SE458092B - Foerfarande foer framstaellning av fasta farmaceutiska kompositioner med foerdroejd frigoering och med hoeg halt av aktiv bestaandsdel samt komposition framstaelld enligt foerfarande - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 458 092 den lägsta specifika volymen och således lättast kan ned- sväljas, kan framställas genom pressning.

Enligt det amerikanska patentet 2 895 881 kan vaxer eller fettartade substanser eller hydrerad ricinolja användas som frigöringsfördröjande medel vid framställning av matristab- letter. I detta syfte kan man även använda glycerolmonostea- rat (amerikanska patentet 2_993_83§), en blandning av stea- rinsyra och ricinolja (amerikanska patentet 2 736 628), vaxer, en blandning av vaxer och vattenolösliga substanser och en blandning av vaxer och hydrofila polymerer (de ame- rikanskapatenten4 132 753, 3 402 240, 3 459 850 och 3 487 138). Enligt de amerikanska patenten 2 987 445 och 3 317 394 kan vattenolösliga polymerer, polyetylen och po- lymetylmetakrylat och polyvinylklorid användas som frigö- ringsfördröjande medel.

Det är även känt att en blandning av vaxer och vattenolös- liga polymerer (amerikanska patentet 3 965 256), blandning- ar av polymerer, som lätt sväller i vatten och bildar slem (amerikanska patentet 3 065 143), polymerer, som bildar komplex med varandra i vatten (¿arbopol; ett akrylsyrapo- lymerisat) och polyvinylpyrrolidon (amerikanska patentet 3 458 622) och en blandning av carbopol och polyoxietylen- glykol (amerikanska patentet 3 634 S84) även kan användas som frigöringsfördröjande medelß I brittiska patentet 935 672 avslöjas användningen av proteinderivat, medan amerikanska patentet 3 G62 720 avslöjar användningen av vattenolösliga substanser (exempelvis kalk, kalciumsulfat, kalciumvätefosfat etc.). Enligt amerikanska patentet 3 905 508 användes en blandning av talk, etylcellulosa och ett.metallstearat.

De matristabletter som avslöjas i nämnda hänvisningar inne- fattar 10 - 70 % aktiv beståndsdel. Tabletter med fördröjd frigöring och med en högre halt aktiv beståndsdel än ovan angivna värde kan endast framställas utgående trân aktiva 10 15 20 25 30 35 458 092 beståndsdelar, som är ringa lösliga i vattenhaltigt medium (till mindre än 1%).

Enligt de anförda patentskrifterna framställes matristablet- ter medelst konventionella granuleringsmetoder (medelst våt- eller torrgranulering) eller,när det gäller fettartade sub- stanser,genom smältning av nämnda material och införlivande av den aktiva bestàndsdelen med det flytande matrismateria- let.

Redogörelse för uppfinningen Syftet med uppfinningen är att eliminera ovan angivna nack- delar hos de kända metoderna och att tillhandahålla ett för- farande för framställning av farmaceutiska kompositioner med fördröjd frigöring, vilket förfarande är tillämpbart på var- je aktiv beståndsdel och ombesörjer en hög halt aktiv be- stândsdel.

Föreliggande uppfinning avser således fasta farmaceutiska kompositioner med fördröjd frigöring och med en hög halt ak- tiv beståndsdel - mer än 80 % - som framställes genom att man pressar en blandning av partiklar av den aktiva beståndsde- len belagda med en film, som är olöslig i vattenhaltigt me- dium, och minst ett desintegreringsmedel med förmåga att svälla i vattenhaltigt medium. De farmaceutiska kompositio- nerna kan även innehålla ytterligare hjälptillsatsmedel (ex- empelvis fyllmaterial, smörjmedel och glidmedel-etc.). Det är ett väsentligt särdrag hos föreliggande uppfinning att kristallpartiklarna av den aktiva beståndsdelen överdrages i vätskefas genom mikroinkapsling. Frigörandet av den aktiva beståndsdelen från den fasta farmaceutiska kompositionen för- dröjes genom "barriär"-effekten hos den vattenolösliga-mat- risstruktur som bildas under pressning av den film som be- lägger kristallpartiklarna. Substansen med förmåga att sväl- la i vatten uppluckrar matrisstrukturen och möjliggör pene- trering av det upplösande mediumet in i matrisens inre skikt; Således sker frigöringen av den aktiva bestândsdelen inom ca. 8 timmar, vilket är optimalt för oral adsorption. Frigörings- 10 15 20 25 30 35 458 G92 hastigheten kan eventuellt andras genom att man moaifierar den kemiska sammansättningen hos och mängden av det film- bildande medlet och desintegreringsmedlet och kan instäl- las på det värde som är optimalt för terapeutiskt bruk.

