RS49931B - Granule na bazi skroba i laktoze - Google Patents

Abstract

Granule koj e se sastoj e od laktoze i skroba; naznačene time da je odnos laktoze i skroba između 90/10 i 25/75, a pogodno između 85/15 i 50/50, da pomenute granule imaju trošnost (drobljivost) manju od ili jednaku 80%, a pogodno manju od ili jednaku 60% prema testu A koji se sastoji u podvrgavanju granula mehaničkom dejstvu u aparatu za merenje trošnosti robne marke ERWEKA TA snabdevenim bubnjem za habanje koji se obrće uniformnom brzinom od 25 obrtaja u minuti u toku 5 minuta i u koji se unosi 5 identičnih čeličnih kuglica prečnika 17 mm i težine 18,87 g i količina od 15 g pomenutih granula veličine zrna između 100 i 200 pm, pri čemu vrednost trošnosti odgovara procentu praha koji nije zadržan sitom veličine okca od 100 mikrona, i pri čemu pomenute granule imaju sfernu strukturu pod elektronskim mikroskopom.Prijava sadrži 3 zavisna zahteva.

Description

Predmet ovog pronalaska su smeša granula na bazi škroba i laktoze, kao i postupak koji omogućava dobivanje ovih granula.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na primenu takvih granula naročito kao ekscipijent u farmaceutskoj ili prehrambenoj industriji ili kao aditiv ili nosač u agro-prehrambenoj ili hemijskoj industriji.

Farmaceutska industrija je potrošač znatnih količina (u tonama) škroba i laktoze. Oni su naročito korišćeni kao ekscipijent u suvim oblicima kao što su, na primer, prahovi punjenja gelula, prahovi u rastvoru, sprašeni prehrambeni preparati i tablete.

Prehrambena industrija, što se nje tiče, koristi ovaj tip ekscipijenta naročito u hrani (namirnicama) ili pićima u dispergovanom i razblaženom obliku.

U ovom pronalasku se specifično radi o oblasti farmaceutskih ili prehrambenih ekscipijenata, pri čemu ovi ekscipijenti postoje u obliku prahova dobivenih mokrim granulovanjem smeše laktoze i škroba, kojoj su dodata veziva ili površinski aktivne materije. Uopšte ovi prahovi imaju malo zadovoljavajuće osobine za direktno sabijanje (kompresiju).

Najznačajnije osobine za određivanje kompresibilnosti (sposobnosti za direktnu kompresiju) nekog praha su sposobnost za isticanje (stalno punjenje komore za kompresiju polazeći od koša za utovar), otpornost prema habanju (trošenju) (ili nedrobljivost) i kohezija posle sabijanja delića koji su kondicionirali tvrdoću tableta. Tabletirani proizvodi moraju biti dovoljno tvrdi za otpor pri lomljenju ali istovremeno moraju imati dobre osobine za dezintegraciju kada se nalaze u želudačnoj sredini.

Između ekscipijenata koji se obično susreću u kompresiji, mogu se navesti naročito celuloza, škrob, laktoza, dikalcijum-fosfat.

Mikrokristalna celuloza ispunjava sve uslove (kvalitete) očekivane od jednog ekscipijenta za direktnu kompresiju, ali ona ostaje teška za proizvodnju (preradu) i relativno skupa. Pored toga ona je nepogodna jer prouzrokuje smanjenje tvrdoće tableta zbog neprekidnog apsorbovanja vode u toku skladištenja. Osim toga, ona proizvodi neprijatan osećaj u ustima.

