KR20180019486A - 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 고형 제제 - Google Patents

Abstract

습식 조립법에서 사용하면, 적당한 입자 직경의 조립물을 제조할 수 있으며, 또한 결합성과 붕괴성이 우수한 정제를 제조할 수 있는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 제공한다. 구체적으로는, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 1질량부에 대해 매분 1질량부의 물을 첨가하면서 2축의 교반 블레이드로 혼합할 때의 최대 토크 발현수비가, 상기 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 1질량부에 대해 3 내지 5질량부이며, 또한 수 가용분이 2질량％ 미만이고, 히드록시프로폭실기 함유량이 5 내지 16질량％인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 제공할 수 있다. 또한, 상기 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 고형 제제 등이 제공된다.

Description

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 고형 제제 {LOW-SUBSTITUTED HYDROXYPROPYL CELLULOSE AND SOLID PREPARATION}

본 발명은 의약품 또는 식품 분야에 있어서 고형 제제에 붕해제나 결합제로서 첨가되는, 양호한 결합성 및 붕괴성을 갖는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스에 관한 것이다.

의약품 또는 식품의 고형 제제는, 그들 중에 함유되는 붕해제가, 흡수ㆍ팽윤함으로써 붕괴된다. 붕해제로서는, 예를 들어 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 및 그의 칼슘염, 전분 및 그의 유도체 등을 들 수 있다.

특히 의약품 분야에서는, 신규로 개발되는 약물에 대해 불안정한 것이 증가하고, 이용할 수 있는 첨가물도 상호 작용의 관점에서 제약되어 왔다. 이러한 가운데 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는, 비이온성 붕해제, 결합제로서 폭 넓게 사용되어 왔으며, 바람직한 첨가제라고 할 수 있다.

의약품 또는 식품의 고형 제제의 제형 중 하나인 정제는, 분체를 일정한 형상으로 압축한 고형 제제이며, 취급이 용이한 등의 이점을 갖고, 특히 의약품 분야에서는 전체 생산액에서 차지하는 정제의 비율은 약 50％로 가장 범용되고 있다.

정제의 제조 방법으로는, 건식 직접 타정법, 건식 조립(造粒) 타정법, 압출 조립 타정법, 습식 조립 타정법 등을 들 수 있고, 약물과 부형제 등을 혼합하여 그대로 타정하는 건식 직접 타정법과 비교하여, 습식 조립 타정법은 공정이 복잡하지만, 조립 조작에 의해 분체의 결합성, 유동성 및 약물의 함량 균일성을 크게 개선할 수 있기 때문에, 보다 일반적으로 범용되는 방법이다. 여기서, 습식 조립 타정법은, 약물과 부형제 등의 혼합물을, 결합제 용액이나 물 등의 적당한 용매를 사용하여 조립 후, 건조하여, 얻어진 조립물을 타정하여 정제를 얻는 방법이다. 또한, 습식 조립 타정법은, 또한 교반 조립기를 이용하는 경우의 습식 교반 조립 타정법과, 유동층 조립기를 이용하는 경우의 유동층 조립 타정법이 있다.

일본 특허 공개 제2001-31701호 공보에는, 수 가용분 등을 규정한 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 압출 조립법에 사용하면, 양호한 붕괴성을 갖는 조립품이 얻어지고, 유동층 조립법에 사용하면, 큰 벌크 밀도를 갖는 조립품이 얻어지는 것이 개시되어 있다.

일본 특허 공개 평10-279601호 공보에는, 일정 범위 내의 겉보기 평균 중합도를 갖는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 습식 교반 조립 타정법에 사용하면, 양호한 조립 특성과 정제 성능이 얻어지는 것이 개시되어 있다.

그러나, 일본 특허 공개 제2001-31701호 공보에 기재된 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 유동층 조립법에 사용하면, 조립이 과도하게 항진하는 경우가 있어, 조립물의 붕괴 시간의 가일층 개선이 요구되고 있다. 한편, 압출 조립법에 사용하는 경우도, 조립 속도나 얻어진 조립물의 붕괴 시간의 가일층 개선이 요구되고 있다.

