DE3490030T1

DE3490030T1 - Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit einer verzögerten Wirkstofffreigabe und einem hohen Wirkstoffgehalt

Info

Publication number: DE3490030T1
Application number: DE19843490030
Authority: DE
Inventors: Dénes Bezzegh; geb. Baumgartner Ilona Bór; Pál Budapest Fekete; Tibor Szentendre Kovács; Eva Gödölló Tamás; Zoltán Tóth; geb. Sümeg Katalin Budapest Zukovics
Original assignee: Egyt Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest
Priority date: 1983-01-26
Filing date: 1984-01-25
Publication date: 1985-02-21
Also published as: SE458092B; HU187215B; FI843773A0; DK457984D0; FI843773L; JPS60500213A; SU1535369A3; NL8420009A; WO1984002843A1; GB8423339D0; DK457984A; US4748023A; BE898888A; SE8404804D0; NO843563L; FR2559389B1; FR2559389A1; SE8404804L; CH661659A5; GB2143734B

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON PHARMAZEUTISCHEN PRÄPARATEN MIT EINER VERZÖGERTEN WIRKSTOFFREIGABE UND EINEM HOHEN WIRKSTOFFGEHALT

Technisches Gebiet

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit einer verzögerten Freigabe des Wirkstoffes und einem hohen Wirkstoffgehalt.

Stand der Technik

Die Vorteile der pharmazeutischen Präparate mit einer verzögerten Wirkung sind wohlbekannt und ihre Anwendung wird immer mehr verbreitet. Auf diesem Gebiet der pharmazeutischen Industrie kann eine rasche Entwicklung beobachtet werden. Mit Rücksicht auf die gegenüber derartigen Präparaten erhobenen hohen Forderungen ist es jedoch noch nicht gelungen, eine universelle, für alle Wirkstoffe verwendbare und alle Forderungen befriedigende Methode auszuarbeiten. Die Herstellung von Präparaten mit einer verzögerten Wirkstoffreigäbe von Wirkstoffen mit einer verhältnismäßig hohen therapeutischen Dosis stellt besonders schwere Probleme dar. Wegen der begrenzten Größe der oralen festen pharmazeutischen Präparate / das Gewicht der Dosiseinheit kann im allgemeinen nicht größer als 0,8 - 1,0 g sein /können

die bekannten Verfahren, nach welchen die Verzögerung der Wirkstoffreigäbe mit einer verhältnismäßig großen Hilfsstoffmenge erreicht wird - die Hilfsstoffmenge ist etwa dieselbe wie die Menge des Wirkstoffes - nicht oder nur in sehr begrenztem Umfang Anwendung finden.

Im Falle einer verhältnismäßig hohen Einzeldosis von etwa 100-500 mg werden die pharmazeutischen Präparate mit einer verzögerten Wirkstoffreigäbe vor allem in Form von Matrixtabletten hergestellt Dies kann der Tatsache zugeschrieben werden, daß die am einfachsten schluckbaren pharmazeutischen Präparate mit einem geringsten spezifischen Volumen durch Pressung hergestellt werden können.

Nach der US Patentschrift Nr. 2 895 881 werden bei der Herstellung von Matrixtabletten als die Wirkstoffreigäbe verzögernde Hilfsstoffe im allgemeinen Wachse oder fettartige Substanzen oder hydriertes Rizinusöl verwendet. Zu diesem Zweck können GIycerinmonostearat (US Patentschrift Nr. 2 993 839), ein Gemisch aus Stearinsäure und Rizinusöl (US Patentschrift Nr. 2 736 628) , Wachse, eine Mischung aus Wachsen und wasserunlöslichen Stoffen und ein Gemisch von Wachsen und hydrophilen Polymeren (US Patentschriften Nr. 4 132 753, 3 402 240, 3 459 und 3 487 138) als Freigabeverzögerer verwendet werden. US Patentschriften Nr. 2 987 445 und 3 317 werden als die Wirkstoffreigäbe verzögernde HilfsStoffe wasserunlösliche Polymere, Polyäthylen und Polymethylmethacrylat bzw. Polyvinylchlorid erwähnt .