Det har visat sig att frigöringshastigheten kan sänkas på lämpligt sätt och frigöringen fördröjas även när det gäl- ler aktiva beståndsdelar, som är lättlösliga i vatten, ge- nom att man först på kristallpartiklarna av den aktiva be- stândsdelen applicerar en vattenolöslig beläggning genom mikroinkapsling i vätskefas och därefter pressar tabletter av de på så sätt erhållna mikrokapslarna med minst ett des- integreringsmedel med förmåga att svälla i vatten, varvid desintegreringsmedlet användes i en sådan mängd som endast uppluckrar tablettens struktur i vattenhaltigt medium men icke orsakar någon desintegration till skilda partiklar.

Användningen av mikroinkapslingsmetoder för framställning av farmaceutiska kompositioner med fördröjd frigöring är känd i sig. Enligt de hittills kända förfarandena kräves emellertid en relativt stor mängd väggmaterial för att för- dröja frigöringen av den aktiva beståndsdelen. Enligt ame- rikanska patentet 3 557 279 användes en tredubbel mängd et- ylcellulosa vid framställning av mikrokapslar innehållande indometacin och med lämplig_frigöringshastighet. Enligt Pharmazie lg, 721-723 (1976) och J. of Pharmacy and Pharma- cology 912-914 (1976) fördröjes frigöringen av kloramfeni- kol och natriumfenobarbital genom framställning av mikro- kapslar, i vilka förhållandet aktiv beståndsdel och etyl- cellulosaväggmaterial uppgår till 1:2, 1:1 respektive.2:1.

Enligt amerikanska patentet 3 909 444 granuleras först den aktiva bestàndsdelen med en polymer, som är olöslig i surt medium, och därefter belägges de pâ så sätt erhållna gra- nulerna med matrisstruktur med etylcellulosa. _.

I syfte att skydda mikrokapslarnas vägg från skador användes mikrokapslarna i allmänhet antingen fyllda på hårda gela- tinkapslar eller i suspension. När dylika mikrokapslar pres- sas till tabletter måste speciella säkerhetsàtgärder vid- 10 15 20 25 30 35 458 092 tagas i syfte att upprätthålla frigöringshastigheten vid det ursprungliga värdet. Enligt amerikanska patentet 3 922 338 införes mikrokapslar utspädda med en stor - 1-1,5- faldig - mängd fyllmaterial i mellanskiktet hos en tablett med sandwich-struktur bestående av tre skikt. När det gäller acetylsalicylsyra skyddar användningen av kristaller med lämplig partikelstorlek (0,15-1,8 mm) och lämplig form (förhållandet mellan kanternas storlekar hos kristallpartik- larna uppgår till 1:2:4) mikrokapslarna från skador under pressning och ger en desintegreringstid, som är kortare än 1 minut (inom 1 timme är frigöringen av den aktiva bestånds- delen under 70% - amerikanska patenten 3 488 418 och 3 524 910). I detta speciella fall möjliggör de speciella och gynnsamma egenskaperna hos acetylsalicylsyra framställ- ning av farmaceutiska kompositioner, som uppvisar en för- dröjd terapeutisk verkan under ca 8 timmar trots den rela- tivt snabba (icke längre än 4 timmar) frigöringen.

Mikroinkapsling av acetylsalicylsyra diskuteras i flera amerikanska patentskrifter (exempelvis amerikanska patent- en 3 341 416, 3 155 590, 3 703 576, 3 951 851 och 3 ß91 570).

Enligt nämnda hänvisningar uppgår förhållandet kärnmaterial till väggmaterial till 1:50-1:1 men nämnda amerikanska patentskrifter avslöjar icke på något sätt några data be- träffande mikrokapslarnas förändring under pressning. I nämnda amerikanska patentskrifter nämnes användningen av flera polymerer - exempelvis cellulosaacetat, cellulosa- acetatftalat, hydroxipropylmetylcellulosaacetatftalat; olika etylcellulosaderivat användes ofta.

