KR101804607B1

KR101804607B1 - 압축성 고점도 다당류 및 폴리올 분말

Info

Publication number: KR101804607B1
Application number: KR1020137011143A
Authority: KR
Inventors: 밥티스트 브와; 파브리스 뷔케; 그레고리 르 비앙; 필리프 르페브르
Original assignee: 로께뜨프레르
Priority date: 2010-11-02
Filing date: 2011-11-02
Publication date: 2017-12-04
Also published as: ES2726453T3; CA2814184A1; MX2013004977A; CA2814184C; FR2966828A1; EP2635632B1; JP2014504305A; WO2012059689A1; KR20140001207A; RU2581863C2; US9234049B2; US20130289055A1; BR112013010491B1; RU2013125503A; JP5919290B2; EP2635632A1; CN103189434A; MX339755B; BR112013010491A2; FR2966828B1

Abstract

본 발명은 저온 가용성 다당류 및 폴리올 분말에 관한 것으로서, 상기 분말은 수중 점도가 높으며 직접 압축법에 적당하다. 본 발명은 또한 상기 분말을 제조하는 방법과 이 분말의 용도에 관한 것으로서, 상기 분말은 주로 유효 성분이 제어 방출되는 고체 형태를 제조하기 위한 것이다.

Description

압축성 고점도 다당류 및 폴리올 분말{COMPRESSIBLE, HIGHLY VISCOUS POLYSACCHARIDE AND POLYOL POWDER}

본 발명은 저온 가용성(cold soluble) 다당류 및 폴리올 분말에 관한 것으로서, 상기 분말은 수중 점도가 높으며 직접 압축법에 적당하다. 본 발명은 또한 상기 분말을 제조하는 방법과 이 분말의 용도에 관한 것으로서, 상기 분말은 특히 유효 성분이 제어 방출되는 고체 형태를 제조하기 위한 것이다.

약학 부형제 및 기능식품 부형제 분야에 있어서, 제어 방출형 매트릭스 조성물(제어 방출 매트릭스라고도 알려짐)은 장기간에 걸쳐 일정하고 균일한 혈장 농도로 유효 용량의 유효 성분의 투여를 가능하게 한다. 상기 제어 방출형 매트릭스는 치료를 최적화할 수 있음과 동시에, 정제 섭취 횟수를 줄이고, 유효 성분의 최고 혈장 농도를 감소시키는 결과, 잠재적인 부작용들도 줄일 수 있으므로, 따라서 환자들에게 특히 유리하다.

과거 몇 년 동안 제어 방출형 친수성 매트릭스는 널리 개발되어 왔다. 이러한 매트릭스 조성물에 있어서, 유효 성분은 고체인 친수성 매트릭스 중에 분산된다. 상기 매트릭스와 생물학적 유체의 접촉으로 인하여 매트릭스 밖으로 유효 성분의 방출이 일어난다. 더욱 구체적으로, 생물학적 유체는 매트릭스를 통과하여 이동하는데, 이에 따라서 상기 매트릭스가 팽윤하게 되고, 유효 성분은 용해된 후 수화된 매트릭스 네트워크를 통해 확산한다. 매트릭스를 통한 유효 성분의 점진적인 확산으로 방출량이 조절된다.

유효 성분의 제어 방출에 유용한 경구용 형태들 중, 직접 압축법에 의해 제조될 수 있는 정제는 제약 기술의 관점에서 보았을 때 만들기 간단하고, 방출 특성도 조절하기 쉬우므로, 이러한 정제는 제약 업계에 있어서 주요 관심사이다.

실온에서 수용성인 다수의 중합체(저온 가용성 중합체)가 제어 방출형 친수성 매트릭스용으로 제안되고 있다. 이러한 제형에 가장 널리 사용되는 중합체들 중에서, 합성 중합체 및 아크릴산과 메타크릴산의 공중합체, 그리고 저온 가용성 다당류, 예를 들어 갈락토만난(특히 식물성 검으로부터 유래하는 것), 셀룰로스 유도체, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 및 호화 전분이 널리 제시된다.

이러한 다당류는 공통적으로 수중 점도가 매우 높다는 사실이 있다. 이러한 높은 점도는 상기 다당류를 분말 형태로 제조하는 것을 복잡하게 만든다. 뿐만 아니라, 상기 다당류의 매우 큰 분자 크기는 이의 결정화를 제한하며, 그 결과 외관이 주로 비결정형이고 탄성을 가지며 일반적으로는 섬유상인 분말이 생성되고, 이는 분쇄하는 것을 어렵게 한다. 그러므로, 다당류 분말을 정확한 물리적 특성을 가지도록 제조하는 것은 복잡하다. 결과적으로, 이러한 다당류 분말은 유동이 쉽지 않고 매우 압축성인 것이 아니므로, 정제 제조에 사용하기 어렵게 된다.

저온 가용성 다당류의 산업상 사용시 직면하게 되는 기술상의 문제점으로서는, 특히 호화 전분의 경우를 예로 들 수 있다. 이러한 다당류는 고순도이면서 낮은 경제적 비용으로 대량 생산될 수 있으므로, 상기 다당류는 제어 방출형 매트릭스용 부형제로서 가장 매력적인 생체 중합체 중 하나이다. 더욱이 전분은 생체 적합성이고, 생체 분해성이면서 무독성이므로, 기능식품 목적으로 사용될 수도 있다. 또한, 상기 다당류는 수중 팽윤능(swelling capacity)도 크다. 더욱이, 전분은 증량제, 결합제 또는 희석제로서 사용될 수 있는 이점이 있다. 그러나, 전분의 높은 점도 및 작은 입도는 유동성을 크게 떨어뜨린다. 전분의 큰 탄성은 압축률을 저하시켜, 정제가 직접 압축법에 의해 생산될 수 없도록 만든다. 따라서, 호화 전분은 통상적으로 소량 사용된다.