In der Fachliteratur werden außerdem die folgenden Substanzen als die Wirkstoffreigäbe ver-

-■*

zögernde Hilfstoffe offenbart: Gemische von Wachsen und wasserunlöslichen Polymeren (US 3 965 256), Gemische aus in Wasser leichtquellenden und schleimbildenden Polymeren (US Patentschrift Nr. 3 065 143), in wässrigem Medium miteinander Komlexe bildende Polymere, Carbopol, ein Acrylsäurepolymer und Polyvinylpyrrolidon (US Patentschrift Nr. 3 458 622) und eine Mischung aus Carbopol und Polyoxyäthylenglykol (US Patentschrift Nr. 3 634 584). In der britischen Patentschrift Nr. 935 672 wird die Verwendung von Proteinderivaten, in der US-Patentschrift Nr. 3 062.720 die Verwendung von wasserunlöslichen Substanzen / z. B. Talk, Kalziumsulfat, Kalziumhydrogenphosphat usw./ beschrieben. In der US Patentschrift Nr. 3 905 508 wird die Verwendung einer Mischung von Talk, Äthylzellulose und einem Metallstearat offenbart.

Der Wirkstoffgehalt der in diesen Literaturstellen beschriebenen Matrixtabletten beträgt 10-70 Gew. %. Tabletten mit einer verzögerten Wirkstofffreigabe und einem höheren Wirkstoffgehalt können nach diesen Methoden nur unter Anwendung von in wässrigem Medium verhältnismäßig schlecht löslichen Wirkstoffen / weniger als 1 % / hergestellt werden.

Nach den zitierten Patentschriften werden die Matrixtabletten durch herkömmliche Granulierungsmethoden / nasse oder trockene Granulierung / bzw. bei der Anwendung von fettartigen Substanzen durch Schmelzen dieser Stoffe und Einarbeitung der Wirkstoffe in das flüssige Matrixmaterial hergestellt.

Darlegung der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, die obigen Nachteile der bekannten Methoden zu beseitigen und ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit vergrößerter Wirkstoffreigabe auszuarbeiten, das für alle Wirkstoffe angewendet werden kann und einen hohen Wirkstoffgehalt sichert.

So betrifft die vorliegende Erfindung feste pharmazeutische Präparate mit verzögerter Wirkstofffreigabe, die einen hohen Wirkstoffgehalt - über 80% besitzen und durch Pressen eines Gemisches von Partikeln eines Wirkstoffes, der mit einem in einem wässrigen Medium unlöslichen Film überzogen ist und mindestens eines im wässrigen Medium quellbaren Zerfallhilfsmittels hergestellt werden. Die pharmazeutischen Präparate können auch weitere Hilfsstoffe /z.B. Füllstoffe, Schmierstoffe und Gleitmittel usw. / enthalten. Es ist ein wesentliches Kennzeichen der vorliegenden Erfindung, daß die kristallinen Partikel der Wirkstoffe in einer flüssigen Phase durch Mikroeinkapselung überzogen werden. Die Freigabe des Wirkstoffes vom festen pharmazeutischen Präparat wird durch die "Barrier-Wirkung" der wasserunlöslichen Matrixstruktur verzögert^ die beim Pressen aus dem Film entsteht, der die kristallinen Partikel überzieht. Das in Wasser quellbare Zerfallhilfsmittel lockert die Matrixstruktur und ermöglicht das Eindringen des auflösenden Mediums in die inneren Schichten der Matrix. So erfolgt die Freigabe des Wirkstoffes innerhalb von etwa 8 Stunden, was für die orale Absorption optimal ist. Die Freigabegeschwindigkeit kann gegebenenfalls durch eine Modifizierung der chemischen Zusammensetzung und der

Menge des filmbildenden Stoffes und des Zerfallhilf smittels geändert und auf den für die therapeutische Anwendung optimalen Wert eingestellt werden. Es wurde festgestellt, daß auch bei in Wasser leicht löslichen Wirkstoffen die Freigabegeschwindigkeit günstigerweise vermindert und die Freigabe verzögert werden können, wenn auf die Wirkstoff- -Kristallteilchen zuerst durch Mikroeinkapselung in flüssiger Phase ein wasserunlöslicher Überzug aufgebracht wird und die so erhaltenen Mikrokapseln dann mit mindestens einem in Wasser quellbaren Zerfallhilfsmittel in Tabletten gepreßt werden. Das Zer-> fallhilfsmittel wird dabei in einer solchen Menge verwendet, daß .die Struktur der Tablette im wäßrigen Medium gelockert wird, die Tablette jedoch nicht in einzelne Teilchen zerfällt.