Laktoza je razblaživač koji je mnogo upotrebljavan u tehnologiji tableta. Ona se nalazi u dva glavna oblika: u kristalisanom ili atomiziranom obliku. Kristalisana laktoza se nalazi u tri različita kristalna oblika: kao anhidrovana ct-laktoza (koja nije na raspolaganju u trgovini), anhidrovana p-laktoza (koja se uopšte zove anhidrovana laktoza) i monohidrat a-laktoze. Anhidrovana laktoza je nepogodna jer je higroskopna što prouzrokuje probleme u stabilnosti pri dužem skladištenju. Monohidrat a-laktoze je stabilan, ali su ograničeni njegova kompresibilnost i vreme dezintegracije. Da bi se popravile njene osobine u kompresiji, laktoza je modifikovana atomizacijom i aglomeracijom.

Atomizirana laktoza je savršeno kompresibilna, i sfernost njenih delića daje zadovoljavajuće osobine za isticanje. Ona je manje stabilna i njen period očuvanja (konzerviranja) je kraći od kristalisane laktoze. Pored toga ona nema dezintegracione osobine. Tablete koje su proizvedene polazeći od atomizirane laktoze pri skladištenju proizvode žućkasto obojenje koje je jače od istog obojenja koje razvija monohidrat laktoze.

Aglomerisana laktoza je stabilan prah koji dobro ističe ali je manje kompresibilan od atomizirane laktoze.

Kompresibilnost laktoze ostaje nedovoljna i ona se može poboljšati dodavanjem vezivnog ekscipijenta ili razblaživača koji ima bolju kompresibilnost od mikrokristalne celuloze. Ove smeše se lako komprimuju (sabijaju) uz dodatak sredstva za podmazivanje (maziva). Međutim, mikrokristalne celuloze su nepogodne zbog povišene cene i smanjenja tvrdoće formiranih tableta zbog neprekidne apsorpcije vlage.

Što se tiče škroba, on je nepogodan jer ne ističe zbog male veličine njegovih delića i male gustine. Znatna elastičnost njegovih granula daje neznatnu kompresibilnost koja ne omogućava proizvodnju tableta zadovoljava-juće tvrdoće. Nasuprot tome, on ima dobre dezintegracione karakteristike zbog njegove osobine nadimanja u vodi. Škrob takođe može služiti kao sredstvo za vezivanje

(vezivo) i kao razblaživač i isto tako kao sredstvo koje favorizuje isticanje.

Predloženo je udruživanje laktoze i škroba mokrim granulovanjem (Bode-Tunji M.O., Jaiveoba K.T.,Labo-Pharma - Probi. Tech.32, No. 340 (mart 1984) str. 190-192). Međutim, ovi autori su dokazali da dodavanje škroba laktozi smanjuje srednju veličinu granula i povećava njihovu trošnost (drobijivost), pri čemu se ovaj efekat kompenzuje dodavanjem površinski aktivne materije.

Takođe je predloženo granulovanje laktoze i škroba uz primenu sintetičkog polimera kao sredstva za vezivanje (Wan L.C., Lim K.S.,S. T. P. Pharma Sciences1(5) (1991) 285-293). Dobivene smeše imaju prihvatljivo isticanje ali relativno male gustine.

Pored toga su poznati postupci za proizvodnju atomizacijom ekscipijenata iz složenih kompresija, kao što su oni opisani u SAD patentu 5.006.345, koji obuhvata laktozu, sredstvo za vezivanje kao što je polivinil-pirolidon ili hidroksipropilmetilceluloza, i sredstvo za dezintegraciju kao što je naročito umrežena karboksimetilceluloza ili karboksimetilovan škrob.

Dakle ostaje nezadovoljena potreba za smešom granula škroba i laktoze, koja ima smanjenu trošnost, savršeno isticanje, dobru kompresibilnost i zadovoljavajuće dezintegracione osobine i uz to je malo higrokopna.