이러한 상황을 개선하기 위해서, 호화 전분을 사용하는 것은 업계의 전문가에게 알려진 관례이며, 이러한 호화 전분을 제조하는 방법의 한 단계는 유기 용매 중에 침전시키는 것으로 이루어진다. 생성된 호화 전분은, 호화 전분의 알려진 이점, 즉 특히 제어 방출형 친수성 매트릭스 특성을 가질 뿐만 아니라, 용이하게 압축 가능하므로 직접 압축법에 의해 정제의 생성을 가능하게 한다.

불행하게도, 이러한 기술들은 다량의 유기 용매의 사용을 필요로 하므로, 이에 의하여 상기 기술의 산업화를 수행하는 것을 특히 어렵게 한다.

뿐만 아니라, 유기 용매가 대기 중에 분산되는 것을 막기 위하여, 유기 용매를 수집하는 것은 필수적이다.

마지막으로, 미량의 독성 용매가 최종 제품에 잔류할 수 있다.

다시 말해서, 특히 다량의 유기 용매의 사용을 필요로 하고 극복되어야 할 다수의 기술상 제약이 존재하므로, 이러한 조성물의 제조로 인하여 환경적 및 경제적 비용이 특히 많이 든다.

부형제, 특히 저온 가용성 다당류의 레올로지 특성을 개선하기 위해서 특정 기술, 예를 들어 과립화, 단순 또는 다단계 분무 건조법, 캡슐화 및 응집법 등을 사용하여 상기 부형제와 기타 다른 부형제를 혼합하고/혼합하거나 이를 텍스쳐화하는 것이 당업자에게 알려져 있다.

정제 제조시 가장 일반적으로 접하게 되는 부형제들 중에서, 특히 락토스, 사카로스, 글루코스, 트레할로스, 만니톨, 솔비톨, 에리트리톨, 말티톨 및 이소말트를 언급할 수 있다.

만니톨 자체의 결정질 형태의 흡습성은 낮으므로, 이 만니톨은 뛰어난 부형제를 이룰 수 있다. 뿐만 아니라, 만니톨은 유효 성분에 대해서 화학적으로 매우 비활성이므로, 이 만니톨은 가용성 부형제들 중에서 약용 고체 형태에 대하여 가장 큰 안정성을 제공한다.

본 출원인은 이전에, 분무 건조법에 의해 제조될 수 있으며, 직접 압축법에 의해 특히 경도가 큰 구강 붕해 정제로 제조될 수 있게 하는 것을 특징으로 하는 만니톨 과립 및 입상 전분 과립을 이전에 본 출원인의 특허 출원인 FR 08.54584호에서 제안한 바 있다.

불행하게도, 제어 방출형 매트릭스에 관한 특정 분야에 있어서 불수용성인 입상 전분이 아닌, 수성 매질 내에서 점도가 높고 저온에서 가용성인 다당류를 텍스쳐화하는 것이 문제이다.

공교롭게도, 전분이 저온에서 팽윤되어 점성을 가지는 상태로 존재할 때, 저온 가용성 다당류 또는 가용성 다당류, 특히 호화 전분을 함유하는 조성물은 분무 건조법에 의해 텍스쳐화될 수 없다는 사실은 당업자에게 알려져 있다(구체적으로 특허 US 4,156,020호에 나타내어져 있음). 실제로, 심지어 증기 젯트(vapor jet)를 사용하여 저온의 가용성 생성물을 탈수하면, 점성이면서 텍스쳐화될 수 없는 덩어리가 생성된다.

특허 출원 WO 2010/017358호에는, 저온 가용성 다당류(특히 구아 검 또는 이눌린)와 만니톨의 현탁액/용액을 제조함으로써 상기 다당류를 분무 건조하는 것이 제안되었다. 특허 출원 WO 2010/017358호의 권리자에 의하면, 다당류의 현탁액/용액에 만니톨의 첨가는 상기 용액의 점도를 감소시킬 수 있으므로, 이 용액은 분무 건조될 수 있다고 한다. 그러나, 이러한 기술은 다수의 단점들을 가진다. 특히, 생성물을 낮은 농도로 함유하는 현탁액/용액(다당류/만니톨 비율이 1/05 내지 1/10인, 현탁액/용액을 다당류의 중량을 기준으로 0.25% 내지 1.0%)만이 분무 건조될 수 있으며, 그 결과, 다당류는 텍스쳐화 이전에 높은 수준으로 수화될 수 있어서 상기 다당류를 건조하는데에는 어려움이 있다. 뿐만 아니라, 생성된 최종 생성물은 구형의 형태를 나타내고, 미립자 상태의 다당류 소멸, 및 직접 압축법에 부적당한 작은 입도(1㎛ 내지 20㎛)를 나타내어, 이러한 기술은 입자(40㎛ 미만)의 최극저 함량(lowest possible content)을 이상적으로는 전체 분말의 5%(중량/중량) 미만으로 만든다. 더욱이, 최종 생성물 자체는 직접 압축법에 의해 제조될 수 있는 정제로 제조될 수 없게 한다. 조성물이 압축성을 가지도록 만들기 위해서 다량의 미세 결정질 셀룰로스를 조성물에 첨가할 필요가 있다.

전술한 모든 사항으로부터, 제어 방출형 친수성 매트릭스의 산업적 생산 및 직접 압축법에 의해 제조될 수 있는 정제의 산업적 생산 둘다에 적당한 특징을 단독적으로 가지는 제품에 대한 요구가 충족되지 않은 것으로 나타날 뿐만 아니라, 이러한 특징들은 일반적으로 양립될 수 없다.

그러므로, 본 출원인은 기특하게도 다년간 지속된 기술적 편견에 대하여 맞서 왔으며, 이렇게 함으로써 상기 언급된 레올로지 특징들을 조정하는데 성공하였다.

그러므로, 본 발명의 제1 목적은 그 자체가 제어 방출형 친수성 매트릭스의 산업적 생산에 적당할 뿐만 아니라, 직접 압축법에 의한 정제의 산업적 생산에도 적당한 특징을 가지는 제품을 제공하는 것이다.