Die Anwendung der Mikrokapsulierung zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit einer verzögerten Wirkstoffreigäbe ist an sich bekannt. Nach den bekannten Verfahren ist in den meisten Fällen die Anwendung einer verhältnismäßig hohen Menge des Wandmaterials zur Verzögerung der Wirkstoffauslösung erforderlich. Nach der US Patentschrift Nr. 3 557 279 wird zur Herstellung von indomethacinhaltigen Mikrokapseln mit einer geeigneten Auslösungsgeschwindigkeit eine dreifache Menge von Äthylzellulose verwendet. Nach anderen Artikeln (Pharmazie /1976/j_0, 721-723 bzw. J. of Pharmacy and Pharmacology /1976/,912-914) werden zur Verlangsamung der Auslösung von Chloramphenicol und Natriumphenobarbital Mikrokapseln mit einem Verhältnis von Wirkstoff zu Äthylzellulose-Wandmaterial von 1:2, 1:1 oder 2:1 hergestellt. Nach der US Patentschrift Nr. 3 909 444 wird der

Wirkstoff zuerst mit einem, in saurem Medium unlöslichen Polymer granuliert und die erhaltenen Granalien mit einer Matrixstruktur werden mit Äthylzellulose überzogen.

Zwecks Beschützung der Intaktheit der Wand werden die Mikrokapseln im allgemeinen in Hartgelatinekapseln abgefüllt oder in Suspension verwendet. Bei der Tablettierung dieser Mikrokapseln werden zur Aufrechterhaltung der ursprünglichen Wirkstoffauslösungsgeschwindigkeit spezielle Vorsichtsmaßnahmen getroffen.

Nach der US Patentschrift Nr. 3 922 338 werden die Mikrokapseln mit einer großen Menge /1-1,5-fachen Menge/ eines Füllstoffes verdünnt und in die mittlere Schicht einer aus drei Schichten bestehenden Tablette mit Sandwich-Struktur eingearbeitet. Im Falle der Acetylsalicylsäure werden unter Anwendung von Kristallen einer geeigneten Partikelgröße /0,15-0,8 mm/ und geeigneten Form /das Größenverhältnis der Kanten der Kristallpartikeln beträgt höchstens 1:2:4/ die Mikrokapseln während der Pressung nicht beschädigt und aus der rasch zerfallenden Tablette /Zerfallzeit weniger als 1 Minute/ wird der Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit von weniger als 70% innerhalb einer Stunde freigegeben /US Patentschriften Nr. 3 488 418 und 3 524 910/. In diesem speziellen Falle ermöglichen die besonderen und vorteilhaften Eigenschaften der Acetylsalicylsäure die Herstellung von Präparaten, welche trotz der verhältnismäßig schnellen Auslösung /höchstens 4 Stunden/ eine therapeutische Wirkung von etwa 8 Stunden gewährleisten.

Die Mikrokapsulierung der Acetylsalicyl-

säure wird auch in einigen US Patentschriften beschrieben /Nr. 3 341 416, 3 155 590, 3 703 576, 3 951 851 und 3 891 570/. Nach diesen Patentschriften beträgt das Verhältnis zwischen Kernmaterial und Wandmaterial 1:50 1:1; über die Veränderungen der Mikrokapseln während der Pressung wird jedoch nichts gesagt. Bei diesen Verfahren wird die Anwendung von verschiedenen Polymeren erwähnt /z. B. Zelluloseacetat, Zelluloseacetatphtalat, Hydroxypropylmethylzelluloseacetatphtalat usw.: in meisten Fällen werden verschiedene Äthylzellulosederivate eingesetzt/.

Nach der Literatur kann also die Herstellung von pharmazeutischen" Präparaten mit einer verzögerten Wirkstoffreigabe und einem Wirkstoffgehalt von über 80% durch Mikrokapsulierung - mit Ausnahme der Acetylsalicylsäure - nicht durchgeführt werden.