Det kan således sägas att med undantag av acetylsalicylsyra är det icke känt något förfarande för framställning genom mikroinkapsling av farmaceutiska kompositioner med fördrëjd frigöring och med en halt aktiv beståndsdel överstigande 80%.

Då man studerar frigöringen av den aktiva beståndsdelen från tabletter, som har pressats utgående från mikroinkaps- 10 15 20 25 30 35 458 092 lade aktiva beståndsdelar, har det visat sig att vid fram- ställning av snabbt desintegrerande tabletter frigöringen blir snabb som en följd av de skador på mikrokapslarnas vägg som orsakas under pressningen. Denna frigöringshastig- het är i huvudsak densamma som hos konventionella tabletter, dvs. inom 1 timme uppnås en 100-procentig frigöring. Om å andra sidan mikrokapslar pressas till tabletter som sådana eller genom tillsats endast av ett smörjmedel sjunker fri- göringshastigheten i stor utsträckning och en 100-procentig frigöring kan uppnås endast inom 8-10 timmar. I sistnämnda fall är frigöringsfördröjningen att hänföra till den förnä- tade matrisstruktur som bildas av mikrokapslarnas vägg un- der pressning. Det har överraskande visat sig att nämnda förnätade matrisstruktur åstadkommer en mycket signifikant frigöringsfördröjande effekt redan i relativt liten mängd - företrädesvis 2-18 viktâ. Frigöringshastigheten kan kon- trolleras genom att.man modifierar mängden matrismaterial (dvs. mängden av mikrokapslarnas väggmaterial) och press- ningsstyrkan. Det har emellertid visat sig att kompositio- nernas frigöringshastighet icke valfritt kan modifieras just genom att man varierar nämnda tvâ parametrar. Frigö- ringen är antingen för snabb eller så långsam att en full- ständig frigöring av den aktiva bestândsdelen icke äger rum ens inom 8-10 timmar.

Det har visat sig att om man till mikrokapslar - av vilka genom pressning endast tabletter kan framställas med allt- för långsamma frigöringsegenskaper - sätter ett desintegre- ringsmedel med förmåga att svälla i vatten och i en sådan mängd, som icke orsakar desintegrering av tabletterna till åtskilda partiklar med en partikelstorlek mindre än 1 mm utan vilka enbart uppluckrar matrisstrukturen i vattenhal- tigt medium, den aktiva beståndsdelens frigöring kan modi- fieras inom mycket vida gränser på ett synnerligen reproi' ducerbart sätt. För detta ändamål kan man använda vilket som helst lämpligt desintegreringsmedel som vanligen an- vändes vid framställning av tabletter, exempelvis stärkel- se och derivat därav, karboximetylstärkelse, karboximetyl- 10 15 20 25 30 35 458 092 cellulosa, formaldehydkasein, förnätad polyvinylpyrrolidon, etc.

Praktiskt taget vilket som helst filmbildande polymermate- rial som är olösligt i vattenhaltigt medium kan användas för framställning av mikrokapslar, exempelvis cellulosa- acetat, polyvinylacetat, polyvinylbutiral och i synnerhet etylcellulosa. Mikroinkapsling kan utföras med hjälp av vil- ket som helst lämpligt mikroinkapslingsförfarande, som är känt i sig och som förmår bilda en jämn kontinuerlig beläggning på ytan av kristallpartiklarna av den aktiva beståndsdelen.

När det gäller etylcellulosa kan man företrädesvis använda ett förfarande, som utföres i cyklohexan som medium och av- slöjas i amerikanska patentet 3 531 418 och brittiska pa- tentet 2 002 318. Om andra polymerer användes kan man ut- nyttja de lösningsmedelsavdrivningsmetoder som beskrives i de amerikanska patenten 3 891 570 och 3 951 851.

Partikelstorleken hos den aktiva beståndsdel som användes för mikroinkapslingen har icke någon avgörande betydelse och kan ha ett godtyckligt värde. I syfte att bilda en kon- tinuerlig beläggning på ytan av partiklarna är det föredra- get att mala kristallina substanser till en partikelstorlek under 50 pm. Kvaliteten hos beläggningen kan kontrolleras på enkelt sätt medelst ett polarisationsmikroskop.