Ovaj pronalazak ima za cilj zadovoljenje ove potrebe i prijavilačka firma je zaslužna da je našla, posle brojnih radova, da se ovaj cilj može postići kada se koriste prikladne granule prema pronalasku, na bazi škroba i laktoze. Za dobivanje takvih granula, prijavilačka firma je zaključila da je nasuprot svim očekivanjima, pogodno upotrebiti smešu laktoze i granulovanog škroba i modifikovati njihove fizičke karakteristike uz primenu odgovarajućeg postupka takvog tipa da se simultano dobiju umerena trošnost, zadovoljavajuća kompresibilnost, savršeno isticanje, uz potpuno održavanje đezintegracionih osobina.

Dakle ovaj pronalazak ima za predmet granule koje se sastoje od laktoze i škroba, naznačene time, što imaju trošnost manju ili jednaku 80% prema testu A.

Ovaj test A se sastoji u podvrgavanju granula testiranju na mehaničko dejstvo u aparatu nazvanom aparat za merenje trošnosti. Za tu svrhu se koristi aparat marke ERWEKA TA koji je proizvelo društvo ERWEKA (RFA-63150 HEUSENSTAMM) koji se obrće uniformnom brzinom rotacije od 25 obrta/minut i koji je snabdeven bubnjem za habanje u koji se unosi 5 identičnih čeličnih kuglica prečnika 17 mm i težine 18,87 g. Za realizaciju ovog testa A, u bubanj za habanje ovog aparata za merenje trošnosti se unosi količina od 15 g proizvoda veličine zrna između 100 i 200 i-im, zatim se aparat stavlja u stanje rotacije u toku 5 minuta.

Na kraju ovog eksperimenta, određuje se težinski odnos koji je predstavljen preostalim ostatkom na situ veličine okca od 100 mikrona.

Vrednost trošnosti odgovara procentu praha koji nije zadržan prethodno definisanim sitom. Trošnost je veća što je veći procenat praha koji nije zadržan sitom.

Prikladne granule prema pronalasku imaju prema testu A umerenu trošnost, što znači manju ili jednaku 80% i pogodno manju ili jednaku 60%.

Prikladne granule prema pronalasku takođe se mogu okarakterisati sfernom strukturom kada su posmatrane pod elektronskim mikroskopom uz traženje reflektorskim snopom. Ova struktura je sasvim naročito ilustrovana slikama 1, 1' i 2, 2' koje daju dokaz perfektne sfernosti dob ivenih granula. Slika 1 predstavlja fotografiju u elektronskom mikroskopu (uz traženje reflektorskim snopom) prikladne granule prema ovom pronalasku čiji odnos laktoze i škroba iznosi 75/25. Slika 2 predstavlja fotografiju u elektronskom mikroskopu (uz traženje reflektorskim snopom) prikladne granule prema ovom pronalasku čiji odnos laktoze i škroba iznosi 85/15. Zahvaljujući ovoj sfernoj strukturi, prikladne granule prema pronalasku imaju sasvim zadovoljavajuće isticanje.

Prema načinu realizacije ovog pronalaska, granule su naznačene odnosom laktoze i škroba koji obuhvata između 90/10 i 25/75. Doista je moguće po volji varirati odnose laktoze i škroba u prikladnim granulama datim ovim pronalaskom prema primeni koja se želi realizovati.

Pod laktozom se podrazumeva monohidrat laktoze kao što je definisan evropskom farmakopejom, 1997, 0187 str. 1111-1112. Pod škrobom se podrazumevaju škrobovi svakakvog porekla, prirodni ili hibridni, granulovanog tipa. Pogodno se koristi škrob iz prirodnog kukuruza, a naročito škrob iz belog kukuruza, kao što je škrob komercijalizovan od strane prijavilačke firme pod nazivom "ekstra-beli škrob" koji omogućava dobivanje granula sasvim zadovoljavajuće beline.

Za sadržaj laktoze preko 90% u odnosu na škrob sadržan u ovim granulama, prijavilačka firma je zaključila da pomenute granule nemaju zadovoljavajuće dezintegracione osobine. Za sadržaj laktoze od 25%, ili za više od 75% škroba u ovim granulama, ove se ispravno ne komprimuju zbog elastičnih osobina škroba i njihove osobine isticanja nisu zadovoljavajuće.