또한, 일본 특허 공개 평10-279601호 공보에 기재된 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 습식 교반조립 타정법에 사용하면, 겉보기 평균 중합도가 동등한 것을 사용한 경우에도, 조립이 과도하게 항진하는 경우가 있어, 타정 시에 정제의 질량 변동이나, 얻어진 정제의 붕괴 시간의 가일층 개선이 요구되고 있다.

본 발명은 상기 종래 기술의 결점을 해소하기 위하여 이루어진 것으로, 습식 조립법에서 사용하면, 적당한 입자 직경의 조립물을 제조할 수 있으며, 또한 결합성과 붕괴성이 우수한 정제를 제조할 수 있는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은, 상기 목적을 달성하기 위하여 예의 검토한 결과, 미분을 제거한 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는, 충분한 결합성을 가지며, 또한 우수한 붕괴성을 나타내는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명의 하나의 양태에서는, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 1질량부에 대해 매분 1질량부의 물을 첨가하면서 2축의 교반 블레이드로 혼합할 때의 최대 토크 발현수비가, 상기 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 1질량부에 대해 3 내지 5질량부이며, 또한 수 가용분이 2질량％ 미만이고, 히드록시프로폭실기 함유량이 5 내지 16질량％인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 제공할 수 있다.

또한, 본 발명의 다른 양태에서는, 상기 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 고형 제제가 제공된다.

또한, 본 발명의 다른 양태에서는, 히드록시프로폭실기 함유량이 5 내지 16 질량％인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 분쇄하여 건식 레이저 회절법에 의한 부피 기준의 평균 입자 직경이 30 내지 100㎛인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말을 얻는 공정과, 상기 치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말을 분급하여 건식 레이저 회절법에 의한 부피 기준의 평균 입자 직경이 30㎛ 미만인 미분을 제거하는 공정을 적어도 포함하는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 제조 방법을 제공할 수 있다.

또한, 본 발명의 또 다른 양태에서는, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 약물 및 물 또는 수용성 결합제 용액을 배합하여 혼합물을 얻는 공정을 얻는 공정과, 상기 혼합물을 조립하는 공정을 적어도 포함하는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 조립물의 제조 방법을 제공할 수 있다.

본 발명에 따르면, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는, 양호한 결합성 및 붕괴성을 갖기 때문에, 고형 제제의 붕괴 시간을 단축할 수 있어, 신속한 약효 발현을 가능하게 한다. 또한, 습식 조립법에서 사용해도 적당한 입자 직경을 갖는 조립품을 제조할 수 있다.

최대 토크 발현수비는, 흡수량 측정 장치 S-500(아사히 종합연구소사제)을 이용하여, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 5.0g에 적하 속도 5.0g/min로 물을 첨가하면서, 2축의 교반 블레이드로 혼합할 때의 토크의 변화를 측정하여, 최대 토크 발현 시에 있어서의 물 첨가량을 측정에 사용한 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 질량(5.0g)으로 나눔으로써 산출하였다. 여기서, 2축의 교반 블레이드 한쪽의 교반 블레이드의 회전수는 60rpm(주속도가 매분 약 0.72m)이며, 다른 한쪽의 교반 블레이드의 회전수는 30rpm(주속도가 매분 약 0.36m)이다. 또한, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 흡습성이기 때문에, 측정에 이용하는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는, 105℃에서 2시간 정치하고, 건조한 것을 사용한다.

최대 토크 발현수비는, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스가 최대한으로 물을 흡수ㆍ보수한 상태가 될 때에 발현하는 최대 토크에 대응한다. 최대 토크 발현 후는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 그 이상의 물을 흡수ㆍ보수할 수 없기 때문에, 슬러리상이 되어 토크가 저하되어 간다.

본 발명에 따르면, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 1질량부에 대해 매분 1질량부의 물을 첨가하면서 2축의 교반 블레이드로 혼합할 때의 최대 토크 발현수비는, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 1질량부에 대해 3 내지 5질량부, 바람직하게는 3.2 내지 4.8질량부, 더 바람직하게는 3.4 내지 4.7질량부이다. 최대 토크 발현수비가 3질량부 미만이면 습식 조립법에서 조립이 과도하게 항진하고, 얻어지는 조립물의 입자 직경이 크고, 또한 강도가 높아지고, 이 조립물을 타정하여 얻어지는 정제의 붕괴 시간이 지연된다. 한편, 최대 토크 발현수비가 5질량부를 초과하면, 습식 조립법에서 조립이 진행되지 않고, 조립물의 입자 직경이 작고, 또한 강도가 부족하고, 이 조립물을 타정하여 얻어지는 정제의 경도가 저하된다.

