JP2003501484A - 錠剤用フィラーバインダー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、中空粒子の形状の錠剤用フィラーバインダーに関し、特に、粒子の各々が中空空間を含み、該空間の体積が粒子の体積の少なくとも３０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％であるところの粒子の形状を有するフィラーバインダーに関する。本発明はまた、該フィラーバインダーを使用する錠剤の製造法および該方法によって得られ得る錠剤にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、錠剤のための新規なフィラーバイダー、該フィラーバインダーを使用
する錠剤の製造法および該方法によって得られ得る錠剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】

直接的圧縮による錠剤の製造は、製薬工業および他の領域、例えば洗剤の錠剤化
において、長年成長している分野である。直接的圧縮法において特定の利点を有
する多くの賦形剤が、過去数十年において開発され、適用されている。特に、フ
ィラーバインダーの組では、多くの新しい賦形剤が既存の賦形剤の多くの新しい
物理的形状と共に、市場に入ってきている。そのような賦形剤の概観に関しては
、G.K. Bolhuisおよび Z.T. Chowhan、‘Materials for direct compaction’ i
n Pharmaceutical compaction technology、G. Alderbornおよび C. Nystrom編
、Marcel Dekker、Inc., ニューヨーク, 1996, pp. 419-500が参照される。

【０００３】 錠剤のための成分は通常、圧縮の前に単に乾燥混合されるだけなので、フィラー
バインダーの特性および性能は、最終錠剤の品質特性に必須である。直接的圧縮
フィラーバインダーの典型的な例は、自由に流動する物理的形状のラクトース（
スプレー乾燥されまたは凝集される）、マンニトール、微結晶性セルロース、ソ
ルビトール、ショ糖（圧縮性の糖）、または無機塩である。これらは各々、直接
的圧縮法において各々の利点を有する種々の物理的形態で利用可能である。

【０００４】 適するフィラーバインダーとして遂行するためには、賦形剤が多数の要件を満た
すべきである。破砕強度および破砕性に関する通常の要件を錠剤が満たすことを
確実にするためには、圧縮性が高くあるべきである。さらに、錠剤の質量（およ
び含量）均一性を確実にするために、良好な流動性および良好なブレンド特性が
必要である。錠剤に存在する薬物または他の活性物質、あるいは何らかの他の賦
形剤との相互作用を避けるために、賦形剤が不活性であることが必要である。さ
らに、フィラーバンダーは、種々の条件下での貯蔵中、安定であるべきである。
原料としても、および錠剤中に存在するときも、その物理的化学的特性は経時的
に実質的に不変のままであるべきである。また、フィラーバインダーは、非毒性
であり、かつ取締まり当局によって容認されるべきであり、好ましくは薬局方に
記載されている。さらに、フィラーバインダーは好ましくは、製品の物理的化学
的品質に関して高いバッチ−バッチ再現性を有する。最後に、他の要件は、崩壊
および薬物放出、ならびに材料の価格および世界的利用可能性に対するフィラー
バインダーの影響に関し得る。

【０００５】 公知のフィラーバインダーの大きな欠点は、滑剤の存在に対して非常に敏感であ
るということであり、それは、製薬工業において成されているように高速錠剤機
を使用して錠剤が製造されるときは特にそうである。

【０００６】 滑剤は、形成される（べき）錠剤とその形成に使用される装置、例えばパンチお
よびダイまたは圧縮のために使用されるプレスの他の部品などとの間の付着を防
ぐために錠剤に混入される物質である。これに関して滑剤として通常使用される
化合物の例は、脂肪物質、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル
酸ナトリウム、グリセリルベヘネート、グリセリルモノステアレート、ステアリ
ン酸カルシウム、水素化植物油、ポリエチレングリコール、タルク、およびステ
アリン酸亜鉛である。滑剤は、フィラーバインダー粒子を部分的にまたは完全に
被覆すると考えられる。すなわち、滑剤の存在故に、特に圧縮が行われた後は、
他のフィラーバインダー粒子と直接接触するフィラーバインダー粒子の表面積が
かなり減少し、これは、フィラーバインダーの結合容量のかなりの低下を招く。
この影響は、圧縮の後に塑性変形を示すフィラーバンダーの場合に特に明らかで
ある。しかし、かかる影響は、比較的小さい程度ではあるが、脆くかつ圧縮する
と破片になるフィラーバインダーの場合にも生じる。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】