본 발명의 제2 목적은 조성이 회분마다 상당히 달라지지 않고 시간이 경과함에도 안정적으로 유지되는 제어 방출형 매트릭스를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 용이하게 제조될 수 있는, 생체 적합성이고, 생체 분해성이며, 무독성인 제어 방출형 매트릭스를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 경제적 및 환경적 관점에서 제조 비용이 적게 드는 제어 방출형 매트릭스를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 유동성이 매우 우수하여 따라서 정제 프레스 상에서 고체 형태를 빠른 속도로 제조하는데 적당한 분말상(pulverulent) 조성물을 제조하는 것으로 이루어진다.

본 발명의 또 다른 목적은, 본 발명에 의한 분말이 고체 형태 산업에서 통상적으로 발견되는 임의의 분리상의 문제점을 일으키지 않으므로, 조성 균질성(composition homogeneity)이 높은 정제를 제조하는 것으로 이루어진다.

마지막으로, 본 발명의 또 다른 목적은, 저온 가용성 다당류, 특히 실온에서 수중 점도가 높은 임의의 다당류에 적당한 분말을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 주제는 저온 가용성 다당류와 폴리올의 분말로서, 상기 다당류 및 폴리올은 이들 사이에 물리적 결합이 있고, 상기 다당류는 미립자의 형태이며, 상기 폴리올은 주로 결정질의 형태이다.

본 발명은 또한 본 발명에 따라서 분말을 제조하는 방법에 관한 것으로서,

- 폴리올 시럽을 미립자 형태를 가지는 저온 가용성 다당류 상에 분무하는 과정과 동시에,

- 상기 폴리올 시럽을 건조하는 과정

을 포함하는 텍스쳐화 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.

마지막으로, 본 발명의 주제는 본 발명에 의한 분말을 포함하는 고체 형태와 유효 성분의 제어 방출을 위한 상기 형태의 용도이다.

도 1은 본 발명에 의한 다양한 분말 및 본 발명 이외의 다양한 분말과 유효 성분(테오필린)의 제어 방출 곡선을 나타낸다.
도 2 내지 도 5는 본 발명에 의한 분말 4개를 주사 현미경으로 여러 가지 배율에서 관찰한 사진을 제시한다.

본 발명은 우선 저온 가용성 다당류와 폴리올의 분말에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 분말 중 미립자 형태인 다당류와 주로 결정질의 형태인 폴리올은 이들 사이에 물리적 결합이 있다.

본 발명에 있어서, "저온 가용성 다당류"란 용어는 O-글리코시드 결합을 통해 서로 결합된 몇 개의 단당류로 이루어지며, 상기 다당류의 중량을 기준으로 90% 이상이 20℃±2℃에서 수용성인 임의의 중합체를 의미하는 것으로 의도된다. 이와 같은 20℃에서의 가용성은 사람 체온(약 37℃)에서의 다당류의 가용성을 확신할 수 있게 한다. 저온 가용성 다당류와 상기 다당류의 유도체, 그리고 이것들의 혼합물의 예로서는 다음과 같은 것들을 들 수 있다:

- 화학 변형 셀룰로스 유도체, 예를 들어 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC) 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC);

- 천연 또는 변형 헤미셀룰로스;

- 호화 전분(천연의 것 또는 화학 변형된 것);

- 식물로부터 유래하는 다당류, 예를 들어 펙틴, 구아 검, 곤약 검, 카라야 검, 메뚜기콩 검 또는 아라비아 검;

- 조류로부터 유래하는 다당류, 예를 들어 아가-아가, 캐러기난, 알기네이트 및 이의 염;

- 미생물로부터 유래하는 다당류, 예를 들어 잔탄 검 또는 풀루란.

그러므로, 본 발명은 또한 다당류와 폴리올 분말에 관한 것으로서, 여기서 상기 다당류는 호화 전분, 화학 변형된 셀룰로스 유도체, 헤미셀룰로스, 식물로부터 유래하는 다당류, 조류 또는 미생물로부터 유래하는 다당류, 이러한 다당류의 유도체 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

바람직하게, 본 발명의 주제는 다당류와 폴리올 분말로서, 여기서 상기 다당류는 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC) 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 천연 또는 화학 변형 호화 전분, 아가-아가, 캐러기난, 알기네이트 및 이의 염, 잔탄 검, 풀루란, 이러한 다당류의 유도체, 그리고 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명에 있어서, "미립자 형태의 다당류"란 용어는, 분말을 형성하는 입자들은 평균 체적경 D4,3이 10㎛ 내지 200㎛, 바람직하게는 20㎛ 내지 150㎛, 그리고 훨씬 더 우선적으로는 50㎛ 내지 100㎛인, 분말 형태의 다당류를 의미하는 것으로 의도된다. 다당류 입자는 또한 이 다당류 입자가 용액 중에 건물(DM)의 중량을 기준으로 1% 내지 5%의 비율로 존재할 때 높은 수중 점도, 특히 200mPa.s^-1 초과의 점도를 가진다.

본 발명에 있어서, "폴리올"이란 용어는 만니톨, 솔비톨, 이소말트 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다.

본 발명에 있어서, "물리적 결합"이란 용어는 무수 미립자 형태의 다당류와 폴리올의 응집을 의미하는 것으로 의도되는데, 상기 응집은 다당류 상 또는 주위에 분무된 상기 폴리올 시럽을 건조(또는 탈수)시킴으로 인해 일어난다. 그러므로, 이러한 건조에 의하여 다당류와 폴리올 간의 부착 또는 물리적 결합이 형성되므로, 상기 폴리올 시럽은 가용화된 상태에서 주로 결정질 또는 미세 결정질 상태로 된다. "주로 결정질" 또는 "주로 결정질 형태인"이란 용어는 본원에서 분말을 이루는 폴리올의 융합 엔탈피 값(ΔH_분말)(DSC(시차 주사 열량 측정법)에 의해 측정되고, 본 발명에 의한 분말에 존재하는 폴리올의 중량에 대하여 측량됨(폴리올 중량%))(하기 식 참조)이 적어도 결정질 폴리올 단독의 융합 엔탈피 값(ΔH_폴리올 _단독)[이 또한 DSC에 의해 측정됨]의 70% 초과인 경우를 의미하는 것으로 의도된다.