상기 범위의 최대 토크 발현수비를 갖는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는, 예를 들어 후술하는 미분의 제거에 의해 얻어진다.

수 가용분은, 상기와 마찬가지로 미리 건조시킨 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 5.0g을 25℃의 물 100mL에 분산시키고, 30분간 진탕시킨 후, 원심 분리기에서, 원심력 약 1650×g에서 20분간 원심 분리하여, 상청액 30mL을 용기에 옮기고, 증발 건고시킴으로써 측정할 수 있다. 수 가용분은, 하기 식에 의해 산출된다.

수 가용분={(증발 건고 후의 용기의 질량-빈 용기의 질량)×100/30/5}×100

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 수 가용분은, 2질량％ 미만, 바람직하게는 1.8질량％ 미만, 더욱 바람직하게는 1.5질량％ 미만이다. 수 가용분은, 조립 시에 용해하여 호제(결합제)와 동일한 작용을 하기 때문에, 수 가용분이 2질량％ 이상이면, 습식 조립법에서 조립이 과도하게 항진하여, 얻어지는 조립물의 입자 직경이 커진다. 또한, 도수성(導水性)을 저해하여, 이 조립물을 타정하여 얻어지는 정제의 붕괴 시간이 지연된다. 수 가용분의 하한은 작을수록 바람직하지만, 예를 들어 후술하는 미분의 제거에 의한 수 가용분의 저감화에서는, 통상 0질량％는 되지 않고 0질량％를 초과하는 값이 된다.

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 히드록시프로폭실기 함유량은, 5 내지 16질량％, 바람직하게는 6 내지 15질량％, 더 바람직하게는 7 내지 14질량％이다. 히드록시프로폭실기 함유량이 5질량％ 미만이면 흡수 후의 팽윤성이 낮아지고, 16질량％를 초과하면 히드록시프로필셀룰로오스의 수용성이 커지기 때문에, 고형 제제에 사용한 경우에 붕괴성이 불충분해진다. 또한, 히드록시프로폭실기 함유량은, 제17개정 일본 약전의 「저치환도 히드록시프로필셀룰로오스」의 항에 등재된 정량법에 따라 측정할 수 있다.

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는, 수 중에서는 흡수ㆍ팽윤하여 용해되지 않지만, 알칼리 수용액에는 용해된다. 그 성질을 이용하여, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 분자쇄 크기를 알칼리 점도에 의해 간편하게 평가할 수 있다.

알칼리 점도는, 단일 원통형 회전 점도계(B형 점도계)를 이용하여 측정할 수 있다. 알칼리 점도는, 상기와 마찬가지로 미리 건조시킨 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 6.0g을 20℃의 물 144g에 분산시키고, 교반하면서 20℃의 20질량％ 농도의 수산화나트륨 수용액 150g을 첨가하여 용해시킨 후, B형 점도계(TVB10형 점도계, 도끼 산교제)를 이용하여 측정된 20℃에서의 점도이다.

10질량％의 수산화나트륨 수용액 중에 2질량％의 농도가 되도록 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 용해했을 때의 20℃에서의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 알칼리 점도는, 습식 조립 시의 조립성이나, 조립물의 붕괴성 및 성형성의 관점에서, 바람직하게는 20 내지 120mPaㆍs, 더 바람직하게는 30 내지 110mPaㆍs, 더욱 바람직하게는 40 내지 100mPaㆍs이다.

본 발명의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 건식 레이저 회절법에 의한 부피 기준의 평균 입자 직경은, 붕괴성 및 결합성의 관점에서, 바람직하게는 30 내지 100㎛, 더 바람직하게는 40 내지 80㎛, 더욱 바람직하게는 45 내지 70㎛이다. 또한, 평균 입자 직경은, 부피 기준의 누적 분포 곡선의 50％ 누적값에 상당하는 직경을 의미하며, 예를 들어 레이저 회절식 입도 분포 측정 장치인 마스터 사이저3000(Malvern사제)에 의해, 프라운호퍼 회절 이론에 의해, 분산압 2bar, 산란 강도 2 내지 10％의 조건에서, 부피 기준의 누적 분포 곡선의 50％ 누적값에 상당하는 직경을 측정할 수 있다.

