JP3184912B2 - 液体への懸濁に適した微粒剤の調製方法 - Google Patents

液体への懸濁に適した微粒剤の調製方法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬組成物に使用する
微粒剤（ｍｉｃｒｏｇｒａｎｕｌｅｓ）を得るための顆
粒化方法に関する。該微粒剤は、均一なコーティングお
よびコーティング後の低密度の水性ビヒクルへの容易な
懸濁を確実にする、限られた範囲の粒度分布および形態
的特徴を有する。
【０００２】
【従来の技術】粉体混合物から顆粒（ｇｒａｎｕｌａｔ
ｅｓ）を製造する技術は、製剤学において長い間知られ
てきた。これらの顆粒は通常、投与の目的のために、錠
剤に加工され、カプセルまたは袋に封入される。
【０００３】顆粒または錠剤は、薄膜でコートされるこ
とができ、このことにより、それらが含有する有効成分
の放出が遅延され、不快な味をおおい隠し、および／ま
たは組成物の安定性が改善されることも長い間知られて
きた。
【０００４】そのようなコートされた顆粒を液体製剤中
で使用することの主な制限は、液状ビヒクルに容易に懸
濁でき、懸濁状態を維持することが可能な、適切なサイ
ズの粒子（ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）を得ることが困難であ
ったことである。
【０００５】約５００μｍより大きいサイズの粒子は、
直ちに沈降してしまう傾向があり、ビヒクル中で生成物
の不均一な分布を生じることになる。そうはならずに、
懸濁液は、僅かに撹拌したあと所定の時間一定量の投与
を保証するように、均一性を維持することが必須であ
る。きめの粗い固体粒子を含む懸濁液を摂取する時の、
不快な感覚（砂のような感覚：ｓａｎｄ ｅｆｆｅｃ
ｔ）を避けることもまた望ましい。
【０００６】これらの要件は一般に、懸濁される微粒剤
のサイズを５００μｍを越えないように小さくすること
で満たされ得る。しかしながら、以下に記載する一般に
知られている技術は、このサイズ範囲の最終顆粒を得る
ことに容易に適用され得ない。
【０００７】最も一般に使用されている技術の一つは、
“コア”と呼ばれる不活性な球状粒子に有効成分を沈着
させることを包含し、これは種々のサイズのものが市場
に出ているが、５００μｍより小さい直径の微粒剤は得
られにくい。
【０００８】不活性コア上に、有効成分、結合剤、続い
てポリマーコーティングを連続的に沈着させた後では、
最終的な顆粒サイズは、８００−１０００μｍより小さ
くなりにくい。不活性コアとして２５０μｍ（６０メッ
シュ）のサッカロース結晶を使用しても、沈着材料の量
は、５００−８００μｍより小さいサイズの最終粒子
が、不可能ではないにしても得ることが困難なものであ
る。従って、この方法で得られる最終顆粒形態は、液状
投薬中に含めるのに全く不適当である。
【０００９】有効成分の味をおおい隠し、放出を制御
し、または生成物に安定性を与えることを一般に意図す
る、結晶または顆粒の既知のコーティング技術は、理論
的には５００μｍより小さい粒子に施すことができる。
しかしながら、そのようなコーティング技術は一般に、
コアセルベーションまたは界面重合によるマイクロカプ
セル化などの特殊なプロセスを必要とする。
【００１０】これらの方法の特有の不利な点は：使用さ
れる溶媒が多量であること、溶剤回収の固有のコスト、
およびより複雑な生産技術である。
【００１１】薄膜コーティング（ｆｉｌｍ−ｃｏａｔｉ
ｎｇ）は、３００μｍより小さいサイズの結晶粒子をコ
ートするのに使用できるが、重要な要件は、サイズと形
状に関して一つの粒子が他の粒子と、できるだけ同一に
なることである。
【００１２】薄膜形成のプロセスの間、非常に小さな粒
子は、互いに付着しやすく、有効成分放出プロフィール
の一定性および再現性に悪影響を与える得る塊状物（ア