本発明は、従来のフィラーバインダーと比較して低減された滑剤感受性を示す錠
剤用フィラーバインダーを提供することを目的とする。もちろん、フィラーバイ
ンダーは、錠剤中のフィラーバインダーとしての使用に適するように上記の基準
の全てではないにしても多くを満たすべきである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】

驚いたことに、フィラーバインダーが特定の形態を有するとき、錠剤中の滑剤に
対する結合容量における感受性がかなり低減されることが今見出された。望まし
い効果は、フィラーバインダーが中空の粒子から成るときに達成される。すなわ
ち、本発明は、中空粒子形状の錠剤用フィラーバインダーに関する。

【０００９】

【発明の実施の形態】

本発明によれば、「中空粒子」とは、その中に比較的大きい空間を含み、異種の
物質（すなわち、フィラーバインダーの物質とは異なる）で充填された、好まし
くは球状または球のような形状の粒子を意味する。通常、この異種物質は、（不
活性）気体、例えば空気または窒素である。上記空間を規定する、粒子の外殻は
、多孔性または非多孔性であり得る。空間の体積は好ましくは、粒子の総体積の
少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２５％、更により好ましくは少な
くとも３５％である。従って、本発明の粒状フィラーバインダーの真の密度（比
重ビンを使用して測定され得る）は、本発明の特定の形態を有しない同じ物質の
密度よりはるかに小さい。典型的には、密度は、結晶形状の、または物質が挽か
れて中空構造を破壊したときの、同じ物質の真の密度の９０％以下、好ましくは
８５％以下に過ぎない。

【００１０】 粒子の平均サイズ（直径）は、あまり重要ではなく、フィラーバインダーのため
の通常の範囲（２５〜１０００μｍ、好ましくは５０〜２００μｍ）において選
択され得る。粒子サイズ分布は好ましくは狭く、例えば２５〜５０μｍ、より好
ましくは６３〜２４０μｍである。これに関して、粒子サイズ分布は、粒子の少
なくとも８０％が特定された範囲内のサイズを有することを意味する。粒子サイ
ズおよび粒子サイズ分布は、走査電子顕微鏡、またはレーザー回折測定値のふる
い分けなどの方法を使用して便利に決定され得る。

【００１１】 好ましい実施態様では、中空粒子の凝集物を形成することにより、フィラーバイ
ンダーの追加の官能性が作られ得る。凝集物の形成は、フィラーバインダーの流
れ特性に対して非常に有益な効果を有することが見出された。凝集物は、何らか
の公知の技術、例えばthe Handbook of Powder Technology, vol.1, Particle S
ize Enlargement, J.C. Wiliams and T. Allen編, Elsevier Scientific Publis
hing Company, 1980に記載されているような技術を使用して形成され得る。好ま
しくは、凝集物は２〜１０個の粒子から成る。

【００１２】 原則として、錠剤中のフィラーバインダーとして便利に使用され、従ってフィラ
ーバインダーの上記した基準を満たす何らかの物質は、該物質が上記で定義した
特定の形態に形成され得る限り、本発明に従うフィラーバインダーとして使用さ
れるのに好適である。従って、その物質は水に可溶であるのが望ましい。好まし
くは、水中の溶解度が少なくとも１：１００（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なく
とも１：１０、さらにより好ましくは少なくとも１：１（ｗ／ｗ）である。さら
に、空気の増加する量が物質の粒子に含まれると、粒子が圧縮下で断片化（frag
mentation）を示す傾向が好ましくは増加し、その結果、より高い破砕強度およ
び滑剤感受性における低下が得られる。さらに、その物質は、比較的高いガラス
転移温度を有するのが好ましい。これに関して、高いガラス転移温度は、少なく
とも５０℃、好ましくは少なくとも７０℃であることを意味する。