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는, 정제, 과립제, 세립제, 캡슐제 등의 고형 제제의 결합제 또는 붕해제로서 사용할 수 있다. 특히, 취급이 용이하고 가장 범용되고 있는 정제가 바람직하다. 정제는, 건식 직접 타정법, 습식 교반 조립 타정법, 유동층 조립 타정법, 건식 조립 타정법 등 어느 제조 방법에 의해서도 얻을 수 있지만, 특히, 약물의 함량 균일성이 확보하기 쉬운 습식 교반 조립 타정법 또는 유동층 조립 타정법이 바람직하다.

고형 제제 중의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 함유량은, 결합성, 붕괴성, 보존 안정성의 관점에서, 바람직하게는 2 내지 50질량％, 더 바람직하게는 5 내지 30질량％, 더욱 바람직하게는 5 내지 20질량％이다.

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 이용하여, 습식 교반 조립 타정법에 의해 정제를 제조하는 경우에 대해 설명한다. 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 약물 및 물 또는 수용성 결합제 용액을 배합하여 혼합물을 얻고, 교반 조립 장치를 이용하여 혼합물을 조립한 후, 건조하여 얻어진 조립물에 소량의 활택제를 첨가 혼합하여, 타정기에 의해 소정의 압력으로 압축함으로써 정제를 제조할 수 있다.

또한, 상기 조립물을 타정하지 않는 경우의 조립물(즉, 습식 조립법에 의해 얻어지는 조립물)이, 과립제 및 세립제에 상당한다. 또한, 과립제 또는 세립제를 캡슐에 충전함으로써, 캡슐제를 제조할 수 있다.

타정용 조립물의 평균 입자 직경은, 제17개정 일본 약전의 일반 시험법에 기재된 체 분류법에 따라 측정할 수 있다. 타정용 조립물의 평균 입자 직경은, 타정 장해, 타정기의 절구로의 충전성 및 정제의 질량 변동의 관점에서, 바람직하게는 50 내지 400㎛, 더 바람직하게는 100 내지 350㎛, 더욱 바람직하게는 150 내지 300㎛이다.

정제의 크기는 자유롭게 선택할 수 있지만, 정제 직경으로서는 취급성 및 복용성의 관점에서, 6 내지 12㎜, 정제 질량으로서는 1정당 70 내지 700㎎이 바람직하다.

타정 시의 타정압은, 정제 경도 및 타정 장해의 관점에서, 50 내지 300MPa이 바람직하다.

정제 경도는, 정제의 직경 방향으로 일정한 속도로 하중을 가하여, 정제가 파단했을 때의 최대 파단 강도에 의해 측정할 수 있다. 예를 들어, 정제 경도계(TBH-125, ERWEKA사제)를 이용하여 측정할 수 있다. 정제의 경도는, 내구성 및 붕괴성의 관점에서, 바람직하게는 40 내지 120N, 더 바람직하게는 45 내지 100N, 더욱 바람직하게는 50 내지 90N이다.

정제의 붕괴 시간은, 제17개정 일본 약전의 붕괴 시험법(시험액: 물, 보조반(補助盤) 없음)을 따라 측정할 수 있다. 정제의 붕괴 시간은, 약효 발현의 관점에서, 바람직하게는 15분 이내, 더 바람직하게는 10분 이내, 더욱 바람직하게는 5분 이내이다.

본 발명에 따르면, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 고형 제제에 사용 가능한 약물은, 경구 투여 가능한 약물이면 특별히 한정되는 것은 아니다. 이러한 약물로서는, 예를 들어 중추 신경계 약물, 순환기계 약물, 호흡기계 약물, 소화기계 약물, 항생 물질, 진해·거담제, 항히스타민제, 해열 진통소염제, 이뇨제, 자율 신경 작용약, 항말라리아제, 지사제, 향정신제, 비타민류 및 그의 유도체 등을 들 수 있다.

중추 신경계 약물로서는, 예를 들어 디아제팜, 이데베논, 나프록센, 피록시캄, 인도메타신, 술린닥, 로라제팜, 니트라제팜, 페니토인, 아세트아미노펜, 에텐자미드, 케토프로펜 및 클로르디아제폭시드 등을 들 수 있다.