Bei der Bestimmung der Freigabe des mikrokapsulierten Wirkstoffes aus gepressten Tabletten wird gefunden, daß im Falle von Sich rasch zersetzenden Tabletten die Freigabe wegen der Beschädigungen der Mikrokapselwand beim Pressen rasch wird und mit der Freigabeeschwindigkeit aus den herkömmlichen Tabletten praktisch übereinstimmt. /Freigabe von 100% binnen einer Stunde/. Werden jedoch die Mikrokapseln nur an sich oder nur unter Zugabe von Gleitmitteln zu Tabletten gepreßt, wird eine starke Herabsetzung der Freigabegeschwindigkeit beobachtet /eine 100%-ige Freigabe kann erst binnen 8-10 Stunden erreicht werden/. Im letzteren Falle kann die Verlangsamung der Freigabegeschwindigkeit der aus dem Mikrokapselwandmaterial während der Pressung gebildeten vernetzten Matrixstruktur zugeschrieben werden. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß diese Matrij^iruktur bereits in

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einer verhältnismäßig kleinen Menge - vorzugsweise 2-18 Gewai % - eine sehr bedeutende Herabsetzung der Freigabegeschwindigkeit zur Folge hat. Die Freigabegeschwindigkeit kann durch Änderung der Menge des Matrixmaterials /d. h. des Mikrokapselwandmaterials/ und der Größe der Presskraft modifiziert werden. Es wurde jedoch gefunden, daß die Freigabegeschwindigkeit der Präparate bloß durch Änderung dieser beiden Parameter allein noch nicht beliebig eingestellt werden kann. Der Freigabevorgang ist entweder zu schnell oder so langsam, daß eine vollständige Freigabe des Wirkstoffes nicht einmal binnen 8-10 Stunden stattfindet.

Es wurde erfindungsgemäß gefunden, daß die Freigabe der Wirkstoffe zwischen breiten Grenzen und auf eine ausgezeichnet reproduzierbare Weise geändert werden kann, indem man zu Mikrokapseln /welche nur zu Tabletten gepreßt eine zu langsame Freigabe ergeben würden/ ein im Wasser quellbares Zerfallshilfsmittel in einer solchen Menge zugibt, welche im wässrigen Medium nur die Lockerung der Matrixstruktur hervorruft, eine Zersetzung der Tablette zu individuellen Partikeln mit einer Größe unter 1 mm jedoch nicht zur Folge hat. Zu diesem Zweck können beliebige, bei der Tablettenherstellung allgemein bekannte Zerfallshilfsstoffe eingesetzt werden, z. B. Stärke und Stärkederivate, Carboxymethylstärke, Carboxymethylzellulose, Formaldehyd-Kasein, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, usw..

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können zur Herstellung der Mikrokapseln beliebige, in wässrigem Medium nicht lösliche, filmbildende polymere Substanzen Verwendung finden /z. B. Zelluloseacetat, Polyvinylacetat, Polyvinylbutyral, insbesondere Äthyl-

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zellulose/. Als Mikrokapsulierungsverfahren können beliebige an sich bekannte Methoden verwendet werden, welche zur Bildung eines gleichmäßigen zusammenhängenden Überzuges auf der Oberfläche der Kristallpartikeln des Wirkstoffes fähig sind. Bei der Anwendung von Äthylzellulose können vorteilhaft die in Cyclohexän als Medium durchgeführten, in der US Patentschrift Nr. 3 531 418 und in der britischen Patentschrift Nr. 2 002 318 beschriebenen Verfahren verwendet werden. Bei der Anwendung der anderen Polymere können die auf einer Verdampfung des Lösungsmittels beruhenden Methoden Verwendung finden /US Patentschrift Nr. 3 891 570 und 3 951 851/.

Der zur Mikrokapsulierung verwendete Wirkstoff kann eine beliebige Partikelgröße besitzen. Es wird bevorzugt, die Partikelgröße durch Mahlen der kristallinen Substanzen auf einen Wert unter 50 ^im einzustellen, um auf der Oberfläche der Partikeln einen zusammenhängenden kontinuierlichen überzug bilden zu können. Die Qualität des Überzuges kann mit Hilfe eines Polarisationsmikroskopes einfach kontrolliert werden.