Pogodno je izabran odnos laktoze i škroba koji obuhvata između 85/15 i 50/50.

Prema drugom načinu realizacije ovog pronalaska, ove granule obuhvataju (sadrže) laktozu i škrob i još mogu sadržati bilo koji odgovarajući aditiv kada ovaj ne šteti traženim osobinama finalnih granula, kao što su naročito sredstva za aromu, boje, sredstva za stabilizaciju, sredstva za dezintegraciju (sitnjenje), sredstva za vezivanje (veziva), maziva, sredstva za konzerviranje (očuvanje). Takođe se može raditi i o farmaceutski aktivnim ili fitosanitarnim supstancama i deterdžentima.

Prikladne granule prema pronalasku mogu biti naznačene njihovom kompresibilnošću (sposobnošću za sabijanje) koja je određena prema testu B.

Ovaj test se sastoji u merenju sila, izraženih u Njutnima, koje predstavljaju kompresibilnost smeše ispitivanih granula, koje su date za dve različite vrednosti gustine tableta. Ove sile izražavaju otpornost prema mrvljenju tableta koje su cilindrične sa konveksnim licima (radijus krivine od 14 mm), prečnika 13 mm, debljine 6 mm i prividnih zapreminskih masa 1,3 odnosno 1,4 g/ml. Ova kompresibilnost koja je izražena u takvim gustinama tableta dobro je reflektovala (odražavala) pogodne osobine granula prema pronalasku u predmetu direktne kompresije.

Za izvršenje testa B, proizvedene su tablete polazeći od prikladnih granula prema pronalasku kojima je prethodno dodato 0,5 tež. % magnezijum-stearata kao maziva.

Sabijanje (kompresija) je izvršeno u alternativnoj presi firme Frogerais tipa AM. Ova presa je snabdevena okruglim probojcima sa konkavnim licima prečnika 13 mm.

Na presi su podešeni probijanje (uranjanje) gornjeg probojca i zapremina punjenja matrice, tako da se varira gustina tableta i određena je odgovarajuća tvrdoća (čvrstoća) ovih tableta uz primenu aparata za merenje tvrdoće (čvrstoće) firme Erweka tipa TBH 30 GMD.

Prikladne granule prema pronalasku čiji odnos laktoze i škroba iznosi između 90/10 i 50/50 imaju znatnu kompresibilnost (sposobnost za sabijanje) veću od kompresibilnosti proizvoda ranije prakse, koja se izražava tvrdoćom (čvrstoćom) tableta većom od 70 N i pogodno većom od 80 N za gustinu od 1,3 g/ml, i/ili većom od 170 N i pogodno većom od 180 N za gustinu od 1,4 g/ml.

Granule prema ovom pronalasku se karakterišu pored ostalog uglom odmora manjim od 4 5° i pogodno manjim od 40°. Određivanje ugla odmora nekog praha je jedna od najopštije korišćenih metoda za određivanje njegovih osobina isticanja. Meri se visina konusa formiranog prahom koji je sipan iz cilindra poznate zapremine i određuje ugao formiran ovim konusom u funkciji radijusa upotrebijenog cilindra. Što je veći formiran ugao to je manje isticanje (fluidnost) praha. Kao ilustracija, uglovi odmora ekscipijenata koji se najopštije koriste u direktnoj kompresiji (sabijanju) variraju između 35 i 67°, pri čemu su najveće vrednosti primećene kod celuloza a najmanje vrednosti su primećene kod granulovanih proizvoda kao što su sorbitol ili modifikovan dikalcijum-fosfat. Atomizirana laktoza uopšte ima ugao odmora reda veličine 46° (prema knjizi Stamm A. et Mathis C,Labo-Pharma-Problemes et Techniques -No. 252, mart 1976). Kao i škrob ona tako reći ne ističe.