순환기계 약물로서는, 예를 들어 몰시도민, 빈포세틴, 프로프라놀롤, 메틸도파, 디피리다몰, 푸로세미드, 트리암테렌, 니페디핀, 아테놀롤, 스피로놀락톤, 메토프롤롤, 핀돌롤, 캡토프릴, 질산이소소르비드, 염산델라프릴, 염산메클로페녹세이트, 염산딜티아젬, 염산에틸레프린, 디기톡신 및 염산알프레놀롤 등을 들 수 있다.

호흡기계 약물로서는, 예를 들어 아멜렉사녹스, 덱스트로메토르판, 테오필린, 슈도에페드린, 살부타몰 및 구아이페네신 등을 들 수 있다.

소화기계 약물로서는, 예를 들어 2-[〔3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜〕메틸술피닐]벤즈이미다졸 및 5-메톡시-2-〔(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸술피닐〕벤즈이미다졸 등의 항궤양 작용을 갖는 벤즈이미다졸계 약물, 시메티딘, 라니티딘, 염산피렌제핀, 판크레아틴, 비사코딜 및 5-아미노살리실산 등을 들 수 있다.

항생 물질로서는, 예를 들어 염산탈람피실린, 염산바캄피실린, 세파클로르 및 에리스로마이신 등을 들 수 있다.

진해ㆍ거담제로서는, 예를 들어 염산노스카핀, 시트르산카르베타펜탄, 시트르산이소아미닐 및 인산디메모르판 등을 들 수 있다.

항히스타민제로서는, 예를 들어 말레산클로르페니라민, 염산디펜히드라민 및 염산프로메타진 등을 들 수 있다.

해열 진통 소염제로서는, 예를 들어 이부프로펜, 디클로페낙나트륨, 플루페남산, 술피린 및 아스피린 등을 들 수 있다.

이뇨제로서는, 예를 들어 카페인 등을 들 수 있다.

자율 신경 작용약으로서는, 예를 들어 인산디히드로코데인 및 dl-염산메틸에페드린, 황산아트로핀, 염화아세틸콜린, 네오스티그민 등을 들 수 있다.

항말라리아제로서는, 예를 들어 염산퀴닌 등을 들 수 있다.

지사제로서는, 예를 들어 염산로페라미드 등을 들 수 있다.

향정신제로서는, 예를 들어 클로르프로마진 등을 들 수 있다.

비타민류 및 그의 유도체로서는, 예를 들어 비타민 A, 비타민 B1, 푸르술티아민, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 판토텐산칼슘 및 트라넥삼산 등을 들 수 있다.

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 고형 제제를 제조하는 데 있어서, 고형 제제에 일반적으로 사용되는, 붕해제, 결합제, 증량제, 교미 성분, 향료, 활택제 등을 통상의 첨가량 사용할 수도 있다.

붕해제로서는, 옥수수 전분, 감자 전분, 부분 알파화 전분, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 결정 셀룰로오스, 크로스포비돈 등을 들 수 있다.

결합제로서는, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등을 들 수 있다.

증량제로서는, 에리트리톨, 만니톨, 소르비톨, 유당, 자당, 인산칼슘, 황산칼슘 등을 들 수 있다.

교미 성분으로서는, 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 들 수 있다.

향료로서는, 멘톨, 박하유, 바닐린 등을 들 수 있다.

활택제로서는, 스테아르산마그네슘, 자당 지방산에스테르 등을 들 수 있다.

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 제조하기 위해서는, 먼저, 원료의 펄프에 수산화나트륨을 작용시켜 알칼리셀룰로오스로 한다. 알칼리셀룰로오스는, 예를 들어 시트상의 펄프를 수산화나트륨 수용액에 침지하여 압착하거나 또는 교반 중의 분말 펄프에 수산화나트륨 수용액을 분무함으로써 얻어진다. 다음에, 알칼리셀룰로오스와 산화 프로필렌을 치환 반응시킨다. 계속해서, 반응 생성물 중에 잔존하는 수산화나트륨을 아세트산이나 염산 등의 산으로 중화 후, 세정, 건조, 분쇄한다. 분쇄는, 예를 들어 해머 밀, 임팩트 밀 등의 충격 분쇄기 또는 롤러 밀, 볼 밀 등의 압밀 분쇄기에 의해 행한다. 얻어진 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분쇄물을, 분급에 의해 미분을 제거함으로써, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 제조할 수 있다.