【００１３】 フィラーバインダーとして使用され得る好適な物質の例は、G.K. Bolhuis and Z
.T. Chowhan, Materials for direct compaction, in Pharmaceutical compacti
on technology, G. Alderborn and C. Nystrom編, Macrcel Dekker, Inc., ニュ
ーヨーク, 1996, pp. 419-500に見られ得る。これに関して重要な組の物質は、
無機塩、例えばリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、カオリン、単糖類、二糖類
、またはポリオール、例えばマンニトール、ソルビトール、ラクトース、ラクチ
トール、デキストロース、フルクトース、キシリトールおよびショ糖、多糖類、
例えば（微結晶性）セルロース、デンプン、プレゼラチン化された（pregelatin
ized）デンプンまたはデキストリンである。好ましくは、糖類、より好ましくは
多糖類が使用される。特に良好な結果は、フルクタンを使用することにより得ら
れた。

【００１４】 フルクタンは、複数の無水フルクタン単位を含む何らかのオリゴ糖類または多糖
類を意味すると理解される。フルクタンは、多分散鎖長分布を有し、直鎖または
分岐鎖を有し得る。後者は時々、グルカンと呼ばれる。従って、本発明の文脈で
は、フルクタンは、グルカンを包含することが意図される。好ましくは、フルク
タンは、イヌリンにおけるように、主にβ−１，２結合を含むが、レバンにおけ
るようにβ−２，６結合をも含み得る。好適なフルクタンは、天然源に直接由来
するが、改変を受けていてもよい。これに関する改変の例は、鎖長の伸長または
短縮をもたらすところの自体公知の反応である。好適なフルクタンは、少なくと
も２であり、約１，０００までの平均鎖長（重合度、ＤＰ）を有する。好ましく
は、少なくとも３、より好ましくは少なくとも６、最も好ましくは少なくとも１
０であり、約６０までの重合度を有するフルクタンが使用される。

【００１５】 本発明にかかる使用に適するフルクタンは、天然に存在する多糖類の他に、工業
的に製造される多糖類、例えば加水分解生成物（短くされた鎖を有する）および
改変された鎖長、特に少なくともＤＰ１０の鎖長を有する分別された生成物を包
含する。比較的短い鎖長を有するフルクタンを得るための加水分解反応は、酵素
的に（例えば、エンドイヌリナーゼを用いて）、化学的に（例えば、水性酸を用
いて）、物理的に（例えば熱的に）または異種触媒の使用により（例えば、酸イ
オン交換体を用いて）行われ得る。フルクタン、例えばイヌリンの分別は、例え
ば、低温での結晶化、カラムクロマトグラフィーによる分離、膜濾過、およびア
ルコールによる選択的沈殿により行われ得る。他のフルクタン、例えば長鎖を有
するフルクタンは、例えば、単糖類および二糖類が除去されたフルクタンからの
結晶化によって得ることができ、鎖長が酵素的に伸長されたフルクタンも使用さ
れ得る。さらに、還元されたフルクタンが使用され得る。これは、還元性末端基
、通常はフルクトース基が、例えば遷移金属触媒の存在下でホウ化水素ナトリウ
ムまたは水素を使用して還元されたフルクタンである。また、化学的に改変され
たフルクタン、例えば架橋されたフルクタンおよびヒドロキシアルキル化された
フルクタンも使用に適する。