Die in-vitro-Freigabe der mit einem gleichmäßigen überzug versehenen Kristallpartikeln /Mikrokapseln/ wird mikroskopisch bestimmt. Bei einem überzugsmaterialgehalt von 10-18% ist die Freigabegeschwindigkeit zu groß /90-100% innerhalb einer Stunde/. Dies bedeutet, daß diese Mikrokapseln allein oder in Härtgelatinekapseln abgefüllt zur Herstellung von Präparaten mit einer verzögerten Wirkung ungeeignet sind. Es ist also unbedingt erforderlich, die Mikrokapseln in Matrixtabletten durch Pressung zu bilden.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von festen pharmazeutischen Präparaten mit einer verzögerten Wirkstoffreigäbe und einem Wirkstoff-

gehalt von mindestens 80%, deren Struktur in wässrigem Medium gelockert wird, jedoch innerhalb von 4 Stunden nicht zu individuellen Partikeln zerfällt, dadurch gekennzeichnet, daß man die Partikeln des Wirkstoffes in flüßigem Medium mit einem wasserunlöslichen Polymer - vorzugsweise mit einem Äthylzellulosepolymerfilm - überzieht, danach die überzogenen Kristalle mit mindestens einem in wässrigem Medium quellbaren Zerfallhilfsmittel und mit anderen, in der pharmazeutischen Industrie üblichen Hilfsstoffen vermischt und darauffolgend zu Tabletten preßt.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können Tabletten mit einer verzögerten Wirkstoffreigäbe und einem Wirkstoffgehalt von mindestens 80% hergestellt werden. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird zuerst die Mikrokapsulierung der Wirkstoffpartikeln durchgeführt. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird die Mikrokapsulierung mit Äthylzellulose in Cyclohexan als Redium vollzogen. Die Kristallpartikeln des Wirkstoffes und 2-18% Äthylzellulose - /auf den Wirkstoff bezogen, vorteilhaft das durch die Firma Hercules hergestellte, als N-I00 bezeichnete Produkt/ - werden in so viel Cyclohexan dispergiert, daß die Konzentration der Äthylzellulose 2-5% beträgt. Das System wird auf 80 C° erwärmt,eine Stunde lang bei dieser Temperatur gehalten und danach langsam auf Raumtemperatur gekühlt. Dem System kann gegebenenfalls zwecks Verbesserung der Gleichmäßigkeit des Mikrokapselüberzuges Polyisobutylen zugegeben werden oder die Wirkstoffpartikeln zu einer Partikelgröße unter 50 pm gemahlen werden. Das Gemisch wird gekühlt, die Mikrokapseln werden filtriert, getrocknet, gesiebt und nach Zugabe eines geeigneten

Zerfallhifsmittels und gegebenenfalls Schmiermittel und Gleitmitteln zu Tabletten mit großen Festigkeit gepreßt.

Die zum Erreichen der günstigsten Freigabegeschwindigkeit erforderlichen Parameter können für die verschiedenen Wirkstoffe nicht im voraus angegeben werden, sondern müssen durch Versuche ermittelt werden, welche im Bereich der normalen Tätigkeit des Fachmanns liegen und leicht durchführbar sind /z. B. Partikelgröße des Wirkstoffes, Menge der Äthylzellulose, Menge und Art des Zerfallhilfsmittels usw./.

Anwendbarkeit in der Industrie

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann weitreichend in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Tabletten mit verzögerter Wirkstoff reigabe eingesetzt werden. Der Vorteil besteht darin, daß es allgemein für einen weiten Bereich von Wirkstoffen anwendbar ist und Tabletten mit verzöger ter Wirkstoffreigäbe liefert, deren Wirkstoffgehalt mehr als 80% beträgt.

Durchführungsmethoden der» Er findung

Weitere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.

Beispiel 1

Herstellung von L-ot-Me thy !dopa (L-Qf-Methyl-3 ,4-dihydroxy-phenyl-alanin) als Wirkstoff enthaltenden Tabletten mit verzögerter · Wirkstoffreigäbe

200 g L-0(-Methyl-dopa /Teilchengröße unter

- /13 '

50 Jim/ und 20 g Äthylzellulose /N-100; Äthoxygehalt 47,5-49%; Viskosität: 100 mPa bei 25 C⁰, in einer 5 Gew.%-igen 80:20- Toluol-Äthanol-Mischung/ und 1000 ml Cyclohexan werden in einen mit einem Rückflußkühler und Rührer versehenen 2L Rundkolben eingewogen.