グロメレート、ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｅｓ）を形成す
る。
【００１３】さらに、アグロメレーションにより引き起
こされる問題は、処理される生成物の体積が増加するに
つれて深刻になりやすい。さらに、非常に分散した粒度
分布および不均一な粒子形状が、非常に様々な表面積を
生じるので、一定のコーティング特性を確実にすること
は困難である。このため、それに対応して単位表面積あ
たり沈着されるコーティング量は様々なものになり、こ
の結果、有効成分の不均一な放出が起きることになる。
【００１４】加工される材料の結晶形態および密度は、
結晶のコーティングにおいて重要な要素である。針状結
晶は、特別な注意をはらい、相当の困難を伴ってコート
されることができる；必然的に、得られるコーティング
は、コア表面上に不均一な状態で分布し、結晶の端部で
は薄くなる。立方体の結晶は、コートし易いが、端部の
存在に関連する問題も生ずる。さらに、結晶の密度は、
前述の塊状物および付着問題が回避されるようなものに
なることが必要である。
【００１５】結晶形状および密度は、結晶形態それ自身
に特徴的であるので、それらの性質を、薄膜形成プロセ
スの要件を満足するように、容易に調節し得ないことは
明らかである。
【００１６】機器の選択も、微粒剤の調製に多少の影響
を与える。一般に使用されている機器は、次のものを含
む：流動層造粒機(fluid-bed granulators) 、慣用され
ているミキサー、球状押出し機(spheroidal-shaping ex
truders)および高速ミキサー。 流動層装置では、粉体
を適度な空気流で懸濁しながら、同時に造粒液を噴霧す
る。得られる生成物は、均一な形状をしているが、非常
に多孔性で、低密度である。この顆粒は、表面積の変化
に伴って破壊しやすく、一定の薄膜／単位表面比（ｆｉ
ｌｍ／ｓｕｒｆａｃｅ ｕｎｉｔ ｒａｔｉｏ）を示さ
ないので、その後のコーティングに適さない。さらに、
流動層によるコーティングプロセスに供される材料は、
前記アグロメレーション現象を避けるのに十分な密度の
粒子から成っていなければならない。そうでなければ、
粒子は装置の上部区画を占拠してしまい、装置内部での
通常の動きをせず、よって、適切な段階的コーティング
が受けられない。
【００１７】慣用されているミキサー造粒機は、造粒液
を付加している間、粉体を動かし続ける撹拌機を備え
た、形状が変わり得る容器で構成される。動きは遅く、
得られる顆粒は、錠剤またはカプセルのような慣用され
ている投薬形態を作るのには適していても、次のコーテ
ィングに適した密度、形状および粒度分布を示さない。
慣用されているミキサー型造粒機とは異なり、押出し型
球形造粒機(extruder-spheronizers) は、均一なサイズ
ならびに形状、および滑らかな表面の球状粒子を製造で
きる。懸濁液に適した微粒剤に対する上記の応用を妨げ
る制限は、生成物の平均サイズであり、それはほとんど
１−２ｍｍよりも小さくならず、どんな場合でも５００
μｍより小さくなることはない。
【００１８】高せん断ミキサー造粒機は、標準的なミキ
サー機構で回転するミキサーとミルとを備えた、顆粒化
される混合物が投入される容器から成る。ミキサーとミ
ルは、種々の調節可能な回転速度を有するので、慣用さ
れている造粒機と比較して、より短時間で、顆粒の濃密
化および調製を確実にする。
【００１９】高せん断ミキサー造粒機を使用し、顆粒化
プロセスを制御するパラメーターを特定の臨界的範囲内
で運用すると、５００μｍより小さいサイズの微粒剤が
得られることが、現在知られている。本発明の目的は、
コーティングおよび低密度液体中への懸濁に特に適する
ように製造された、粒度分布、密度、表面および形状を
有する粒子を提供することである。
【００２０】
【発明の要旨】本発明の目的は、徐放性液状医薬組成物