【００１６】 好ましい実施態様では、本発明に従って使用され得るフルクタンがイヌリンまた
はその誘導体である。イヌリンは、不活性かつ安定な物質であり、本質的に非還
元性であり、ほんの中位の吸湿性を示す。イヌリンの使用は、経口または非経口
投与されるとき安全であると考えられる。それは、多数の薬局方、例えば米国薬
局方および英国薬局方のモノグラフに記載されており、従って、ほとんどの取締
まり当局に容認される。さらに、イヌリンは、そのアモルファス状態および結晶
状態の両方において、良好な物理的安定性を示す。フルクトース鎖の長さは、そ
の圧縮特性を変えるために使用され得る。さらに、イヌリンは、虫歯の危険なし
に、低カロリー甘味料として使用され得る。

【００１７】 イヌリンは、β−１，２結合フルクトース単位から成り、分子の還元性末端にα
−Ｄ−グルコピラノース単位を有する多糖類である。その物質は、特にユリ科お
よびキク科の植物の根および塊茎に存在する。イヌリンの製造のための最も重要
な源は、キクイモ、ダリアおよびチコリの根である。イヌリンの工業的製造では
、出発物質は主にチコリの根である。種々の天然源に由来するイヌリン間の主な
違いは重合度にあり、キクイモにおける約６からチコリの根における１０〜１４
およびダリアにおける２０より高い値まで変わり得る。

【００１８】 上記物質は、何らかの適する方法によって本発明により要求される特定の形態に
形成され得る。かかる方法の例は、the Spray Drying Handbook, K. Masters,
第５版, Longman Scientific & Technical Publishers, 1991, pp. 329-337 お
よび 346-349に記載されており、これは、引用することにより本明細書に含めら
れる。所望の形態を得るために好適なスプレー乾燥法を設計することは、当業者
であれば、彼の専門的知識および該文献の開示に基づいて行うことができるであ
ろう。

【００１９】 スプレー乾燥による中空粒子の形成は、イヌリンを参照して説明した下記のよう
に行われ得るが、これは、本発明の範囲を限定するものではない。２０〜５０重
量％のイヌリンを含むイヌリンの水性溶液または懸濁物が、５〜１００℃の温度
でスプレー乾燥装置に供給され、例えば回転輪または１以上の加圧ノズルの使用
により噴霧される。供給温度および湿度は、物質の結晶化度を調節するために使
用され得る。低温は、より結晶性の生成物をもたらし、高温は、よりアモルファ
スの生成物をもたらす。このようにして、脆性および溶解性（これは、インビボ
（in vivo）での錠剤の崩壊時間の尺度であると考えられ得る）が制御され得る
。特に粒状物質の安定性に依存して（イヌリンの場合）、１５０〜２５０℃の温
度の乾燥空気がスプレー乾燥装置におけるデバイスの噴霧部分またはその近辺に
導入される。スプレー乾燥機の出て行く空気の温度は好ましくは、８０〜１２０
℃に設定される。所望ならば、スプレー乾燥された生成物が、例えば外部の、８
０〜１２０℃の空気を有する振動流動床においてさらに乾燥され、例えば外部の
、環境温度の空気を有する振動流動床において冷却され得る。

【００２０】 スプレー乾燥されるべき液体、すなわち上記した溶液または懸濁物は、粒子の中
空構造を製造するために十分な量の気体を含むべきである。存在する気体の量は
、気体の圧力を制御することにより制御され得る。好ましい実施態様では、気体
は二酸化炭素であり、その場合、液体は好ましくは、緩衝剤を含まない。緩衝剤
の不在は、気体の溶解性、従って存在する量を化学的に測定することを可能にす
る。気体が使用されるこの種のスプレー乾燥は、甘味料組成物の製造における使
用に関して示唆されている文献では、泡スプレー乾燥と呼ばれる。これに関して
は、特に、欧州特許出願０３３４６１７、０３８７９５０および０８６１８５２
が参照される。これらは、本発明の文脈においても有用であり得る泡スプレー乾
燥手順を行うための詳細を開示している。