Das Pulver wird unter konstantem Rühren /200-250 Umdrehungen/Minute/ suspendiert und mit Hilfe eines Wasserbades auf 80 C° erwärmt. Nach Beginn des Rückflusses wird die Umrührung bei dieser Temperatur 30 Minuten lang fortgesetzt, worauf das Gemisch unter ständigem Rühren innerhalb einer Stunde auf 40 C° abgekühlt wird. Während der Abkühlung bildet sich auf den Teilchen ein Äthylzellulose-Überzug. Das System wird mit kaltem Wasser unter 20 C⁰ gekühlt, die Mikrokapseln werden abfiltriert und auf einer Platte bei Raumtemperatur getrocknet. Nach Sieben des Produktes durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1 mm werden frei fließende, nichtklebrige oder aneinander haftende Granalien erhalten. Das Produkt wird mikroskopisch beobachtet; es werden überwiegend beinahe isodiametrische Agglomerate von 100-300 ^im erhalten, welche in polarisiertem Licht keinen kristallinen Charakter zeigen. Verwendet man bei der Mikrokapsulierung L-oC-Methyldopa ait einer Teilchengrösse über 100 ,um, werden die Spitzen der Kristallteilchen durch die Athylzellulose nicht überzogen. Aus den so erhaltenen Mikrokapseln werden in einem zweifach-konischen Mischer durch·20-minütige Homogenisierung Pulvermischungen der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Tabelle I

Menge in der Mischung /g/ Komponente I. II. III. IV

L-<*-Methyldopa	88,7	88,7	88,7	88,7
Mikrokapseln
Mikrokristalline	10,3	6,3	6,3	9,4
Zellulose	-	-	4,0	—.
Kartoffelstärke
Carboxymethylzellulose-	-	4,0	-	0,9
natrium /Nymcel/	1,0	1,0	1,0	1,0
Magnesiumstearat	100,0	100,0	100,0	100,0

Aus der so erhaltenen Pulverrr.isch-ng werden Tabletten nit einem L-o(-M3thyldo?agehalt von 500 mg, einem Durchmesser von 12 mm und einer Bruchfestigkeit von
100-120 kN gepreßt.

Die Wirkstoffreigabe wird in einem Zerfallbestimmung sapparat nach USP XX nach der sogenannten "half change" Methode bestimmt. Die Freigabe wird in der ersten Stunde mit künstlichem Magensaft begonnen und danach wird die Hälfte des Lösungsmediums in jeder Stunde durch künstlichen Darmsaft ersetzt.

Die Zusammensetzung des künstlichen Magensaftes ist wie folgt:

Komponente Menge

Natriumchlorid · 2g

1N Salzsäure 80 ml

Mit destilliertem Wasser aufgefüllt auf 1000 ml.

Die Zusammensetzung des künstlichen Darmsaftes ist wie folgt:

Komponente Menge

Dinatriumhydrogenphosphat /Na₂HPO^/ 8,05 g

Natriumdihydrogenphosphat /NaH₂PO^/ 1,56 g

Mit destilliertem Wasser aufgefüllt auf 1000 ml

. Nach der Bestimmungsmethode werden je 6 Tabletten in die Behälter der Vorrichtung gelegt, wonach die Behälter in einem, 800 ml ' Lösungsmedium enthaltenden, bei 37 C thermosierten Becherglas senkrecht mit einer Amplitude von 2,5 cm und einer Geschwindigkeit von 30 cm/sec bewegt werden. Nach Austausch der Hälfte ,des ". Iiösungsraediums wird die L-Dt -Methyldopa-Konzentration der zurückgebliebenen Flüssigkeit spektrophotometrisch bestimmt.

Die erhalteten ^: Freigabeergebnisse werden in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Freigabezeit /Stunden/ Anteil /%/ des freigegebenen

Wirkstoffes

I. II. III. IV.

98,3

1	26,5
2
3
4	36,6
5	39,6
6	42,8
7	46,4
8	50.0

44,5	44,0
55,8	55,9
66,8	71,1
75,7	92,9
82,9	92,9
89,0	99,4
	102,2

Auf Grund des in-vitro-Freigabe-Tests entsprechen die Kompositionen III und IV am besten den gegenüber den pharmazeutischen Präparaten mit verzögerter Wirkung erhobenen Forderungen. Das kein Zerfallhiifsmittel enthaltende Präparat I ergibt eine zu langsame Freigabe. Die Freigabe des, zu viel Nymcel enthaltenden Präparates II ist zu schnell /die Tabletten zerfallen binnen 5 Minuten/. Durch Verminderung der Nymcelmenge kann jedoch die gewünschte Freigabegeschwindigkeit erreicht werden.