（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｌｉｑｕｉ
ｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔ
ｉｏｎ）に使用される、微粒剤調製のプロセスである。
高せん断ミキサー造粒機を、明確に確立されたパラメー
ターの臨界的範囲内で運用すると、このプロセスは、コ
ーティングおよび液体への懸濁に特に適した粒度分布、
密度、表面および形状を有する微粒剤を得ることを可能
にする。
【００２１】
【発明の構成】微粒剤調製のプロセスは、以下のように
要約される。
【００２２】−高せん断ミキサー造粒機の内部で粉体を
混合し、 −粉体混合物に結合液（造粒液）を一定の流速度で与え
て湿らせる、好ましくは、結合液のより均一な分散を確
実にするために、生成物がミキサーとミルとの共同作用
を受けている間、噴霧することによって湿らせる、 −湿らせた後、一定時間、ミキサーとミルの共同作用で
練合し、 −残留水分１−１０％、好ましくは５−８％まで乾燥
し、そして、 −必要とされる粒子サイズの選択のために、篩いにかけ
る。
【００２３】最終生成物の特性に影響する重要なプロセ
スパラメーターには、湿潤させて練っている間の結合液
（造粒液）の量、該液の付加速度、練合時間、噴霧圧力
およびミキサーとミルの回転速度が含まれる。
【００２４】下記に示すこれらのパラメーターの特定の
組み合わせ、並びに許容可能な好ましい範囲もまた、本
発明の目的であり、必要なサイズおよび次のコーティン
グプロセスに最も相応しい特性を有する生成物が得られ
る。
【００２５】表１は、必要な生成物を得ることが可能
な、各パラメーターの最大範囲（Ｉ欄）および最適な品
質の生成物を製造する好ましい範囲（ＩＩ欄）を示す。
【００２６】
【表１】 微粒剤への製剤化に適した有効成分は、経口投与に好適
な、あらゆる固体状の医薬物質を含む。非制限的例とし
て、以下のものが含まれる。
【００２７】−鎮痛剤：アセトアミノフェン、フェナセ
チン、サリチル酸ナトリウムなど； −鎮咳薬：デキストロメトルファン、フォルコジン、イ
ソアミニル、リン酸コデイン、モグイステイン(moguist
eine) など； −気管支拡張薬：ジプロフィリン、アルブテロール、プ
ロカテロールなど； −抗精神病薬(antipsychotics)：ドロペリドール、ハロ
ペリドール、オキシペルチン、ペリシアジン(perycyazi
ne) 、クロルプロマジンなど； −選択的β２アゴニスト：サルブタモール、硫酸オルシ
プレナリン、ピルブテロール、テルブタリン、エフェド
リン、トルブテロール(tolbuterol)など； −カルシウムチャンネルブロッカー：ニフェジピン、ニ
カルジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、ラーカニジピ
ン(lercanidipine) など； −抗パーキンソン薬(antiparkinson drugs) ：ベンズヘ
キソール(benzhexol) 、ビペリデン、ノルフェナドリン
(norphenadrine) 、プロシクリジン、ペルゴリドなど； −非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）：アスピリ
ン、ケトプロフェン、インドメタシン、イブプロフェ
ン、ジクロフェナックナトリウム、ピロキシカム、ナプ
ロキセン、ケトロラック(ketorolac) など； −抗ヒスタミン薬：ブロムフェニラミン、クロルフェニ
ラミン、シプロヘプタジン、フェニラミン、メブヒドロ
リン、トリメプラジン、トリプロリジン、アクリバスチ
ン(acrivastine) 、テルフェナジン、クレマスチン、ジ
メチンデンなど； −悪心および嘔吐治療薬：プロクロルペラジン、ドンペ
リドン、シクリジン、オンダンセトロン(ondansetron)
、トリエチルペラジン(triethyl perazine) など；−