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분쇄물에는, 과도하게 분쇄되어 생기는 미분이 포함되는 경우가 있다. 종래, 수 가용분은 입도에 관계없이 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분쇄물 중에 균일하게 분포하고 있어, 미분도 조분도 포함되는 수 가용분의 비율은 동일하다고 생각되고 있었다. 그러나, 놀랍게도 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분쇄물 중의 미분은, 수 가용분을 많이 포함하고, 또한 최대 토크 발현수비가 적은 것을 알아내었다. 그로 인하여, 습식 조립에 있어서 조립이 과도하게 항진하고, 붕괴 시간이 지연되는 원인이 될 뿐만 아니라, 미분일수록 수 가용분이 많아지고, 또한 최대 토크 발현수비가 작아지는 것도 알아내었다.

그래서, 본 발명에 따르면, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분쇄물로부터 분급하여 미분을 제거함으로써, 양호한 조립성 및 붕괴성을 나타내는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 얻을 수 있다.

또한, 분급에서는 조분을 제거하여 소정의 입자 직경 이하의 분체만으로 하는 것이 일반적이다. 본 발명에 있어서의 분급 방법으로는, 예를 들어 원심력형의 기류 분급기를 이용하여 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분쇄물을 미분과 조분으로 나누어 조분을 회수하는 방법, 체 분류를 행하여 체상품(篩上品)을 회수하는 방법, 백 필터에 의해 미분을 포집하는 방법을 들 수 있고, 이들 방법을 조합할 수도 있다.

또한, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분쇄물을 분급 후 또는 분급 전에, 통상적인 방법에 의해 체 분류를 행하고, 분쇄 불충분의 조분을 제거하는 것이 바람직하다. 이 경우의 체의 눈 크기는, 바람직하게는 75 내지 180㎛인 것을 사용할 수 있다.

분급에 의해 제거하는 미분은, 건식 레이저 회절법에 의한 부피 기준의 평균 입자 직경이 바람직하게는 30㎛ 미만, 더 바람직하게는 20㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 10㎛ 미만의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분쇄물이다.

평균 입자 직경이 30㎛ 미만인 미분을 제거함으로써, 제품 중의 수 가용분의 저감 및 최대 토크 발현수비를 증가시킬 수 있다. 한편, 평균 입자 직경이 30㎛ 이상인 분쇄물을 제거해도, 제품 중의 수 가용분의 저감 및 최대 토크 발현수비의 증가의 여지는 적고, 또한 제품의 수율이 크게 저하되기 때문에 실용적이지 않다.

실시예

이하, 실시예 및 비교예를 나타내어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

펄프를 49질량％의 수산화나트륨 수용액에 침지 후, 압착하고, 24.5질량％의 수산화나트륨을 포함하는 알칼리셀룰로오스를 얻었다. 이 알칼리셀룰로오스를 실온에서 8시간 방치한 후, 알칼리셀룰로오스 100질량부를 반응기에 투입하고, 질소 치환을 행한 후에 9.5질량부의 산화 프로필렌을 투입하고, 교반하면서 40℃에서 1시간, 50℃에서 1시간 및 70℃에서 1시간 반응시켜, 109.5질량부의 반응 생성물을 얻었다. 이 반응 생성물을, 해당 생성물과 함께 존재하는 수산화나트륨의 당량과 등당량의 아세트산을 포함하는 95℃의 열수 2000질량부 중에 투입하여 중화 후, 압착하여 탈수하고, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 조 정제물을 얻었다. 얻어진 조 정제물을 90℃의 열수 3000질량부로 세정 후, 압착하여 탈수하고, 건조한 후, 건조품을 고속 회전 충격 분쇄기로 분쇄하여, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분쇄물을 얻었다. 이 분쇄물을 눈 크기 150㎛의 체로 털고, 체하품(篩下品)을 또한 눈 크기 38㎛의 체로 털고 체상품을 회수하고, 표 1에 나타내는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 얻었다. 표 1의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 평균 입자 직경은, 건식 레이저 회절법에 의한 부피 기준의 평균 입자 직경이다.