Prikladne granule prema pronalasku koje imaju gore pomenute karakteristike su podesne za dobivanje prema mnoštvu varijanata ali sasvim naročito prema postupku naznačenom time što obuhvata stupanj atomizacije suspenzije laktoze i škroba. Na iznenađujući i neočekivan način, prijavilačka firma je zaključila da je atomizacija primenjena na suspenziju laktoze i prirodnog škroba omogućila dobivanje sfernih granula, koje imaju umerenu trošnost (drobijivost), savršenu kompresibilost i vrhunsku fluidnost (isticanje), uz potpuno očuvanje dezintegracionih osobina. Ovo ostvarenje cilja dotada nije očekivano pomoću postupaka poznatih stručnjaku u ovoj oblasti i primenljivih na laktozu i škrob. Ovaj poslednji ima nepogodan efekat kada su primenjeni termički postupci u vodenoj sredini, koji predstavljaju rizik od paljenja i gubitka njegovog zrnastog karaktera i dakle izazivaju dezintegraciju.

Radi izvršenja atomizacije, proizvedena je suspenzija škroba u hladnoj vodi, kojoj je dodat monohidrat laktoze. Smeša koja obično obuhvata temperaturu između 15 i 25°C je zatim atomizirana u klasičnom atomizeru koji je poznat stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike i uz odabiranje uopšte temperature na samom početku oko 160°C i protoka tako da temperature vazduha i atomiziranog proizvoda budu na izlazu oko 65°C. Uopšte uzevši, korišćena je 20 %-na (tež.) vodena suspenzija škroba. Sipana smeša takođe obuhvata i druge supstance osim laktoze i škroba, koje ipak neće biti podložne termičkoj razgradnji. Što se tiče sadržaja vode u suspenziji koja sadrži laktozu i škrob uopšte se stavlja suva materija sa sadržajem 40-50%. Upotrebijena laktoza je pogodno u obliku monohidrata. Što se tiče škroba, može biti pogodan bilo koji granulovan škrob. Pogodno se bira kukuruzni škrob a naročito škrob od kukuruza koji se zove "ekstra beo" kao što je onaj koji je komercijalizovan pod tim nazivom od strane ove prijavilačke firme. Atomiziran prah se može direktno primeniti. On se nalazi u obliku izvanredno sfernih granula koje sadrže koatomizirane laktozu i škrob i tako se pogodno mogu koristiti kao ekscipijent, nosač aditiva, sredstvo za teksturu, u prehrambenim i farmaceutskim oblastima. Od drugih primena prikladnih granula prema pronalasku podrazumeva se da se sa aspekta pogodnih funkcionalnih osobina koje one imaju, ove granule mogu razmotriti naročito u veterinarskim, fitosanitarnim, poljoprivrednim primenama (aplikacijama) kao i u oblasti deterdženata.

Ovaj pronalazak će biti bolje shvaćen pomoću sledećih primera i slika 1,1' i 2,2' koji ga saopštavaju (iskazuju) i koji imaju nameru da budu ilustrativni a ne ograničavajući.

Primer 1

Dobivanje granula prema ovom pronalasku i njihovo fizičko

karakterisanje

Koatomizacijom prema pronalasku su pripremljene različite smeše granula (zrna) koje se sastoje od laktoze i škroba u respektivnim odnosima 85/15, 75/25, 50/50 i 25/75. Upotrebijeni su monohidrat laktoze i škrob "ekstra belog" kukuruza.

U sledećoj tabeli su date glavne fizičke karakteristike proizvedenih smeša u poređenju sa proizvodima ranije prakse.

Srednji prečnik je meren pomoću laserskog LS granulometra marke Coulter, određivanjem zapreminske raspodele u veličini zrna (granula).

Prividna zapreminska masa je merena prema farmakotehničkoj metodi 2.9.15 iz Evropske farmakopeje, III izdanje.