止瀉薬(antidiarrhoeal drugs)：ロペラミド、スルファ
サラジン(sulphasalazine)など； −抗不安薬(anxiolytics) ：クロルジアゼポキシド、オ
キサゼパム、メダゼパム、アルプラゾラム、クロナゼパ
ム、ロラゼパムなど； −経口糖尿病薬：グリキドン、グリクラジドなど； −オピオイド鎮痛薬：デキストロモラミド、モルヒネ、
ジヒドロコデイン、メタドン、ジピパノン、フェノザシ
ン(phenozacine) など； −運動刺激剤(motility stimulants) ：シサプリド(cis
apride) など； −利尿薬：ブメタニド、ベンドロフルアザイド、ヒドロ
クロロチアジド、メフルシド、メルチルクロチアジド(m
erthylclothiazide)、キシパミド、フロセミド、エタク
リン酸など； −硝酸塩：イソソルビジドジニトレートなど； −β遮断薬：プロプラノロールなど； −鎮痙薬：ヒヨスチンブチルブロミド、メチル硫酸ポル
ジン、ジシクロミン、ピペンゾレート、プロパンテリ
ン、フラボキサート、テルフラボキサート(terflavoxat
e)など； −末梢血管拡張薬：シンナリジン，チモキサミンなど； −脂質低下薬(lipid lowering drugs)：フェノフィブラ
ートなど； −抗鬱薬：プロトリプチリン、イプリンドール、トラゾ
ドン、クロミプラミン、フルエキセチン(fluexetine)、
シタロプラム、アミトリプチリンなど； −緩下薬： ビサコジル、ダントロンなど； −４−キノロン類(4-quinolones)：ナリジクス酸など； −ビタミン類：ピリドキシンなど； −抗喘息薬：テオフィリン(teophylline) 、アミノフィ
リンなど； −抗癲癇薬：バルプロエート(valproate) 、カルバマゼ
ピン、フェニトインなど；および医薬的に許容されるそ
れらの塩。
【００２８】ベース顆粒を作る際に使用され得る（それ
自身医薬以外の）材料は、薬剤学で一般に使用されてい
る任意のものであり、有効成分との相溶性に基づいて選
択されるべきである。例えば、使用される賦形剤または
賦形剤類は、湿式混合(wet mixture) において一般に使
用されているものから選ぶことができる。即ち、 −滑沢剤：タルクまたはステアリン酸マグネシウムな
ど； −結合剤：ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリド
ン／ビニルアセテートコポリマーまたは例えばメチルセ
ルロース、カルボキシセルロース等のようなセルロース
誘導体など； −充填剤(fillers) ：第二リン酸カルシウム、ラクトー
ス、微結晶セルロース、澱粉、糖、グルコースまたは高
分子量の水素添加植物油など。
【００２９】所与の有効成分と組合せて使用される賦形
剤の選択は、有効成分の物理化学的性質を考慮に入れる
べきである。これは、有効成分が顆粒の総重量の６０％
以上を含む場合には、特に重要である。
【００３０】非制限的な例として、溶解性の高い有効成
分の場合、不溶性、膨潤性、または疎水性の特性を有す
る賦形剤を使用することが必要である。これは、微粒剤
コアからの有効成分の拡散を制限し、徐放のために過剰
量の薄膜を施す必要性を排除する。この場合、賦形剤の
選択は、リン酸カルシウム、水素添加植物油、澱粉およ
びセルロース誘導体に制限され得る。
【００３１】他方、溶解性の低い有効成分の場合、溶解
を促進し、顆粒のコアそれ自身が、放出を調節するコー
ティング機能を妨害する状況を回避することが重要であ
る。この目的のために、スクロースのような溶解性の高
い賦形剤が有用で有り得る。結合剤（例えば、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテー
トコポリマーまたはその混合物）の選択は、完成状態の
粒子に必要とされる破砕性に依存する。破砕性が高すぎ