Frigöringen in vitro av kristallina partiklar (mikrokapslar), som är belagæamed ett jämnt skikt, studeras genom mikro- skopiska mätningar. Det har visat sig att även om mängden beläggningssubstans är 10-18%, så är frigöringshastigheten alltför stor - ca 90-100% inom 1 timme ~ detta innebär att mikrokapslar för framställning av farmaceutiska kompositio- ner med fördröjd frigöring varken är lämpliga som sådana_ eller fyllda på hårda gelatinkapslar. Det är därför nödvän- digt att omvandla mikrokapslarna till matristabletter ge- nom pressning.

Enligt föreliggande uppfinning tillhandahâlles ett förfaran- 10 15 20 25 30 35 458 092 de för framställning av fasta farmaceutiska kompositioner med fördröjd frigöring och med en halt aktiv beståndsdel av minst 80% och med en struktur, som uppluckras i vatten- haltigt medium men icke desintegrerar till åtskilda partik- lar inom 4 timmar, varvid förfarandet innebär att man be- lägger partiklarna av den aktiva beståndsdelen i flytande medium med en vattenolöslig polymer - företrädesvis med en etylcellulosapolymerfilm - och därefter blandar de belagda kristallerna med minst ett desintegreringsmedel med förmåga att svälla i vattenhaltigt medium och andra hjälptillsats- medel, som konventionellt användes inom den farmaceutiska industrin, och pressar blandningen till tabletter.

Vid förfarandet enligt föreliggande uppfinning kan man fram- ställa tabletter med fördröjd frigöring innefattande minst 80% av den aktiva beståndsdelen. I det första steget av förfarandet enligt föreliggande uppfinning underkastas par- tiklarna av den aktiva bestândsdelen mikroinkapsling. Detta kan med speciell fördel utföras genom mikroinkapsling med etylcellulosa i cyklohexan som medium. Kristallpartiklarna av den aktiva beståndsdelen och 2-18%:etylcellulosa - räk- nat på den aktiva beståndsdelen -(företrädesvis en produkt med beteckningen N-100 tillverkad av firma Hercules) dis- pergeras i så stor mängd cyklohexan att etylcellulosakoncen- trationen uppgår till.2-5%. Systemet uppvärmes till BOOC, hålles vid denna temperatur under 1 timme och kyles lång- samt till rumstemperaturi I syfte att förbättra beläggning- ens jämnhet på mikrokapslarna kan man i vissa fall sätta polyisobutylen till systemet eller också males partiklarna av den aktiva bestândsdelen till en partikelstorlek under 50 pm. Från det kylda systemet avfiltreras mikrokapslarna, torkas, siktas, blandas med ett lämpligt desintegrerings- medel och eventuellt med smörjmedel och pressas slutligeQ_ till tabletter med hög fasthet.

När det gäller vissa aktiva beståndsdelar kan man icke i fördel ge de parametrar som ombesörjer optimal frigörings- hastighet (exempelvis utgângspartikelstorleken hos den ak- 10 15 20 25 30 35 458 092 tiva beståndsdelen, mängden etylcellulosa, beskaffenheten och mängden av desintegreringsmedlet, etc) utan dessa måste fastställas genom försök, vilka faller inom ramen för fack- mannens kunnande och som lätt kan utföras.

Industriell tillämpning Förfarandet enligt föreliggande uppfinning har vidsträckt användning inom den farmaceutiska industrin för framställ- ning av tabletter med fördröjd frigöring. Fördelarna med förfarandet enligt föreliggande uppfinning är att det i all- mänhet kan tillämpas på en mångfald olika aktiva bestånds- delar och ger tabletter med fördröjd frigöring och med en hög halt aktiv beståndsdel överstigande 80%.

Utföringsformer av uppfinningen Ytterligare detaljer beträffande föreliggande uppfinning återfinns i följande utföringsexempel utan att skyddsom- fänget begränsas till nämnda_exempel.

Exempel 1 Framställning av tabletter med fördröjd frigöring innefat- tande L-CL-metyldopa (L-tt-metyl-3,4-dihydroxifenylalanin) som aktiv beståndsdel.