Vreme isticanja je mereno prema farmakotehničkoj metodi 2.9.16 iz Evropske farmakopeje, III izdanje.

Ugao odmora je meren na aparatu Powder tester koji je komercijalizovalo društvo Hosokawa, prema postupku koji je razvio Carr.

Granule prema pronalasku koje se nalaze u obliku gustih praškova, su one koje su neočekivane za atomizirane smeše. Ovi prahovi imaju znatne osobine isticanja (fluidnosti).

Slike 1,1' i 2,2'

Smeše granula 75/25 i 85/15 koje su proizvedene prema primeru 1 su posmatrane pod elektronskim mikroskopom (pod reflektorskim snopom) i nađeno je da imaju karakterističnu sfernu strukturu.

Primer 2

Određivanje profila kompresije granula prema pronalasku

Rađeno je sa smešama 50/50, 75/25 i 85/15 kao i sa smešom laktoze koja je atomizirana na klasičan način dobijajući profil kompresije na sledeći način: proizvedene su tablete na alternativnoj presi firme Frogerais tipa AM, koja je snabdevena konkavnim proboj cima prečnika 13 mm, polazeći od praha koji se sastoji od 99,5% smeša granula prema pronalasku i 0,5% magnezij um-stearata.

Dobivene su tablete debljine 6 mm sa kojima je određena gustina i tvrdoća na aparatu za merenje tvrdoće marke Erweka. Takođe je određeno vreme dezintegracije tableta prema postupku iz Evropske farmakopeje, III izdanje. Dobiveni rezultati su zabeleženi u sledećoj tabeli:

Beležeći krive tvrdoće tableta u funkciji njihove gustine, moguće je odrediti tvrdoće koje su dobivene za gustine od 1,3 i 1,4 koje su usaglašene u testu B:

Ovi rezultati omogućuju ilustrovanje znatnih osobina kompresibilnosti granula prema pronalasku.

Primer 3

Proučavanje stabilnosti pri skladištenju

Na kraju određivanja stabilnosti tableta proizvedenih polazeći od granula prema pronalasku, proizvedene su tablete sa prethodnim smešama granula: 25/75, 50/50, 75/25, pod istim uslovima kao u primeru 2.

Merene su težina i gustina ovih tableta potom su ponovo mereni ovi parametri posle skladištenja tableta u toku 2 meseca pri temperaturi okoline.

Određivanje težine, izražene u procentima, dalo je indikaciju nivoa higroskopnosti.

Određivanje tvrdoće je dalo indikaciju stabilnosti

tableta.

Dobiveni su sledeći rezultati:

Primer 4

Poređenjeizmeđu trošnosti granula prema pronalasku i

trošnosti proizvoda ranije prakse

Granulacija laktoze i škroba je realizovana u struji fluidizovanog vazduha prema radnom postupku opisanom u referenci Wan L.C. i Lim K.S.,STP Pharma Sciences4

(1988) 560-570.

Prikladna smeša 50/50 prema pronalasku je granulovana raspršivanjem (pulverizacijom) čiste vode (1), rastvora laktoze (2), rastvora polivinilpirolidona (3) koji je najčešće korišćeno vezivo u farmaciji, u odnosu od 5 g na 100 g smeše prema pronalasku.

Određena je trošnost prema testu A koji je gore opisan za ove tri smeše kao i za smešu granulovane laktoze koja je komercijalno raspoloživa pod nazivom

Tablettose® 80.

Dobiveni rezultati su dati na sledećoj tabeli:

Iznenađujuće je da je dodavanje čuvenog škroba radi povećanja trošnosti (drobijivosti) ovih granula na bazi laktoze imalo obrnut efekat u smešama prema ovom pronalasku. Trošnost (drobijivost) je takođe mala kao i ona koja je dobivena pomoću postupka klasičnog granulovanja ali uz dodatak 5% veziva.