る場合、顆粒はコーティング中に壊れ、表面積値の変化
および施された薄膜と単位表面積の比率に変化を生ず
る。
【００３２】粉体混合物を湿らせるための結合液（造粒
液）は、水または有機溶媒、例えば、エチルアルコール
または他の一般に使用される溶媒、または水と溶媒の混
合物などのものであり得る。
【００３３】適切な顆粒が得られたことを測定するため
に、顆粒化生成物の以下の特性をモニターする。
【００３４】粒度分布(Particle Size Distribution) 粒度分布は、篩い分けにより決定される（アドバンスイ
ズ イン ファーマシューチカル サイエンスイズ(Adv
ances in Pharmaceutical Sciences) ；Ｖｏｌ．２，第
９５頁−第１７４頁，１９６７；Acad. Press Ed. New
York）。顆粒は、メッシュサイズが徐々に小さくなって
いる積み重ねた１組の篩の上に置き、分布値が一定の結
果を得るのに必要な時間、篩にかける。例えば、ほとん
どの場合、５分から１０分の時間で十分である。工程の
最後に、それぞれの篩に残された顆粒の量を、重量によ
り測定する。
【００３５】オーバーサイズの蓄積重量の百分率度数に
対する、平均メッシュの対数をプロットすることで、粒
子サイズの分布を表わす直線が得られる。このプロット
から、標準的統計手法を用いて、次の値を得ることがで
きる。
【００３６】１）平均幾何学的直径（ｍｅａｎ ｇｅｏ
ｍｅｔｒｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ）（ｄg ）、これは篩
い分けられた粒子の５０％に相当する直径である；およ
び ２）幾何学的標準偏差（σg ）、これは粒子サイズがｄ
g からどのくらい離れているかの度合いであり、粒子の
１５．８７％に相当する直径とｄg との比である。
【００３７】顆粒の８５％以上が、９０から３００μｍ
の範囲のサイズを有する時、許容し得る値が得られる。
好ましい範囲は、１２５〜３００μｍである。
【００３８】密度(Density) 下記の密度の度合いが、顆粒特性として評価された（ア
ドバンスイズ インファーマシューチカル サイエンス
イズ(Advances in Pharmaceutical Sciences) ；Ｖｏ
ｌ．２，第１８１頁−第２２０頁，１９６７；Acad Pre
ss Ed. New York ）。
【００３９】１）曝気密度(Aerated Density) は、粉体
(powder mass) と、目盛り付き容器に注ぎ込まれる層体
積(the volume of the bed) との比である。
【００４０】２）充填密度(Packed Density)は、粉体
と、基準回数の振動を行って沈降させた後の粉体層(pow
der bed)によって満たされた体積との比である。
【００４１】３）見掛け密度(Apparent Density)は、粉
体と、表面の有孔部分を除いた粉体によって満たされる
体積との比である。この値は、空の目盛り付き容器中の
溶媒によって満たされる体積と、同一容器に投入される
サンプルに取って代わられる溶媒の体積との差を計算す
ることで決定される。サンプル量と体積間の差との比
は、見掛け密度値である。このパラメーターは、表面積
の決定と関連する。下記を参照。
【００４２】カー指数(Carr Index)（圧縮率パーセント
(compressibility Percentage)） この指数は、顆粒の流動性（ｆｌｏｗａｂｉｌｉｔｙ）
の間接的な度合いである。該指数は、（充填密度−曝気
密度）／充填密度×１００の比によって決定される。
（ファーマシューティカル プリフォーミュレイション
(PharmaceuticalPreformulation) ；第２０９頁−第２
１４頁，１９８８；エリス ホーウッド編(Ellis Horwo
od Ed.) 、チチェスター、イギリス）。カー指数と流動