얻어진 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스에 대해, 수 가용분, 최대 토크 발현수비, 평균 입자 직경, 알칼리 점도 및 조립물의 평균 입자 직경을 측정하고, 그 결과를 표 1에 나타낸다.

실시예 2

실시예 1과 마찬가지의 조작을 행하여 얻어진 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분쇄물을, 눈 크기 150㎛의 체로 털고, 체하품을 또한 눈 크기 32㎛의 체로 털어 체상품을 회수하여, 표 1에 나타내는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 얻었다.

실시예 3

산화 프로필렌의 투입량을 6.9질량부로 한 것 외에는, 실시예 1과 동일하게 하여, 표 1에 나타내는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 얻었다.

실시예 4

산화 프로필렌의 투입량을 12.1질량부로 한 것 외에는, 실시예 1과 동일하게 하여, 표 1에 나타내는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 얻었다.

비교예 1

실시예 1과 마찬가지의 조작을 행하여 얻어진 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분쇄물을, 눈 크기 150㎛의 체로 털고, 체하품을 또한 눈 크기 25㎛의 체로 털어 체상품을 회수하여, 표 1에 나타내는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 얻었다.

비교예 2

실시예 1과 마찬가지의 조작을 행하여 얻어진 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 조 정제물을, 90℃의 열수 6000질량부로 세정 후, 실시예 1과 마찬가지의 조작을 행하여, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분쇄물을 얻었다. 이 분쇄물을 눈 크기 75㎛의 체로 털어 체하품을 회수하여, 표 1에 나타내는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 얻었다.

비교예 3

실시예 1과 마찬가지의 조작을 행하여 얻어진 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분쇄물을, 눈 크기 75㎛의 체로 털어 체하품을 회수하여, 표 1에 나타내는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 얻었다.

비교예 4

실시예 1과 마찬가지의 조작을 행하여 얻어진 알칼리셀룰로오스를, 40℃에서 24시간 방치한 후, 실시예 1과 마찬가지의 조작을 행하여, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분쇄물을 얻었다. 이 분쇄물을 눈 크기 75㎛의 체로 털어 체하품을 회수하여, 표 1에 나타내는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 얻었다.

상기 실시예 및 비교예에 의해 얻어진 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스에 대해, 이하에 나타내는 방법으로 습식 교반 조립 타정법에 의해 정제를 제작하고, 정제 경도와 붕괴 시간을 측정했다.

(1) 습식 교반 조립

에텐자미드(에텐자미드 PPT, 야쓰시로제약제) 80g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 40g, 유당(Pharmatose 200M, DFE Pharma제) 268g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(TC-5E, 신에쓰 가가꾸 고교사제 TC-5E) 12g을 교반 혼합 조립 장치(VG-05, 파우렉스사제)에 투입하고, 블레이드 회전수 450rpm, 초퍼 회전수 3000rpm으로 1분간 예비 혼합을 행했다. 계속해서, 물 120g을 추가하고, 블레이드 회전수 450rpm, 초퍼 회전수 3000rpm으로 3분간 반죽 후, 눈 크기 1.00㎜의 체로 털어, 조립물을 얻었다. 이것을 유동층 조립 건조기(멀티플렉스 MP-01, 파우렉스사제)에 투입하고, 흡기 온도 80℃, 풍량 0.7 내지 0.9㎥/min의 조건에서, 배기 온도 55℃(조립물의 함수량 1 내지 2질량％)가 될 때까지 건조를 행했다. 얻어진 조립물의 평균 입자 직경을, 제16개정 일본 약전의 일반 시험법에 기재된 체 분류법을 따라 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다.

(2) 타정

얻어진 조립물 100질량부에 대해, 활택제로서 스테아르산마그네슘 0.5질량부를 첨가 혼합 후, 로터리 타정기(VIRGO, 기쿠스이 세이사쿠쇼제)를 이용하여, 타정압 10kN(약 200MPa), 타정 속도 20rpm으로 타정을 행하여, 직경 8㎜, 곡면 반경 12㎜, 정제 질량 200㎎의 정제를 얻었다.