【００２１】 本発明のフィラーバインダーは、何らかの適する方法、例えばPharmaceutical c
ompaction technology, G. Alderborn C. Nystrom編, Marcel Dekker, Inc. ニ
ューヨーク, 1996, pp.419-500またはThe Pharmaceutical Codex, W. Lund編, T
he Pharmaceutical Press, ロンドン, 1994に記載されている方法で錠剤の製造
に使用され得る。本発明の文脈では、錠剤という用語は、種々の経口投与形状、
例えばコーティングされていない錠剤、発泡性錠剤、分散性錠剤、胃耐性錠剤、
放出変性錠剤、口に使用される錠剤、噛む錠剤、ロゼンジ、丸薬、カプレットま
たはカプセル、および経口投与以外の投与法のための錠剤、例えば成形錠剤（mo
lded tablet）、膣錠、直腸に使用するための錠剤、皮下錠剤およびインプラン
トを包含することが意図される。

【００２２】 錠剤を製造するために、上記したフィラーバインダーが、錠剤の他の望ましい成
分、例えば滑剤、活性成分、風味剤などと混合される。活性成分は、その投与が
錠剤の使用によって行われ得るところの何らかの種類の物質であり得る。例とし
ては、薬物、栄養補助食品、例えばビタミン類、および錠剤の形状で経口により
または他の適する方法、例えば直腸経由または埋没による方法で患者に投与され
得る他の種類の活性成分が挙げられる。風味剤は、錠剤に快い風味を付与する何
らかの非毒性物質であり得、その結果、患者にとって錠剤の接種がより受け入れ
られるものになる。例としては、甘味料、ハーブおよびスパイス、合成風味剤な
どが挙げられる。滑剤は、形成される（べき）錠剤とその形成に使用される装置
、例えば押出機、型、プレスなどとの間の付着を防止するために錠剤に好適に混
入され得る何らかの物質であり得る。これに関して滑剤として通常使用される化
合物の例は、脂肪物質、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸
ナトリウム、グリセリルベヘネート、グリセリルモノステアレート、ステアリン
酸カルシウム、水素化植物油、ポリエチレングリコール、タルクおよびステアリ
ン酸亜鉛である。

【００２３】 錠剤は、粉末混合物の湿式顆粒化法および直接圧縮によって製造され得る。好ま
しくは、錠剤は、所望の成分を混合した後に得られる乾燥混合物の圧縮（すなわ
ち、高圧の使用）によって製造される。好適な圧縮法の例は、押出、圧搾、ミリ
ング（milling）などを包含する。好ましくは、（高速）錠剤機が使用される。

【００２４】

【実施例】

次に、本発明を、以下の非限定的実施例によって説明する。実施例 材料および方法 ３種類のイヌリン製品および１種類のラクトース製品を研究した。サンプルＡは
、市販の製品、すなわちSensus（オランダ国ローゼンダール）製のFrutafit（商
標）ＩＱであり、多少凝集粒子で構成されていた。

【００２５】 サンプルＢは、Frutafit（商標）ＥＸＬ（チコリ由来のイヌリン、Sensus（オラ
ンダ国ローゼンダール）製）から製造された。水中のこの物質の２５重量％溶液
を５℃に冷却することにより結晶化し、この物質の得られた懸濁物を、空気の取
り入れを伴って機械的に攪拌することにより空気で飽和させた後、ｐＨ４．９お
よび５℃でスプレー乾燥機（Anhydro（商標）、水蒸発容量１２００ｋｇ／時）
に供給し、１５０〜１６５バールで４個の高圧ノズルによって噴霧した（条件：
入ってくる空気の温度：２１５℃；出て行く空気の温度：１００℃）。スプレー
乾燥機を出る粉末の最終乾燥および冷却を、空気を用いて振動流動床を使用して
行った。１００℃で開始し、環境温度に冷却した。出て行く空気からサイクロン
によって細粒子を分離し、凝集物形成効果を生じるノズル集合体によって形成さ
れたスプレー雲の中に再導入した。