Beispiel 2 Herstellung von Trimethoprim-Tabletten mit Retardwirkung

In diesem Beispiel wird die Wirkung des Äthylzellulosegehaltes der Mikrokapseln, des Zerfallhilfsmittelgehaltes und der Größe der Presskraft auf die Freigabe des Wirkstoffes gezeigt.

1000 ml Cyclohexan werden in die Vorrichtung nach Beispiel 1 eingewogen, worauf 10 g Polyisobutylen /Oppanol, Mol.Gewicht 90.000/ aufgelöst werden und der Lösung 200 g Trimethoprim £ 2,4-Diamino-5-/3,4,5-trimethoxy-benzyl/-pyrmidin; Teilchengröße unter 200 pm J und in drei Ansätzen 10 g, 20 g bzw. 30 g Äthylzellulose /nach Beispiel 1/ zugegeben werden. Das System wird gerührt /200 Umdrehungen per Minute/ und den im Beispiel 1 beschriebenen Massnahmen unterworfen.

Die Mikrokapseln werden mit Kartoffelstärke und Magnesiumstearat in der in der Tabelle II angegebenen Menge homogenisiert. Das Gemisch wird mit Hilfe einer mit einem, die Dehnung messenden Kraftmesser versehenen Exzentertablettierungsapparat zu Tabletten mit einem Trimethoprimgehalt von 200 mg und einem Durchmesser von 10 mm gepresst.

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Die " Freigabe versuche werden an dem im Beispiel 1 beschriebenen Apparat durchgeführt. Als ... Lösungsmedium wird jedoch während des ganzen Versuches Magensaft der angegebenen Zusammensetzung verwendet. Zwecks spektrophotometrischer Bestimmung wird stündlich eine Probe" von 10 ml entnommen.

Die Zusammensetzung der Pulvergemische, die Presskräfte und die Wirkstoffreigabeangaben werden in der folgenden Tabelle angegeben.

Il Athylzellulose/Tri-	10000	2.	1:20	15000	4.	55	1,	10000	6.	,5:20	8.	10000	Al	15	32	20	10.	2:20	15000	/	17	12.
muthoprim-Verhältnis	1.			3.		68	5.				9.	53	21	33	24			11.	23
Presskarft /kN/		94			94	74		92		92		65	22	39	26	92			29	92
Pulvermischung Nr.	98	5	98	5	81	94	7	15000	7	94	71	29	45	30	7	94	30	7
Trimethoprim	.1	1	1	1	87	5	1	7.	1	5	80	36	50 '	38	1	5	37	1
Mikrokapsel /g/	1		1	Menge des		1				1	82	38	57	46	/%<	1	AO
Kartoffelstärke /g/		76	45	.-	94		freigegebenen Trimethoprims	84	44	63	54	31	A6	22
Magnesiumstearat /g/	58	87	64		5		21	43	30
Auslösungszeit /Stunden/	68	91	68		1		31	47	3A
1.	77	95	75		35	59	AO
2.	89	97	81	41	69	A5
3.	91	-	-	48	73	52
A.		-	■ -	66	76	59
5.	-		73
6.
7.

CD CD CO CD

Es ist aus den obigen Versuchsergebnissen ersichtlich, dass die Wirkstofffreigäbe der aus Mikrokapseln

Il

mit einem Athylzellulose/Trimethoprim-Verhältnis von 1:20 hergestellten Tabletten bereits in Gegenwart von 1 % Kartoffelstärke zu schnell ist. Im Falle vom Mikrokapseln

ti

mit einem Athylzellulose/Trimethoprim-Verhältnis vom 2:20 sind zur Sicherung der vollständigen Wirkstoff_reigabe aus der Matrixtablette mehr als 7 % Kartoffelstärke erforderlich.

. . · Die Versuchsergebnisse zeigen eindeutig den Ein- C fluss der einzelnen Parameter auf die Preigabe- _. geschwindigkeit. Auf Grund dieser Angaben kann die optimale ■ Zusammensetzung bestimmt werden.