ΔH_분말 > 0.7 × ((ΔH_폴리올 _단독) × (폴리올 중량%)/100)

그러므로, 다당류와 폴리올이 독립적 형태, 즉 결합되지 않은 형태로서 존재하는 간단한 물리적 혼합물로 제조된, 본 발명의 분말은 자체의 제공 형태에 따라서 상이하므로, 결과적으로는 기술적 특징들에서도 차이를 보인다. 본 발명의 분말은 또한 다당류와 폴리올의 현탁액/용액을 건조함으로써 제조되는 공동 응집체로부터 기인하는, 자체의 제공 형태 및 기술상 특징들의 차이를 보이며, 여기서 다당류와 폴리올은 이들 사이에 화학적 공유 결합, 예를 들어 수소 결합을 가진다.

본 발명에 의한 분말은 미립자 형태인 저온 가용성 다당류상에 폴리올 시럽을 분무함과 동시에 상기 폴리올 시럽을 건조하는 과정을 포함하는 텍스쳐화 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

이러한 텍스쳐화 단계가 진행되는 동안 미립자 형태의 다당류는 연속적 방식이나 회분 방식으로 도입될 수 있다.

본 발명에 있어서, "분무"라는 용어는 노즐이나 터빈에 의해 폴리올 시럽을 미세 액적으로 분할하는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 폴리올 시럽이 분무되도록 하기 위해서, 이 시럽은 온도가 40℃ 내지 120℃로 유지되며, 이렇게 하여 이와 같은 온도는 폴리올을 용해된 상태로 유지시킬 수 있도록 만들어 준다. 폴리올 시럽은 또한 건물(DM) 함량이 중량을 기준으로 15% 내지 95%이다.

텍스쳐화 단계에서는 건조 과정이 미립자 형태인 다당류의 수화를 막을 뿐만 아니라 폴리올 시럽 및/또는 다당류가 고체로 경화되는 것을 막기 위해 충분히 신속하게 진행될 수 있어야 한다.

본 발명에 있어서, "건조"란 용어는 분무된 폴리올 시럽을 임의의 수단으로 탈수하는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 특히, 건조는 대류, 전도 또는 파동, 구체적으로 극초단파 또는 적외선파에 의해 수행될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에 의하면, 건조는 온도가 40℃ 내지 300℃인 공기를 사용하여 수행된다.

바람직하게, 텍스쳐화 단계는 분무 건조 탑 또는 유동화 공기층 조립기 내에서 수행될 수 있다.

본 발명의 방법의 한 가지 구체적 양태에 따르면, 텍스쳐화 단계는 분무 건조 탑, 예를 들어 고압 분무 건조 노즐이 끼워져 있는 MSD(즉 다단 건조기)형의 분무 건조 탑 내에서 수행된다.

분무 건조 탑의 분무 건조 챔버는 건조 공기(상류 공기) 주요 유입구가 끼워져 있는 분무 대역을 (챔버의 상부에) 포함한다. 분무 건조 챔버는 또한 특정 공기(정지 층 공기) 유입구가 있는 상기 챔버의 하부에 정지 유동화 층을 포함한다. 상기 유입구 공기는 온도가 다음과 같은 방식으로 설정된다:

- 탑 상부의 상류 공기: 온도가 120℃ 내지 240℃,

- 정지 층 공기: 온도가 40℃ 내지 120℃.

바람직하게, 분무 건조 챔버는 다당류를 도입하는데 사용되는 분말 주입점을 2개 포함하는데, 이것들 중 하나는 챔버의 상부에 위치하고, 나머지 하나는 챔버의 하부에 위치한다.

분무 건조 탑에는 또한 분무 건조 챔버의 배출 기류에 의해 운반된 미세 입자(예를 들어, 유리하게는 입도가 100㎛ 미만인 입자)를 회수할 수 있도록 해주는 싸이클로링 시스템(cycloning system)이 장착되어 있는 것이 유리하다. 그러므로 본 발명에 의한 방법의 한 가지 특정 양태에 따르면, 상기 택스쳐화 단계는 또한 분말 분획을 재순환시키는 과정을 포함한다. 본원에서 "분말 분획"이란 용어는 분쇄되거나 분쇄되지 않은, 본 발명에 의한 분말 미세 입자와, 임의로는 이 분말의 일부가 재순환되는 것을 의미하는 것으로 의도된다.

MSD형 분무 건조 탑을 사용할 경우, 재순환 과정은 분무 건조 챔버의 상부 또는 하부에 분말 분획을 주입함으로써 수행될 수 있다.

본 발명에 의한 방법의 한 가지 구체적 양태에 의하여, 텍스쳐화 단계 후 상기 분말은 부가 건조 단계 중 임의의 단계를 거치게 된다. 부가 건조 단계는, 예를 들어 유동화 공기 층 내에서 수행될 수 있다.

텍스쳐화 단계 후 또는 임의의 부가 건조 단계 후, 분말은 냉각 단계를 거치게 된다. 본 발명의 방법의 한 가지 바람직한 양태에 의하면, 공기 온도가 15℃ 내지 25℃인 유동화 층에서 30℃ 미만의 온도로의 냉각이 수행된다.

임의의 부가 건조 단계와 냉각 단계는 2개의 대역(하나의 대역은 건조 단계에 사용되고, 다른 하나의 대역은 냉각 단계에 사용됨)으로 이루어진 진동 유동화 공기 층 내에서 통합된다.

본 발명에 의한 방법의 한 가지 특정 양태에 의하면, 분말은 임의의 체거름 단계를 거치게 된다. 상기 체거름 단계는, 특히 1개 또는 2개의 천(cloth)이나 체(sieve)를 사용하여 수행된다. 그러므로, 지나치게 미세하고/미세하거나 지나치게 성긴 분말 분획들이 제거될 수 있다. 더욱이, 체거름된 원치 않는 분말 분획들은 (직접 또는 분쇄 직후) 텍스쳐화 단계로 재순환될 수 있다.