얻어진 정제의 경도에 대해, 정제 경도계(TBH-125, ERWEKA사제)를 이용하여, 정제의 직경 방향으로 1㎜/초의 속도로 하중을 가하여, 정제가 파단했을 때의 최대 파단 강도를 측정했다. 붕괴 시간을, 제17개정 일본 약전의 붕괴 시험법(시험액: 물, 보조반 없음)에 따라, 정제 붕괴 시험기(NH-1HM형, 도야마 산교사제)를 이용하여 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다.

수 가용분이 2질량％ 미만, 또한 최대 토크 발현수비가 3 내지 5인 실시예 1 및 실시예 2에서는, 모두 적당한 입자 직경의 조립물이 얻어지고, 정제의 경도와 붕괴 시간도 우수했다. 또한, 실시예 3 및 실시예 4로부터, 히드록시프로폭실기의 치환도에 관계없이 적당한 입자 직경의 조립물이 얻어지고, 경도와 붕괴 시간이 우수한 정제가 얻어지는 것을 알 수 있다.

한편, 수 가용분이 2질량％ 이상인 비교예 1에서는, 붕괴성이 실시예 1 내지 4와 비교하여 저하되는 것을 알 수 있다. 수 가용분은, 정제가 붕괴될 때에 용해하여 점도를 발현하여, 정제 내부로의 도수성을 저해하기 때문이다.

또한, 비교예 2에서는, 세정 시의 열수량을 증가시킴으로써 수 가용분을 저감할 수 있었지만, 수 가용분을 저감시켰다고 해도 최대 토크 발현수비는 3 미만이고, 조립이 과도하게 항진되어 조립물의 입자 직경이 커지고, 붕괴 시간도 지연되었다. 이상으로부터, 경도와 붕괴 시간이 우수한 정제를 얻기 위해서는, 수 가용분이 2질량％ 미만이고, 또한 최대 토크 발현수비가 3 내지 5일 필요가 있는 것을 알 수 있다.

또한, 수 가용분이 2질량％ 이상이고, 또한 최대 토크 발현수비가 3 미만인 비교예 3 및 4에서는, 비교예 1 및 2 이상으로 조립이 과도하게 항진되어, 붕괴 시간이 지연되었다. 특히 비교예 4에서는 대폭적인 붕괴 지연을 확인할 수 있었다.

Claims (8)

1. 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 1질량부에 대해 매분 1질량부의 물을 첨가하면서 2축의 교반 블레이드로 혼합할 때의 최대 토크 발현수비가, 상기 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 1질량부에 대해 3 내지 5질량부이며, 또한 수 가용분이 2질량％ 미만이고, 히드록시프로폭실기 함유량이 5 내지 16질량％인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스.
2. 제1항에 있어서, 10질량％의 수산화나트륨 수용액 중에 2질량％의 농도가 되도록 상기 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 용해했을 때의 20℃에서의 알칼리 점도가, 20 내지 120mPaㆍs인, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 건식 레이저 회절법에 의한 부피 기준의 평균 입자 직경이 30 내지 100㎛인, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 2축의 교반 블레이드의 한쪽 축의 교반 블레이드가 주속도 0.72m/분 및 회전수 60rpm으로 회전하고, 다른 쪽 축의 교반 블레이드가 주속도 0.36m/분 및 회전수 30rpm으로 회전하는, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스.
5. 제1항 또는 제2항에 기재된 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는, 고형 제제.
6. 제5항에 있어서, 정제, 과립제, 세립제, 또는 캡슐제인, 고형 제제.
7. 히드록시프로폭실기 함유량이 5 내지 16질량％인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 분쇄하여 건식 레이저 회절법에 의한 부피 기준의 평균 입자 직경이 30 내지 100㎛인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말을 얻는 공정과,
   상기 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말을 분급하여 건식 레이저 회절법에 의한 부피 기준의 평균 입자 직경이 30㎛ 미만인 미분을 제거하는 공정
   을 적어도 포함하는 제1항 또는 제2항에 기재된 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 제조 방법.
8. 제1항 또는 제2항에 기재된 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 약물 및 물 또는 수용성 결합제 용액을 배합하여 혼합물을 얻는 공정과,
   상기 혼합물을 조립하는 공정
   을 적어도 포함하는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 조립물의 제조 방법.