【００２６】 サンプルＣは、新鮮なチコリから抽出された脱塩化イヌリン希薄液から製造した
。希薄液は、蒸発によって３０重量％溶液に濃縮され、空気の取り入れを伴って
機械的に攪拌することにより空気で飽和され、ｐＨ５．０および９０℃でスプレ
ー乾燥機（Anhydro（商標）、水蒸発容量１５００ｋｇ／時）に供給され、回転
噴霧器によって噴霧された（条件：入ってくる空気の温度：１９５℃；出て行く
空気の温度：９８℃）。スプレー乾燥機を出る粉末の冷却を、環境温度の空気を
用いて振動流動床を使用して行った。

【００２７】 サンプルＤは、Lactopure（商標）（Domo Food Ingredients（オランダ国ベイレ
ン）製）、灰分の少ない食用のラクトース一水和物から製造した。脱イオン水中
の３０重量％溶液に二酸化炭素を通し、６０℃でスプレー乾燥機（Niro Mobile
minor、水蒸発容量１ｋｇ／時）に供給し、空気を伴って２流体ノズルによって
噴霧した（条件：入ってくる空気の温度：１３５℃；出て行く空気の温度：６５
℃）。出て行く空気−粉末混合物からサイクロンによって粉末を分離した。

【００２８】 表１に、サンプルの物理化学的特性を記載する。 ステアリン酸マグネシウム（欧州薬局方）は、Centrachemie（オランダ国エッテ
ンロイア）によって供給された。ナトリウムデンプングリコレート（欧州薬局方
）は、AVEBE（オランダ国ベーンダム）から得られた。

【００２９】 流れ特性は、物質がなおも流動する（漏斗流）ところの最小口径の測定によって
決定された。

【００３０】 水分量は、１０５℃で乾燥した後、赤外線乾燥秤（Sartorius MA 40）を使用し
て約３ｇのイヌリンにおいて測定された。 密度は、ヘリウム比重ビン（Quantasorb マルチピクノメーター）を使用して決
定された。得られたままのサンプルを測定して、粒子中に含まれる空気の量に関
する情報を得た。挽いた後、イヌリンに対しては１．４８ｇ／ｃｍ³、ラクトー
ス一水和物に対しては１．５４ｇ／ｃｍ³の真の密度が認められた。

【００３１】 粉末（約５０ｇ）を目盛り付きガラスシリンダーに入れることによりバルク密度
を決定した。タップ密度（tap density）を、シリンダーを２００回叩いた後に
決定した。

【００３２】 粒子サイズ分布を、レーザー回折（Mastersizer（Malvern Instrments製））に
よって測定した。

【００３３】

【表１】

【００３４】 プログラム化可能な水圧プレス（ＥＳＨ testing（英国ブライアリーヒル））上
で、５００ｍｇおよび直径１３ｍｍの、平らな面を有する錠剤を、種々の圧縮力
で製造した。上部パンチの速度は３００ｍｍ／秒であった。高速錠剤機を模倣す
るために、高速の上部パンチを選択した。錠剤は、純粋なサンプルから製造され
（滑剤を含まない）、または、Turbulaミキサー（モデル２Ｐ、W.A. Bachofen（
スイス国バーゼル））中、９０ＲＰＭで２分間、イヌリンを０．５％のステアリ
ン酸マグネシウムと混合した後に製造された（滑剤を含む）。１つの実験に関し
ては、４％のナトリウムデンプングリコレートも組成物に添加された。

【００３５】 錠剤強度を、Schleuniger ４Ｍテスター（D. Schleuniger（スイス国ゾーロトゥ
ルン））を用いて決定した（圧縮の少なくとも３０分後）。示された結果は、３
回の測定の平均である。滑剤感受性比（L.S.R．）を、滑剤を含むおよび含まな
い錠剤の破砕強度から計算した。錠剤の空隙率を、錠剤の寸法およびイヌリンま
たはラクトース一水和物の真の密度から計算した。崩壊時間は、ディスクを伴わ
ないで欧州薬局方装置を使用して決定された。示されたデータは、６回の測定値
の平均値である。