그러므로 본 발명에 의한 방법은 저온 가용성 다당류의 분말과 폴리올 분말을 제조할 수 있도록 해준다. 미립자 형태인 상기 분말의 다당류와 주로 결정질의 형태인 폴리올은 서로 물리적으로 결합되어 있다. 본 발명에 의한 분말의 폴리올/다당류 비율은 95/5 내지 30/70, 바람직하게는 90/10 내지 40/60, 훨씬 더 우선적으로는 85/15 내지 50/50이다.

본 발명에 의한 분말의 입자는 울퉁불퉁하고 실질적으로 구형이 아닌 형태를 가진다(도 2 내지 도 5). 주로 결정 상태 또는 미세 결정 상태로 존재하는 폴리올의 경우와 같이, 본 발명에 의한 상기 입자의 내부 또는 표면에서 미립자 상태의 다당류는 역시 눈으로 명확하게 확인될 수 있다(특히 도 5).

본 발명에 의한 분말은 또한 입도 D4,3이 50㎛ 내지 500㎛, 바람직하게는 80㎛ 내지 300㎛, 훨씬 더 우선적으로는 100㎛ 내지 250㎛일 수 있다.

본 발명에 있어서, 분말상 생성물의 입도는 설계자의 기술 매뉴얼과 사양서에 따라, 분말 분산 모듈이 장착된 LS 13-320 레이저 회절 입도 분석기(벡맨-쿨터(Beckman-Coulter)사 제품) 상에서 측정된다(무수 과정).

깔때기 밑 스크류(subhopper screw) 속도와 분산 활송 장치의 진동 세기에 관한 작동 조건은, 광학 농도가 4% 내지 12%, 이상적으로는 8%가 되도록 결정된다.

LS 13-320 레이저 회절 입도 분석기의 측정 범위는 0.04㎛ 내지 2000㎛이다. 그 결과는 체적을 기준으로 한 백분율로서 계산되며, ㎛로 표시된다.

입도 분포 곡선은 평균 체적경(산술적 평균 체적경) D4,3 값을 측정할 수 있도록 만든다.

바람직하게, 본 발명에 의한 분말은, 이하 기술된 테스트 A에 따라서 평가되는 수중 점도가 100mPa.s^-1 내지 10000Pa.s^-1, 바람직하게는 200mPa.s^-1 내지 5000Pa.s^-1, 훨씬 더 우선적으로는 400mPa.s^-1 내지 1000Pa.s^-1이다.

테스트 A는 다음과 같은 단계들로 이루어진다:

- 20±2℃에서 샘플 10.0g을 증류수 90.0g에 첨가하여 테스트될 샘플의 현탁액/용액을 제조하는 단계;

- 상기 현탁액/용액을 1시간 동안 수화된 상태로 방치하고, 이를 교반하여 균질화하는 단계; 및

- 설계자의 지시와 권고에 따라서, 지름 5㎝이고 각도가 1°인 콘-플레이트(cone-plate) 형의 형상 측정 기구가 장착된 피지카(Physica) MCR301 유동계(안톤 파르(Anton Paar)사에 의해 시판)를 사용하여 20℃±2℃에서의 점도를 측정하는 단계(5s^-1로 고정하였을 때의 전단력 구배는 각속도(rad.s^-1)로서 제시됨].

바람직하게, 본 발명에 의한 분말은 테스트 B에 따라서 측정되는 흐름 시간(flow time)이 3초 내지 15초, 바람직하게는 4초 내지 12초, 그리고 훨씬 더 우선적으로는 5초 내지 10초이다.

테스트 B는 유럽 약전에 의해 권고되는 측정 방법(EP 5.0 볼륨 1, 01/2005:20916, 섹션 2.9.1.6; 도 2.9.16. 내지 2에 따른 장비)에 따라서 분말 100.0g이 흐를 때 필요한 시간을 측정하는 것으로 이루어진다.

더욱이, 본 발명에 의한 분말은 유리하게 특히 유럽 약전에 의해 권고되는 측정 방법에 해당하는 테스트 C(EP 5.1 볼륨 1, 01/2005: 20915 섹션 2-9-15; 도 2-9-15-1에 장비)에 따라 측정되는 체적 밀도 및 탭핑 밀도와 자체의 압축률에 의해 특징지워진다.

간단히 말해서, 테스트 C는 지름이 35㎜이고 높이가 335㎜인 250㎖들이 눈금 실린더에 분말 100g을 넣는 것으로 이루어진다. 분말 100g이 차지하는 체적은, 임의로 탭핑을 수행하기 전에 측정되며(탭핑 전 체적), 이후 예를 들어 스탬프 체적계(Stampf Volumeter) STAV 2003 장치를 사용하여 상부에서 하부에 이르기까지 2500회 탭핑된 후에도 측정된다(탭핑 후 체적)(강하 폭 = 3㎜ ± 0.2). 그러므로, 이 장치는, 표준화된 재조성 가능 조건 하에서 체적 밀도, 탭핑 밀도를 산출하고, 이 데이터로부터 압축률을 하기 식에 따라서 계산하여, 분말의 압축률이 측정될 수 있도록 해준다:

체적 밀도 = 100(g) / 탭핑 전 체적(㎖)

탭핑 밀도 = 100(g) / 탭핑 후 체적(㎖)

압축률(%) = [(탭핑 밀도 - 체적 밀도) / 체적 밀도] × 100

본 발명에 의한 분말은 다음과 같은 양상을 가지는 것이 유리하다:

- 체적 밀도 = 0.25g/㎖ 내지 0.65g/㎖, 바람직하게는 0.30g/㎖ 내지 0.60g/㎖, 훨씬 더 우선적으로는 0.35g/㎖ 내지 0.55g/㎖;

- 탭핑 밀도 = 0.40g/㎖ 내지 0.80g/㎖, 바람직하게는 0.45g/㎖ 내지 0.75g/㎖, 훨씬 더 우선적으로는 0.50g/㎖ 내지 0.70g/㎖; 그리고

- 압축률 = 5% 내지 45%, 바람직하게는 10% 내지 40%, 훨씬 더 우선적으로는 12% 내지 35%.