性との関係は、表２に示される。流動性の等級付けは、
本発明によって得られる生成物の特定の要件を的確に考
慮して、顆粒評価に通常に採用されている選択基準より
も厳格な選択基準である。
【００４３】
【表２】 安息角(Angle of repose) 安息角は、顕微鏡観察とともに、生成物の形状に関する
情報を与える。粉体は、標準的漏斗から表面上へ落とさ
れて三角錐を形成し、三角錐の底角(base angle)が測定
される。三角錐の底角が小さい程、粒子の形状はより均
一である（ファーマシューティカル プリフォーミュレ
イション(Pharmaceutical Preformulation) ；第２０９
頁−第２１４頁，１９８８；エリス ホーウッド編(Ell
is Horwood Ed.) チチェスター、イギリス）。
【００４４】安息角と流動性との関係は、表３に示され
る。
【００４５】
【表３】 パラメーターに関する薄膜形成適合特性(Parametric Fi
lming-Suitability Characteristics) 微粒剤が、次のコーティングプロセスに適するものとし
て限定され得る範囲内にある平均値および好ましい値
が、表４に示される。
【００４６】
【表４】 電子顕微鏡および立体顕微鏡による形状および表面の観
察もまた考慮に入れられる。球形状および粗さのない滑
らかな表面は、粒子の流動性に直接的に相関し、上記カ
ー指数および安息角で測られる。
【００４７】表面積(Surface Area)（ｍｍ 2 ／ｇ） 粒子が球状である場合、表面積は式：ＳＡ＝６／ＡＤ×
ｄvsによって計算でき、ここで、ＡＤ＝見掛け密度、お
よび、ｄvs＝幾何学的直径体積表面(geometricdiameter
volume surface) である。
【００４８】ｄvsは、式：ｌｏｇ ｄvs＝ｌｏｇ ｄg
−１．１５１ ｌｏｇ2 σg を用い、ｄg およびσg
の値から得られる。
【００４９】見掛け密度は、ＳＡを計算するのに使用さ
れるが、それは、コートされる実際の表面を考慮する時
に主として注目される要因である表面の有孔性を、他の
いかなるものよりも、この度合いが与えるためである
（ドラッグ ディベロップメント アンド インダスト
リアル ファーマシー(Drug Development and Industri
al Pharmacy)，１４（４），５７３（１９８８））。
【００５０】単位表面積あたり施されるコーティング量
は、ＳＡ値から計算できる。コートされる全体の表面積
は、顆粒のグラムでの総重量にＳＡ値を掛けることで得
られる。このようにして、コーティング量および製剤ご
とに得られる放出特性を、一定のものに維持できる。
【００５１】薄膜量と有効成分溶解速度との間には、反
比例の関係がある。しかしながら、溶解速度は、それぞ
れ単一の有効成分ごとに特定の顆粒および使用するコー
ティングの種類に依存するため、ケースバイケースで測
定されるべきである。
【００５２】コーティングのための適合性の試験(Testi
ng of Suitability for Coating) コーティングのための顆粒製剤の適合性は、粒子への２
つの異なる等量のコーティングの連続的沈着により評価
し、次いで、有効成分の徐放性特性を試験する。 徐放
のための懸濁液中の薬物の微粒剤は、標準偏差１．４−
２．０の１２０−２００μｍの平均幾何学的直径；０．
４−０．７ｇ／ｍｌの曝気密度；０．５−０．９ｇ／ｍ
ｌの充填密度；１．２−１．５ｇ／ｍｌの見掛け密度；
５−１５％のカー指数および２０−４０°の安息角を有
する、球状およびコーティングに適した表面を有するこ
とが期待される。
【００５３】好ましい微粒剤は、６−１２％のカー指
数、２６−３０°の安息角を有し、さらに、パラメータ
ーの少なくとも２つが、以下に示す（ａ，ｂ，ｃ）の範
囲内にある。
【００５４】（ａ）標準偏差１．５−１．８の１３０−