【００３６】 錠剤の破砕性を、欧州薬局方に従って、Roche 破砕機単翼装置において決定した
。

【００３７】 結果および考察原料の特性 表２に、種々のイヌリンの種類の流れ特性を示す。結果は、サンプルＢの流れ特
性が直接的圧縮法にとって十分であることを明らかに示す。サンプルＡ、Ｃおよ
びＤは、比較的小さい流れ挙動を有した。一般に、流れ特性は、種々のバッチの
粒径における相違を明らかに反映する。

【００３８】 サンプルＢにおけるように良好な流れ特性を生じる比較的大きい粒子サイズは、
凝集によって得られ得る。図２は、凝集された粉末の典型的な構造を示す（サン
プルＢ、倍率：４００倍）。

【００３９】 種々のバッチの真の密度、バルク密度およびタップ密度も表２に示す。全サンプ
ルのハウスナー（Hausner）比は、各々が直接的圧縮法に適するような比である
。

【００４０】 最初の物質および挽かれた物質の真の密度を比較するとき、粒子に含まれる空気
の量に相違があることが明らかである。 これは、図１（サンプルＡ、倍率４００倍）、２（サンプルＢ、倍率４００倍）
、３ａおよび３ｂ（サンプルＣ、倍率３００倍および２０００倍）ならびに４ａ
および４ｂ（サンプルＤ、倍率３００倍および２０００倍）においても認められ
得る。図１および２は、パラフィン油に分散させた粉末サンプルの光学顕微鏡写
真である。孔および空胞は黒い領域として見える。図３ａ、３ｂ、４ａおよび４
ｂは、ＳＥＭ写真である。図１は、大きい空胞のない多孔性構造を有する凝集を
示す。図２は、大きい空胞を有する単一粒子から成る凝集を示す。この生成物の
高い結晶化度故に、粒子の表面は粗いことが分かる。図３ａ、３ｂ、４ａおよび
４ｂでは、いくつかの粒子の破裂故に、単一粉末粒子の中空構造を見ることがで
きる。

【００４１】

【表２】

【００４２】圧縮特性 表３に、種々のイヌリンおよびラクトースサンプルからの圧縮物の破砕強度を示
す。 サンプルＤのための参照として、市販のスプレー乾燥されたラクトース（Pharma
tose（商標）ＤＣＬ１１）の破砕強度が、この表にサンプルＥとして示される。
データは、G.K. Bolhuis および A.T. Chowhan, Materails for direct compact
ion, in Pharmaceutical compaction technology, G. Alderborn and C. Nystro
m編, Marcel Dekker Inc., ニューヨーク 1996, pp.465から抜粋された。 結果は、種々のサンプルが、種々の圧縮特性を示すことを明らかに示している。
他方、滑剤を含まない錠剤の結果は、イヌリンの全ての種々の型が圧縮後にその
ままで優れた結合特性を有することを示している（全ての破砕強度が６０Ｎより
上）。従って、その結晶化度に関係なく、イヌリンは、高い結合容量を示す。サ
ンプルＤは、サンプルＥと比較して、滑剤を含まないで高い破砕強度を示す。滑
剤を含むおよび含まない錠剤に関して見られる相違は、ステアリン酸マグネシウ
ムの有意な効果があることを示している。特に、サンプルＡの滑剤感受性比（Ｌ
．Ｓ．Ｒ．）は非常に高い。ところが、サンプルＥの場合は高い。このサンプル
Ａの場合、滑剤を含まない物質に関して測定された破砕強度は全く十分であるけ
れども、滑剤を含む物質に関する破砕強度は明らかに不十分であることが分かっ
た。方法の項で述べたように、実験は、高速錠剤機上での粉末の挙動を模倣する
ために高い圧縮速度で行われた。より低い圧縮速度では、滑剤感受性比はより低
い（データは示されていない）。しかし、ほとんどの製剤会社は、高速錠剤機を
使用するので、高い圧縮速度値が適切である。サンプルＢ、ＣおよびＤは、優れ
た滑剤感受性比を示すことが明らかである。