본 발명에 의한 분말은 유리하게, 테스트 D에 따라서 400 ± 10㎎이고 경도가 100 ± 10N인 정제가 압축력이 5kN 내지 50kN, 바람직하게는 8kN 내지 40kN, 훨씬 더 우선적으로는 10kN 내지 25kN, 훨씬 더 우선적으로는 9kN 내지 25kN에서 만들어질 수 있도록 해준다.

테스트 D는 지름 10㎜인 편평 펀치가 장착된 XL1형 실험실용 왕복 프레스(코쉬(Korsch)사에 의해 시판)를 사용하여 제조되는, 0.5% 내지 2.0%의 마그네슘 스테아레이트로 윤활된 공동 응집체로부터 경도가 100 ± 10N인 정제를 생산하는데 필요한 힘(kN으로 표시)을 측정하는 단계로 이루어진다. 윤활은, 터뷸라(Turbula) T2C형의 주 전원 혼합기 내에서 5분 동안 분말과 마그네슘 스테아레이트를 혼합함으로써 수행된다(Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, CH-4005 Basel). 프레스는 400㎎ ± 10㎎이고 경도가 100N ± 10N인 정제를 생산하도록 조정된다. 정제는 편평한 면을 가지는 지름 10㎜인 원통의 형태를 가진다. 정제의 경도 또는 파쇄 강도는 설계자의 권고에 따라서 얼웨카(Erweka) TBH 30 GMD 형의 경도 테스트기에서 측정된다.

본 발명에 의한 분말은 유리하게는 고체 형태, 예를 들어 특히 정제 또는 캡슐로 제조될 수 있도록 한다. 그러므로 본 발명의 주제는 또한 본 발명에 의한 분말과 하나 이상의 유효 성분을 포함하는 고체 형태이다. 본 발명에 있어서, "유효 성분"이라는 용어는, 특히 식품, 약품, 기능식품, 수의학, 식물 위생, 화장품, 살균제 및 세제 분야에서 사용될 수 있으며 고체 형태로 혼입될 수 있는 임의의 분자를 의미하는 것으로 의도된다. 그러므로, 본 발명의 주제는 또한 상기 언급된 분야에 있어서 본 발명에 의한 고체 형태의 용도이다.

본 발명에 의한 고체 형태는 그것이 함유하는 유효 성분(들)의 제어 방출 특성을 가지는 것이 유리하다. 그러므로, 본 발명의 주제는 또한 1시간 경과 후 테스트 E에 따라서, 중량을 기준으로 80% 미만, 바람직하게는 60% 미만, 훨씬 더 우선적으로는 40% 미만의 유효성분이 방출되는 것을 특징으로 하는 고체 형태이다. 본 발명에 의한 고체 형태는 또한 6시간 경과 후 테스트 E에 따라서, 중량을 기준으로 80% 미만, 바람직하게는 60% 미만, 훨씬 더 우선적으로는 50% 미만의 유효 성분이 방출되는 것을 특징으로 하는 것이 유리하다.

테스트 E는 다음과 같은 단계들로 이루어진다:

- 터뷸라 T2C형의 주 전원 혼합기(Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, CH-4005 Basel) 내에서 5분 동안 테스트될 분말 196.0㎎, 마그네슘 스테아레이트 2.0㎎, 실리카 2.0㎎(에어로실 200(Aerosil 200)), 그리고 유효 성분(순도가 99중량% 초과이며, 시그마(Sigma)사에 의해 시판되는 무수 테오필린) 200.0㎎을 혼합하는 단계;

- 지름 10㎜인 편평 펀치가 장착된 페트 엑스트라 21(Fette Extra 21)형 왕복 프레스를 사용하여 400 ± 10㎎인 정제를 제조하는 단계. 상기 프레스는 400 ± 10㎎이고 경도가 100 ± 10N인 정제를 생산하도록 조정된다. 생산된 정제는 편평한 면을 가지는 지름 10㎜의 원통의 형태를 가진다;

- 소택스(Sotax) CY 7-50 피스톤 펌프 및 소택스 C613 분획 수집기가 장착된 소택스 AT7 스마트 용해 제어 시스템에서 용해 테스트를 수행하는 단계. 용해 시스템의 형태는 2형으로서, 이 시스템에는 패들(paddle)이 장착되어 있다. 용해조의 온도는 37℃이고 패들의 속도는 50회전/분이다. 용해 테스트의 제1 단계는 염산의 염 용액(pH1.2)을 500㎖ 함유하는 용해조에 정제를 침지시키는 과정으로 이루어진다. 이러한 제1 단계가 진행될 때, 용해조로부터 6개의 샘플이 취하여 진다(15분; 30분; 45분; 60분; 90분 및 120분 경과시 취함). 제2 단계는 인산염 완충 용액(NaOH + KH₂PO₄) 500㎖를 첨가하여, 완충 용액(pH6.8)을 1ℓ로 만드는 과정으로 이루어지는데, 상기 인산염 완충 용액을 첨가하는 것은 120분 경과시 샘플을 취한 직후 수행된다. 이러한 제2 단계가 진행되는 동안에는 용해조로부터 12개의 샘플이 취하여 진다(2.5; 3; 3.5; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12 시간 경과시 취함). 이와 같이 취한 샘플 중에 함유된 테오필린은 마지막으로 파장 272㎚에서 분광 분석법에 의해 분석된다.

마지막으로, 본 발명의 주제는 본 발명에 의한 고체 형태의 식품, 약품, 기능식품, 수의학, 식물 위생, 화장품, 살균제 및 세제 분야에서의 용도이다.

본 발명은, 본 발명에 의한 분말의 임의의 구체예와 임의의 유리한 특성을 제한하지 않고 예시하는 것이며 오로지 이를 언급하기 위한 이하 실시예 및 본 발명과 관련된 도면에 의해 더욱 명백히 이해될 것이다.