I en 2 liter rundbottnad kolv, som är försedd med en åter- flödeskondensor och en omrörare, införes 200 g L-Ci-metyl- dopa (partikelstorlek under 50 pm) och 20 g etylcellulosa (kvalitet: N-100, etoxihalt: 47,5-49%, viskositet 100 mPa uppmätt vid 25°C i en 5-viktprocentig 80:20-blandning av toluen och etanol) och 1000 ml cyklohexan.

Pulvret suspenderas under konstant omröringshastighet - ca 200-250 varv/minut - och systemet uppvärmes till 80°C med hjälp av ett vattenbad. Blandningen àterloppskokas un- der omröring 30 minuter vid denna temperatur och får svalna 10 15 20 25 30 35 458 092 10' till 40°C inom ca 1 timme under konstant omröring. Vid kyl- ning blir partiklarna belagda med etylcellulosa. Systemet kyles med kallt vatten till en temperatur under 20°C, mik- rokapslarna isoleras genom filtrering och torkas vid rums- temperatur pâ en bricka. Vid siktning av den pà så sätt er- hållna produkten på en 1 mm sikt erhålles fririnnande, icke-klibbiga och icke-vidhäftande granuler. Under mikro- skop består produkten huvudsakligen av praktiskt taget iso- diametriska agglomerat med en storlek av 100-300 pm, vilka icke uppvisar någon kristallin karaktär i polariserat ljus.

Om L-GL-metyldopa med en partikelstorlek överstigande 100 pm användes för mikroinkapsling belägges topparna av kristall- partiklarna icke med etylcellulosa.

I en dubbelkonisk blandningsapparat framställes följande pulverblandningar av ovan angivna mikrokapslar genom homo- genisering 20 minuter. I Komponent Mängd i blandningen (g) I. II. III. IV.

L-CL-metyldopa- 88,7 88,7 88,7 88,7 mikrokapslar Mikrokristallin 10,3 6,3 6,3 9,4 cellulosa Potatisstärkelse _ - - 4,0 - man: iumkarboximetyl- .i 4 , o - o , 9 cellulosa (Nymcel) Magnesiumstearat 1,0 1,0 1,0 1,0 100,0 100,0 100,0 100,0 Den på så sätt erhållna pulverblandningen pressas till tab- letter innefattande 500 mg L-CL-metyldopa och med en dia: meter av 12 mm och en brythâllfasthet av 100-120 kN.

Prigöringen av den aktiva beståndsdelen bestämmes medelst “halverings"-metoden under användning av en desintegrations- testapparat enligt USP XX. Upplösningen påbörjas under den 10 15 20 25 30 458 092 11 första timmen med artificiell magsaft och hälften av det upplösande mediumet ersättes varje timme med artificiell tarmsaft.

Sammansättningen hos den artificiella magsaften är följande: Natriumklorid 2 g TN klorvätesyra 80 ml Påfyllning med destillerat vatten till 1000 ml Sammansättningen hos den artificiella tarmsaften är föl- jande: Dinatriumvätefosfat 8,05 g Natriumdivätefosfat 1,56 g Påfyllning med destillerat vatten till 1000 ml Under.försöket införes 6 tabletter i varje behållare i apparaten och nämnda behållare försätts i rörelse i en bägare, vars temperatur hålles vid 37°C och som innefattar 800 ml upplösande medium, vertikalt med en amplitud av 2,5 cm och en hastighet av 30 cm/sekund. Efter det att hälften av det upplösande mediumet har ersatts bestämmas L-GL-metyldopakoncentrationen hos den resterande vätskan spektrofotometriskt.

Resultaten av frigöringsförsöken är sammanfattade i följan- de tabell: 10 15 20 25 30 35 458 092 12 Frigöringstid Mängd friqjord aktiv beståndsdel, % (i timmar) I. II. III. IV. 1 26,5 98,3 44,5 44,0 2 - 55,8 55,9 3 66,8 71,1 4 36,6 - 75,7 92,9 5 39,6 - 82,9 92,9 6 42,8 - 89,0 99,4 7 46,4 - - 102,2 8 5010 _ _ På basis av ovan in vitro utförda frigöringsförsök uppfyl- ler kompositionerna III och IV enligt föreliggande uppfin- ning de krav man ställer på kompositioner med fördröjd fri- göring. Frigöringen hos komposition I, som icke innehåller något desintegreringsmedel, är alltför långsam medan fri- göringen hos komposition II, som innehåller en stor mängd Nymcel, är alltför snabb.eftersom tabletten sönderfaller inom 5 minuter. Genom att minska mängden Nymcel kan önskad frigöringshastighet inställas.