【００４３】

【表３】

【００４４】錠剤特性 研究された全てのイヌリンサンプルが、直接的圧縮法におけるフィラーバインダ
ーとして作用するのに十分な結合を示す。これらのサンプルの更なる評価のため
に、５００ｍｇの錠剤を、２５ｋＮの圧縮力を用いて製造した。表４に、これら
の錠剤の特性を示す。崩壊試験中、試験された両方のサンプルに関して錠剤が溶
解することが認められた。サンプルＢの錠剤の崩壊時間は、極めて長かった。こ
れは、高い平均重合度およびこの物質の結晶化度によって説明され得る。しかし
、このサンプルの崩壊時間は、崩壊剤を添加することにより短縮することができ
た。サンプルＡの破砕強度および破砕に対する耐性は小さく、滑剤を含む錠剤の
場合は特にそうであった。

【００４５】

【表４】

【００４６】

【図面の簡単な説明】

【図１】 サンプルＡの光学顕微鏡写真（倍率４００倍）である。

【図２】 サンプルＢの光学顕微鏡写真（倍率４００倍）である。

【図３ａ】 サンプルＣのＳＥＭ写真（倍率３００倍）である。

【図３ｂ】 サンプルＣのＳＥＭ写真（倍率２０００倍）である。

【図４ａ】 サンプルＤのＳＥＭ写真（倍率３００倍）である。

【図４ｂ】 サンプルＤのＳＥＭ写真（倍率２０００倍）である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 オリヴィエ，アート，ピーター，コルネリ ス オランダ国，4706 イーブイ ローゼンダ ール，クロミエトジク 49 (72)発明者 ボルイス，ゲラド，クラース オランダ国，9982 エイチビー ウイスイ ゼルメーデン，ノールデルストラート 27 Ｆターム(参考） 4C076 AA37 BB01 EE30 FF04 FF05 FF36 GG09

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 中空粒子の形状の錠剤用フィラーバインダー。
2. 【請求項２】 粒子の各々が中空空間を含み、該空間の体積が粒子の体積の少な
   くとも３０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％
   であるところの粒子の形状である、請求項１記載のフィラーバインダー。
3. 【請求項３】 粒子が２５〜１０００μｍの直径を有する、請求項１または２記
   載のフィラーバインダー。
4. 【請求項４】 中空粒子の凝集物を含む、請求項１〜３のいずれか１項記載のフ
   ィラーバインダー。
5. 【請求項５】 水に可溶である物質で形成される、請求項１〜４のいずれか１項
   記載のフィラーバインダー。
6. 【請求項６】 少なくとも５０℃のガラス転移温度を有する物質で形成される、
   請求項１〜５のいずれか１項記載のフィラーバインダー。
7. 【請求項７】 ポリオール、無機塩、単糖類、二糖類、オリゴ糖類または多糖類
   で形成される、請求項１〜６のいずれか１項記載のフィラーバインダー。
8. 【請求項８】 フルクタンまたはその誘導体で形成される、請求項７記載のフィ
   ラーバインダー。
9. 【請求項９】 フルクタンがイヌリンである、請求項８記載のフィラーバインダ
   ー。
10. 【請求項１０】 請求項１〜９のいずれか１項記載のフィラーバインダー、滑剤
    および活性成分を含む乾燥混合物が圧縮によって錠剤に形成される、錠剤の製造
    法。
11. 【請求項１１】 請求項１０記載の方法によって得られる錠剤。
12. 【請求項１２】 崩壊剤および他の慣用の添加剤の１以上をさらに含む、請求項
    １１記載の錠剤。
13. 【請求項１３】 気体の噴射を伴ってフィラーバインダーの溶液または懸濁物を
    スプレー乾燥することにより中空粒子が製造される、請求項１〜９のいずれか１
    項記載のフィラーバインダーの製造法。