실시예 1: 본 발명에 의한 분말의 제조

1.1 호화 전분 및 만니톨 분말

수분 증발능(water evaporating capacity)이 약 80㎏/h인 니로(Niro) MSD 분무 건조 탑을 사용하여 저온 가용성 호화 전분과 폴리올 분말을 제조하였다.

분무 건조 챔버 내에서 고압 노즐 분무 시스템(SK 60*21)을 사용하여 만니톨(건물 40중량%, 온도 = 80℃) 수성 시럽을 40bar(HP 압력)에서 분무하였다. 이와 동시에, 분무 건조 챔버의 상부에서 계량 장치를 통해 만니톨/호화 전분 건조/건조 중량 비율(M/P 비율)을 54/46으로 만들 수 있는 유속으로 분말상 호화 전분(출원인에 의해 프리제플로(PREGEFLO)^® CH10으로 시판)을 연속적으로 주입하였다.

상류 공기 온도가 135℃(상류 T°)로 되고, 정지 공기층 온도가 77℃(SFB T°)로 되도록 분무 건조 탑 온도를 맞추어, 분무 건조 탑 배출구 공기 온도가 63℃(배출구 T°)로 될 수 있도록 만들었다. 배출구 공기를 싸이클로닝하여 회수한, 호화 전분 및 만니톨 미세 입자(또는 미립자)를 분무 건조 챔버의 헤드부(분무 건조 챔버의 상부)에 다시 주입하였다.

분무 건조 챔버의 배출구에서 생성된 분말을 진동 유동화 층에서 온도 20℃로 냉각하였다. 그 다음 분말을 메쉬 크기 500㎛인 체에서 체거름하여, 입도가 500㎛ 초과인 분말 분획을 제거하였다. 이렇게 하여 본 발명에 의한 호화 전분과 만니톨 분말을 수집하였으며, 이후에 이를 프리젤-맨 1(PREGEL-MAN 1)이라고 지칭할 것이다.

1.2 다당류 및 만니톨 분말

본 절차는 상기 기술된 바와 같이 수행하였는데, 이때 표 1에 나열된 매개 변수와 저온 가용성 다당류의 성질에는 다음과 같이 변화를 주었다:

- 프리젤-맨 1 및 2 = 아디페이트 시약(아세트산 무수물 및 아디프산의 혼합물)으로 가교된 왁스질 옥수수 전분으로서, 드럼 건조기 상에서 호화되며, 본 출원인에 의해 시판 중에 있음(프리제플로^® CH10, 로케트 프레레스(ROQUETTE FRERES)).

- 프리젤-맨 3 및 8 = 드럼 건조기 상에서 호화된 감자 전분으로서, 본 출원인에 의해 시판 중에 있음(프리제플로^® P100, 로케트 프레레스).

- 프리젤-맨 4 및 5 = 드럼 건조기 상에서 호화된 왁스질의 옥수수 전분으로서, 본 출원인에 의해 시판 중에 있음(프리제플로^® C100 회분 S0960, 로케트 프레레스).

- 프리젤-맨 9 및 10 = 드럼 건조기 상에서 호화된 왁스질의 옥수수 전분으로서, 본 출원인에 의해 시판 중에 있음(프리제플로^® C100 회분 S0988, 로케트 프레레스).

- 프리젤-맨 6 = 드럼 건조기 상에서 호화된 옥수수 전분으로서, 본 출원인에 의해 시판 중에 있음(프리제플로^® M, 로케트 프레레스).

- 프리젤-맨 7 = 치환도(DS)가 0.16 내지 0.21이고, 드럼 건조기 상에서 호화된 하이드록시프로필화 완두 전분.

- HPMC-맨 1, 2, 3 및 4 = 아쿠아론(AQUALON)에 의해 시판 중인 HPMC(베네셀(BENECEL)^® K4M PH CR, IMCD).

- 카라-맨(CARRA-MAN) 1 및 2 = FMC 바이오폴리머(FMC BIOPOLYMER)사에 의해 시판 중인 캐러기난(비스카린(VISCARIN)^® GP 209 NF, IMCD).

- 알기-맨(ALGI-MAN) = FMC 바이오폴리머사에 의해 시판 중인 알기네이트(프로타날(PROTANAL)^® LF 120M, IMCD).

실시예 2: 본 발명에 의한 분말과 비교 대상의 특징

상기 실시예(표 1)에 기술된 본 발명에 의한 분말은

- 테스트 B에 의해 평가되며 초 단위로 측정되는 흐름 시간;

- 테스트 C에 의해 평가되며 g/㎖로 측정되는 체적 및 탭핑 밀도;

- 테스트 C에 의해 %로 측정되는 압축률;

- 테스트 A에 의해 평가되며 Pa/s로 측정되는 점도; 및

- 전술한 바와 같이 벡맨-쿨터사로부터 시판되는 LS 13-320 레이저 회절 입도 분석기상에서 결정되며 ㎛로 측정되는 평균 체적경 D4,3

의 관점에서 특징지어졌다.

본 발명에 의한 분말의 특징은 또한

- 프리젤 = 아디페이트 시약(아세트산 무수물 및 아디프산의 혼합물)으로 가교된 왁스질 옥수수 전분으로서, 드럼 건조기 상에서 호화되며, 본 출원인에 의해 시판 중에 있음(프리제플로^® CH10, 로케트 프레레스)

- HPMC = 아쿠아론사에 의해 시판 중인 HPMC(베네셀^® K4M PH CR, IMCD)

- 카라 = FMC 바이오폴리머사에 의해 시판 중인 캐러기난(비스카린^® GP 209 NF, IMCD)

- 알기 = FMC 바이오폴리머사에 의해 시판 중인 알기네이트(프로타날^® LF 120M, IMCD)

와 같은 분리된 상태러 취하여진 다당류, 그리고

- 프리젤 + 맨 = 아디페이트 시약(아세트산 무수물과 아디프산의 혼합물)으로 가교된 왁스질 옥수수 전분;과 만니톨(피얼리톨(PEARLITOL)^® 160C, 로케트 프레레스)의 물리적 혼합물(M/P 중량비 50/50)로서, 드럼 건조기 상에서 호화되며, 본 출원인에 의해 시판 중에 있음(프리제플로^® CH10, 로케트 프레레스)

- HPMC + 맨 = 만니톨(피얼리톨^® 160C, 로케트 프레레스)과 아쿠아론사에 의해 시판 중에 있는 HPMC(베네셀^® K4M PH CR, IMCD)의 물리적 혼합물(M/P 중량비 83/17)

과 같은 다당류/만니톨의 간단한 물리적 혼합물의 특징과 비교하였다(표 2).