Exempel 2 Framställning av trimetoprimtabletter med fördröjd fri- göring.

I detta exempel påvisas effekten av etylcellulosahalten och desintegreringsmedelshalten på mikrokapslarna och_effekten av presskraften på frigöringen av den aktiva beståndsdelen.

I apparaten enligt exempel 1 införes 1000 ml cyklohexan, 10 g polyisobutylen (Oppanol, molekylvikt 90000) upplöses och till den på så sätt erhållna lösningen sättes 200 g trimetoprim [Lmx-diamino-sß", 4', sßtrimetoxibensyn- pyrimidin; partikelstorlek under 200 pm] och i tre satser etylcellulosa i tre olika mängder (10 g, 20 g respektive 10 15 20 458 092 13 30 g; kvalitet såsom beskrivits 1 exempel 1). Systemet om- röres vid en hastighet av 200 varv/minut och upparbetas i enlighet med exempel 1.

Mikrokapslarna homogeniseras med potatisstärkelse och mag- nesiumstearat; mängden av nämnda komponenter anges i föl- jande tabell. Blandningen pressas i en excentrisk tablett- framställningsmaskin försedd med en dynamometer, som inne- fattar en trådtöjningsgivare, till tabletter innehållande 200 mg trimetoprim och med en diameter av 10 mm.

Frigöringsförsök utföres irdenli exempel 1 angivna appara- ten med undantag av att den artificiella magsaften med an- given sammansättning användes under hela försöket och att prover om 10 ml uttages varje timme för spektrofotometrisk analys.

Pulverblandningens sammansättning, presskraften och fri- göringen av den aktiva beståndsdelen från tabletterna anges i följande tabell. 458 092 14 fifiäwæïšëw No fæo få wnwwmmwmwfi _0000 _0000 _0000 _0000 _0000 _0000 wcH BfißSmnOmHßE|äHWHO| mm. w» wm wa wß om ma mm wß wm mß mm wmwmmw Aov wonmnwmmflmfiwmwmm AQV _ m _ m w Q m Q m Q w Q zmmsmmwøämnwmnwn 23 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ wuwmaflwammnwm wflwwwofim nflwämnowfiwuï 1.9.5: . _ mæ Qm øm wm »_ »_ _m um No u_ _Q Nm N mæ mQ må mm w_ mw »_ uu N» hm ww wo w QQ w_ mm Q» ww mm nu ww Nm »Q Nm wß Q mm mm Qw w_ __ Q_ Nu am wo mm wo »Q w w_ wQ m_ æQ ba mo um wo mm mm uQ ßm m I I I i mm mm wæ wQ ßm Qu ßo ww Q I I I | Qw wa __ mw må Qm .ßm ww 10 15 20 25 30 458 092 15 Av tabellen ovan framgår att frigöringen från tabletter framställda av mikrokapslar, i vilka förhållandet etylcellu- losa till trimetoprim uppgår till 1:20, är alltför snabb redan i närvaro av 1% potatisstärkelse, medan vid mikro- kapslar, som motsvarar ett förhållande etylcellulosa till trimetoprim av 2:20, mer än 7% potatisstärkelse kräves för att ombesörja fullständig frigöringshastighet.

Ovan angivna försöksresultat visar klart effekten av vissa parametrar på frigöringshastigheten och att den optimala sammansättningen kan fastställas genom att man beaktar nämn- da effekter.

Exemgel 3 Framställning av kaliumkloridtabletter med fördröjd fri- göring.

Kaliumklorid mikroinkapslas i enlighet med exempel 1 genom användning av 200 g kaliumklorid (partikelstorlek under 71 pm) och 20 g etylcellulosa (N-100).