Primer 5

Proučavanje stabilnosti pri smicanju smeša prema

pronalasku

Smeše 75/25 i 85/15 koje su proizvedene u saglasnosti sa primerom 1 su podvrgnute mešanju u aparatu Ruberg tipa HM-50 sa dvostrukim zavojem (zavrtnjem). Brzina mešanja je podešena na nivo 5. Zapremina punjenja je 30% za smešu 75/25 i 15% za smešu 85/15. Veličina delića testiranih smeša je merena sejanjem sa sukcesivnim sitima od 32, 63, 100, 160, 250 i 315 um, pre i posle mešanja u toku 2, 5, 10, 15, 20 i 35 minuta.

Dobiveni rezultati su prikazani na sledećoj tabeli:

Nema promene granulometrije (veličine zrna) ovih smeša za vreme mešanja. Dva zavoja mešača ne razbijaju (lome) prah, posle čega nema formiranja finih čestica. Ovo potvrđuje malu trošnost (drobijivost) smeša prema pronalasku, što je ilustrovano njihovom dobrom stabilnošću pri smicanju.

Claims (4)

1. Granule koje se sastoje od laktoze i škroba, naznačene time da je odnos laktoze i škroba između 90/10 i 25/75, a pogodno između 85/15 i 50/50, da pomenute granule imaju trošnost (drobijivost) manju od ili jednaku 80%, a pogodno manju od ili jednaku 60% prema testu A koji se sastoji u podvrgavanju granula mehaničkom dejstvu u aparatu za merenje trošnosti robne marke ERWEKA TA snabdevenim bubnjem za habanje koji se obrće uniformnom brzinom od 25 obrtaja u minuti u toku 5 minuta i u koji se unosi 5 identičnih čeličnih kuglica prečnika 17 mm i težine 18,87 g i količina od 15 g pomenutih granula veličine zrna između 100 i 200 um, pri čemu vrednost trošnosti odgovara procentu praha koji nije zadržan sitom veličine okca od 100 mikrona, i pri čemu pomenute granule imaju sfernu strukturu pod elektronskim mikroskopom.

2. Granule prema zahtevu 1, naznačene time da imaju ugao mirovanja manji od 45°, a pogodno manji od 4 0°.

3. Granule prema zahtevu 1 ili 2, koje imaju odnos laktoze i škroba između 50/50 i 90/10, naznačene time da im je kompresibilnost veća ili jednaka 70 N, a pogodno veća ili jednaka 80 N za gustinu tableta od 1,3 g/ml, i/ili veća ili jednaka 170 N, a pogodno veća ili jednaka 180 N za gustinu tableta od 1,4 g/ml, određena prema testu B koji se sastoji u merenju sile koja predstavlja otpornost prema mrvljenju tableta proizvedenih sa pomenutim granulama kojima je prethodno dodato 0,5 težinskih % magnezijum-stearata kao maziva, pri čemu su pomenute tablete, koje su cilindrične sa konveksnim licima (radijus krivine od 14 mm} i imaju prečnik od 13 mm, debljinu 6 mm i prividnu zapreminsku masu od 1,3 i 1,4 g/ml, tabletirane u alternativnoj presi FROGERAIS tipa AM snabdevenoj okruglim proboj cima sa konkavnim licima prečnika 13 mm, i pri čemu je pomenuta presa podešena tako da probijanje gornjeg probojca i zapremina punjenja matrice variraju gustinu tableta, a odgovarajuća tvrdoća pomenutih tableta je određena uz primenu aparata za merenje tvrdoće firme ERWEKA tipa TBH 30 GMD.

4. Postupak za proizvodnju granula koje se sastoje od laktoze i škroba, naznačen time da obuhvata stupanj raspršivanja suspenzije laktoze i škroba, pri čemu je odnos laktoza/skrob između 90/10 i 25/75, a pogodno između 85/15 i 50/50.