１７０μｍの平均幾何学的直径； （ｂ）０．５０−０．６６ｇ／ｍｌの曝気密度；および （ｃ）０．５５−０．８０ｇ／ｍｌの充填密度または
１．３０−１．４５ｇ／ｍｌの見掛け密度。
【００５５】顆粒に直接付着され、適切な可塑剤を混合
したエチルセルロースから成る第１コーティングは、有
効成分の徐放性に適し、主として親油性の性質を有す
る。第１コーティング上に重ねられる、可塑剤を混合し
たセルロースアセテートフタレートから成る第２コーテ
ィングは、溶解ビヒクルとの接触を促進する機能を有
し、親水性の性質を有する。
【００５６】コートされない微粒剤は、本質的に徐放性
の性質を有しない。有効成分の徐放の目的のためには、
エチルセルロースを含む第１コーティングの沈着が基本
である。従って、異なる顆粒に施されるこのコーティン
グ量は、有効成分の固有の溶解性を考慮すべきである。
粒子コアのサイズが等しいと仮定すると、有効成分が溶
解しやすいほど、徐放に必要とされるコーティングは厚
くなる。
【００５７】表５は、比較可能な放出プロフィールを得
るために、同一の形状、サイズおよび表面の性質を有す
るが、異なる性質の有効成分を含む顆粒に施されるのに
必要な、第１コーティングの量を比較している。
【００５８】
【表５】 本発明は、本発明の範囲を限定することなしに、本発明
を説明することを意図して、特定の実施例により、さら
に説明される。
【００５９】
【実施例】実施例１ 室温で水に高い溶解性を有する有効成分を含むベース顆
粒(base granulate)の調製
【００６０】
【表６】 ジオスナ(Diosna)P25 高せん断ミキサー造粒機(mixer-g
ranulator)（Dierk &Sohne 、オスナブリュック、ドイ
ツ）によって、上記組成の５ｋｇの製剤を４種類（Ａ，
Ｂ，Ｃ，Ａ＊）、次の手順に従い調製した：高せん断ミ
キサー造粒機中で粉末を混合し、次いで、生成物をミキ
サーとミルの共同作用に供しながら、均一な混合物が得
られるまで、水溶液を一定速度および一定圧力で噴霧し
て混合物を湿らせる。湿潤化の終了時には、ミキサーと
ミルの共同作用を行ないつつ、一定時間練る。練り終え
た時、生成物を、残留水分が５−７％になるまで乾燥し
た。 ４種類の製剤において、表１に示されるプロセス
パラメーターのいくつかは変更されたが、それ以外は一
定であった（ダイアグラム１）。アステリスク（＊）の
ついた製剤は、コーティングに適した顆粒を得るために
必須であると考えられるパラメーターの範囲から意図的
にはずした。
【００６１】
【表７】 実施例２ 室温で水に平均的溶解性を有する有効成分を含むベース
顆粒の調製
【００６２】
【表８】 ジオスナ(Diosna)P25 高せん断ミキサー造粒機によっ
て、上記組成の３ｋｇの製剤を４種類（Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｄ
＊）、実施例１に記載の手順に従い調製した。
【００６３】４種類の製剤において、表１に示されるプ
ロセスパラメーターのいくつかは変更されたが、それ以
外は一定であった（ダイアグラム２）。アステリスク
（＊）のついた製剤は、コーティングに適した粒子を得
るために必須であると考えられるパラメーターの範囲か
ら意図的にはずした。
【００６４】
【表９】 実施例３ 室温で水に不溶性の有効成分を含むベース顆粒の調製
【００６５】
【表１０】 ジオスナ(Diosna)P25 高せん断ミキサー造粒機によっ
て、上記組成の４ｋｇの製剤を４種類（Ｇ，Ｈ，Ｉ，Ｇ
＊）、実施例１に記載の手順に従い調製した。
【００６６】４種類の製剤において、表１に示されるプ
ロセスパラメーターのいくつかは変更されたが、それ以
外は一定であった（ダイアグラム３）。アステリスク
（＊）のついた製剤は、コーティングに適した顆粒を得
るために必須であると考えられるパラメーターの範囲か
ら意図的にはずした。
【００６７】
【表１１】 実施例４ ベース顆粒の物理試験 ９種類の異なる製剤（ＡからＩ）を、以下のパラメータ