Av mikrokapslarna framställes en pulverblandning med föl- jande sammansättning: Kaliumklorid-mikrokapsel 98,0 g Potatisstärkelse 1,0 g Magnesiumstearat 1,0 g Av homogenisatet framställes tabletter med en diameter av 12 mm, en kaliumkloridhalt av 500 mg och en brythållfast- het av 100-120 N. Kaliumkloridfrigöringen från nämnda tab- letter visas i följande tabell: 10 15 20 25 30 35 458 092 16 Frigöringstid (tim) Frigjord kaliumklorid % 29 _ 41 48,5 ss sz 67 73 qmLn-hwlvfl Frigöringshastigheten bestämmes i en desintegrationstest- apparat av Erweka-typ enligt USP XX genom användning av destillerat vatten som upplösande medium och bestämning av mängden frigjord kaliumklorid genom uppmätning av lednings- förmågan.

Exemgel 4 Framstâllning av teofyllintabletter med fördröjd frigöring.

Mikroinkapsling utföres i enlighet med exempel 2 genom användning av 200 g teofyllin (partikelstorlek under 500 um) som kärnmaterial och_20 g etylcellulosa (typ N-100) som be- läggningsmaterial. ' Av dessa mikrokapslar framställes en pulverblandning med följande sammansättning: Teofyllin-mikrokapslar 275,0 g Mikrokristallin cellulosa 5,5 g Laktos (monohydrat) 18,0 9 Magnesiumstearat 1,5 g _ _ Totalvikt 300,0 g Av pulverblandningen pressas tabletter med en diameter av 10 mm, en brythâllfasthet av 80 N och med vikten 300 mg 10 458 092 17 och innefattande 250 mg teofyllin som aktiv beståndsdel.

Frigöringshastigheten bestämmas i enlighet med exempel 2 och följande resultat erhålles: Frigöringstid Frigjord teofyllin (tim) % 19,1 29,5 39,0 52,9 68,4 82,7 ßåflbkuki-ß

Claims (8)

458 092 älg 2AIE§IKRAV P

1. Förfarande för framställning av fasta farmaceutiska kompositioner med fördröjd frigöring och med en halt ak- tiv beståndsdel av minst 80% och med en struktur, som uppluckras i vattenhaltigt medium men icke sönderfaller till åtskilda partiklar inom 4 timmar, k ä n n e - t e c k n a t därav, att man belägger partiklarna av den aktiva bestàndsdelen i flytande medium med ett vat- tenolösligt filmbildande polymermaterial i en mängd av 2- 18 vikt%, räknat på den aktiva bestàndsdelen och därefter blandar de belagda kristallerna med minst ett desintegre- ringsmedel baserat på stärkelse och derivat därav, karb- oximetylstärkelse,okarboximetylcellulosa, formaldehyd- kasein, förnätad polyvinylpyrrolidon eller mikrokristal- lin cellulosa och med förmåga att svälla i vattenhal- tigt medium och i en mängd av 1-16 vikt%, räknat pà den aktiva beståndsdelen och med andra hjälptíllsatsmedel, som konventionellt användes inom den farmaceutiska in- dustrin och pressar blandningen till tabletter.

2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man använder etylcellulosa som beläggnings- medel.

3. Förfarande enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k - n a t därav att man använder mikrokristallin cellulosa, potatisstärkelse, karboximetylcellulosa eller en bland-° " ning av potatisstärkelse och mikrokristallin cellulosa som desintegreringsmedel.

4. Förfarande enligt något av kraven 1 - 3, k ä n n e 1 _q t e c k n a t därav att man använder L-«fmetyl-3,4-di- “ 55: 458 092 79 hydroxifenylalanin som aktiv beståndsdel.

5. Förfarande enligt något av kraven 1 - 3, k H n n e - t e c k n a t därav, att man använder 2,4-diamíno-5- -(3',4',5'-trimetoxibensyl)pyrimidin som aktiv bestånds- del.

6. Förfarande enligt något av kraven 1-3, k 8 n n e - t e c k n a t därav, att man använder teofyllin som aktiv beståndsdel.

7. Förfarande enligt något av kraven 1-3, k ä n n e - t e c k n a t därav, att man använder kaliumklorid som aktiv beståndsdel.

8. Farmaceutiska kompositioner med fördröjd frigöring och med en hög halt aktiv beståndsdel av minst 80% framställ- da medelst förfarandet enligt nagot av kraven 1-7.