Beispiel 3

Herstellung von Kaliumchloridtablettenmit verzögerter Wirkstofffreigäbe

Die Mikrokapsulierung des Kaliumchlorids wird gemäss Beispiel 1 durchgeführt. Es werden 200 g Kaliura-

'■"■·' It

Chlorid /Partikelgrösse unter 71 ,um/ und 20 g Athylzellulose /N 100/ verwendet.

Aus den Mikrokapseln wird eine Pulvermischung V folgender Zusammensetzung hergestellt:

' Komponente Menge, g

Kaliumchlorid-Mikrokapseln 98,0

Kartoffelstärke 1,0

Magnesiumstearat 1,0

Aus diesem Homogenisat werden Tabletten mit einem Durchmesser von 12 mm, einem Kaliumchloridgehalt von 500 mg und einer Bruchfestigkeit von 100-120 N hergestellt. Die Freigabe des Kaliumchlorids wird in der folgenden Tabelle illustriert:

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Freigabezeit/Stunden/ freigegebenes Kaliumchlorid,

1. 29

2. 41

3. 48 ,.5

4. ' 53

5. 62 C 6. 67

7. """ 73

Die Freigabe ." wird in einem Erweka-Apparat zur Bestimmung des Zerfalls gemäss USP XX genessen. Als Lösungsmedium . = .wird destilliertes Wasser verwendet. Die Menge des freigegebenen -Kaliumchlorids wird auf Grund der Messung der elektrischen Leitfähigkeit bestimmt.

Beispiel 4

Herstellung von Theophyllintabletten mit verzögerter Wirkstofffreigäbe

Die Mikrokapsulierung wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt. Als Kernstoff werden 200 g Theophyllin /Partikelgrösse unter 500 .um/ und als

Uberzugsmaterial 20 g Athylzellulose /N 100/ verwendet.

Aus den Mikrokapseln wird eine Pulverraischung folgender Zusammensetzung hergestellt:

	3490030
Menge
275,	O
5,	5
18,	O

Komponente

Theophyllin, Mikrokapseln Mikrokristalline Zellulose Lactose /Monohydrat/ Magnesiumstearat

Gesamtgewicht: 300,0

Aus der erhaltenen Pulvennischung werden Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm, einer Bruchfestigkeit von r 80 N, einem Gesamtgewicht von 300 mg und. einem Wirkstoffgehalt von 250,0 mg hergestellt. Die Freigabe _ wird nach Beispiel 2 bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle angegeben.

Freigabe ze it - /Stunden/ freiaeqebfirreB Theophyllin, %

1 19,1

2 29,5

3 39,0

4 52,9

5 68,A

6 82,7

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von festen pharmazeutischen Präparaten mit einer verzögerten Wirkstoffreigabe und einem Wirkstoffgehalt von mindestens 80%, welche Präparate eine in einem wässrigen Medium gelockerte Struktur aufweisen, jedoch innerhalb von 4 Stunden in die individuellen Partikeln nicht zerfallen, dadurch gekennzeichnet , daß man die Partikeln des Wirkstoffes in einem flüssigen Medium mit einem wasserunlöslichen Polymer - vorugsweise mit einem Äthylzellulosepolymerfilm - überzieht, danach die überzogenen Kristalle mit mindestens einem, in wässrigem Medium quellbaren Zerfallhilfsmittel und gegebenenfalls mit anderen, in der pharmazeutischen Industrie üblichen Hilfsstoffen vermischt und darauffolgend zu Tabletten presst.

2. Verfahren nach Anspruch 1,

dadurch gekennezichnet, daß man als Überzugsmaterial 2-18 Gew. % Äthylzellulose verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2,

dadurch gekennzeichnet, daß man als Zerfallhilfsmittel mikrokristalline Zellulose, Kartoffelstärke, Carboxymeth/lzellulose oder ein Gemisch von Kartoffelstärke und mikrokristalliner Zellulose verwendet.

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4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Zerfallhilfsmittel in einer Menge von 1-16% verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff L-o<-Methyl-3,4-dihydroxy-phenylalanin verwendet.

6. Verfahren nach einem der Ansrüche 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff 2,4-Diamino-5-/3",4',5'-trimethoxy-benzyl/-pyrimidin verwendet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff Theophyllin verwendet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff Kaliumchlorid verwendet.

9· Pharmazeutische Präparate mit einer verzögerten Wirkstoffreigäbe und einem Wirkstoffgehalt von mindestens 80%, hergestellt gemäß dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8.