∞ = 무한대 시간 ; nf = 확인되지 않음

분리된 상태로 취하여진 다당류 또는 간단한 물리적 혼합물과 비교하였을 때, 본 발명에 의한 분말은 유동성이 뛰어났으며(흐름 시간 = 15초 미만), 점도는 더 낮았고, 평균 체적경 D4,3은 더 컸다.

실시예 3: 본 발명에 의한 분말 및 비교 대상의 압축률 평가

실시예 1(표 1)에 기술된 본 발명의 분말, 분리된 상태로 취하여진 몇몇 다당류, 그리고 다당류/만니톨의 간단한 물리적 혼합물은, 테스트 D에 따른 압축률의 관점에서 특징지어졌다(표 3).

x = 가하여진 압축력에 상관 없이 필요 경도를 가지는 정제를 제조할 수 없었음

분리된 상태로 취하여진 다당류 및 임의의 다당류/만니톨의 물리적 혼합물과는 대조적으로, 본 발명에 의한 분말은, 압축력 25kN 미만에서 테스트 D에 따라서 경도가 100 ± 10N인 정제를 제조할 수 있도록 하였다.

실시예 4: 본 발명에 의한 고체 형태와 비교 대상의 용해 프로필

본 발명에 의한 고체 형태와, 분리된 상태로 취하여진 임의의 다당류 및 다당류/만니톨의 간단한 물리적 혼합물로 제조된 고체 형태의 유효 성분(테오필린) 제어 방출 특성을 테스트 E에 따라서 평가하였다(도 1).

본 발명에 의한 고체 형태는 1시간 경과 후 테오필린 중량을 기준으로 80% 미만의 테오필린 제어 방출을 나타내었다. 뿐만 아니라, 본 발명에 의한 임의의 고체 형태는 또한 유리하게도 6시간 경과 후 테오필린 중량을 기준으로 60% 미만의 테오필린 제어 방출을 나타내었다.

실시예 5: 본 발명에 의한 분말의 주사 현미경 관찰

본 발명에 의한 분말을 주사 전자 현미경, ESEM-FEI-퀀타(Quanta) FEG 200으로 관찰하였다. 도 2 내지 도 5는 이러한 관찰 사진의 결과이다.

도 2: 프리젤-맨 4(배율 = 136배)

도 3: 프리젤-맨 4(배율 = 340배)

도 4: 프리젤-맨 1(배율 = 680배)

도 5: 프리젤-맨 5(배율 = 680배)

Claims

저온 가용성 다당류와 폴리올의 분말을 포함하는 정제로서, 상기 다당류와 폴리올은 그 사이에 물리적 결합이 있고, 상기 다당류는 미립자의 형태이며, 상기 폴리올은 주로 결정질의 형태인 정제.
제1항에 있어서, 상기 분말의 폴리올/다당류 건조/건조 중량 비율이 95/5 내지 30/70인 정제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 분말의 폴리올이 만니톨, 솔비톨, 이소말트 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 정제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 분말의 다당류가 호화 전분, 화학 변형 셀룰로스 유도체, 헤미셀룰로스, 식물로부터 유래하는 다당류, 조류 또는 미생물로부터 유래하는 다당류, 이러한 다당류의 유도체 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 정제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 분말의 다당류가 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC) 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 천연 또는 화학 변형 호화 전분, 아가-아가, 캐러기난, 알기네이트 및 이의 염, 잔탄 검, 풀루란, 이러한 다당류의 유도체, 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 정제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 분말의 입도 D4,3이 50㎛ 내지 500㎛인 정제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 분말의, 테스트 A에 따라서 평가되는 수중 점도가 100mPa.s^-1 내지 10000Pa.s^-1인 정제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 분말의, 테스트 B에 따라서 측정되는 흐름 시간(flow time)이 3초 내지 15초인 정제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 분말의, 테스트 C에 따라서 측정되는 압축률이 5% 내지 45%인 정제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 분말이, 테스트 D에 따라서 경도가 100 ± 10N인 정제가 압축력 5kN 내지 50kN에서 만들어질 수 있도록 해주는 것인 정제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 분말이,
- 폴리올 시럽을 미립자 형태의 저온 가용성 다당류 상에 분무하는 과정과 동시에,
- 상기 폴리올 시럽을 건조하는 과정
을 포함하는 텍스쳐화 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 정제.
제11항에 있어서, 상기 방법의 텍스쳐화 단계가 또한 분말 분획을 재순환하는 과정을 포함하는 것인 정제.
제11항에 있어서, 상기 방법의 텍스쳐화 단계가 분무 건조 탑 내에서 수행되는 것인 정제.
제11항에 있어서, 상기 방법의 텍스쳐화 단계가 유동화 공기 층 조립기 내에서 수행되는 것인 정제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하나의 유효 성분을 추가로 포함하는 정제.
제15항에 있어서, 1시간 경과 후 테스트 E에 따라서 중량을 기준으로 80% 미만의 유효 성분이 방출되는 것인 정제.
제15항에 있어서, 6시간 경과 후 테스트 E에 따라서 중량을 기준으로 80% 미만의 유효 성분이 방출되는 것인 정제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 식품, 약품, 기능식품, 수의학, 식물 위생, 화장품, 살균제 또는 세제 분야에서 사용하기 위한 정제.