ーを決定して試験を行なった。
【００６８】Ｄ．Ａｅ．：曝気密度；Ｄ．Ｐａ．：充填
密度；Ｄ．Ａｐ．：見掛け密度；ｄg ：平均幾何学的直
径；σg ：幾何学的標準偏差；Ｒ．Ａ．：安息角；Ｃ．
Ｉ．：カー指数；ＦＬ．：流動性（（Ｉ）＝不適，
（Ａ）＝適，（Ｇ）＝良）。
【００６９】溶解性の非常に高い生成物を含む製剤
（Ａ，Ｂ，Ｃ）は、実施例１に記載のように調製し、溶
解性が中程度の生成物を含む製剤（Ｄ，Ｅ，Ｆ）および
不溶性の生成物を含む製剤（Ｇ，Ｈ，Ｉ）は、それぞれ
実施例２および３に記載のように調製した。
【００７０】結果を、表６に記載する。
【００７１】
【表１２】 顆粒Ａ，ＤおよびＧは、表４に示される最適値の限界点
でのいくつかの特徴を表わす。特に、カー指数および安
息角は、かなり粗い表面を示している。顆粒Ｂ，Ｃ，
Ｅ，Ｆ，Ｈ，Ｉは、全て表４の平均値内のパラメーター
を有し、少なくとも２つのパラメーター（カー指数また
は安息角を含むことが必須）は、表４の好ましい値の範
囲内にある。
【００７２】表６は、アステリスクの製剤に関する値を
示していないが、それは、本発明により設定された運用
範囲の範囲外で運用して得られた材料は、粒度分布の８
５−９０％が３５０μｍを越え、平均直径が５５０μｍ
である、常に粗い構造物であったからである。さらに、
顆粒の崩壊(break-up)は、アステリスクのついた全ての
製剤に見られ、加工される材料のかなりの損失を伴っ
た。
【００７３】実施例５ 顆粒コーティング(Granulate Coating) 薄膜形成に関する顆粒の適合性を試験するために、ヴル
スター グラット(Wurster Glatt) GPCG3 の装置を用
い、実施例１の記載に従って調製した顆粒を、以下の組
成を有する２つの連続コーティングでコートした。
【００７４】
【表１３】 装置の中央仕切り(central partition) を高さ８ｍｍに
セットし、直径１．２ｍｍのスプレーノズルに適合させ
る。
【００７５】流入空気の温度を４５℃にセットし、空気
流量を５０ｍ3 ／時間にセットする。流出空気の温度が
３０℃に達する時、この装置のスイッチを入れ、次い
で、生成物を供給して、コーティング用溶液を２バール
の圧力、２０−２４ｇ／分の流速度で噴霧する。
【００７６】最後に、生成物を流動させながら、４５℃
で５分間、乾燥する。
【００７７】２つのコーティングは、薄膜形成のための
顆粒の適合性を試験するのに十分である。明らかに、必
要ならば、さらなる一連の異なるコーティングを、最初
の２つのコーティングの上に重ねて行うことができる。
【００７８】実施例６ 溶解プロフィールの評価 実施例５の記載のようにコートされた粒子の溶解プロフ
ィールを、以下の作用条件で、アメリカ薬局方ＸＸＩ
Ｉ、装置２（櫂）に規定されている方法により試験し
た：温度＝３７℃；回転速度＝５０ｒｐｍ；溶解液は、
最初の１時間は０．１Ｎ塩酸、次の２時間から８時間は
ｐＨ＝７．５のリン酸緩衝液である。
【００７９】表７は、前記実施例に記載のように調製し
たコート顆粒の放出プロフィールを示す。
【００８０】
【表１４】 薄膜形成適合性に関する粒子の許容基準として、有効成
分の放出は、最初の２時間は、溶解試験の成績の５０％
の限度を越えてはならないが、少なくとも３３％は、４
時間以内に放出されるべきである。
【００８１】関連するカー指数および安息角から予測さ
れたように、顆粒Ａ、ＤおよびＧの放出プロフィールか
ら、これらは薄膜形成に適していないことが確認された
（表６）。顆粒表面の粗さのため、溶解の最初の２時
間、過剰の生成物が放出される。 顆粒Ｂ、ＥおよびＨ
は、好ましい範囲内の安息角値とともに、適切な流動性
を示した（表２、３、６）。顆粒中に含まれる有効成分
の５０％未満が、最初の２時間に放出される。
【００８２】安息角およびカー指数がともに最適値内で
ある顆粒Ｃ、ＦおよびＩは、必要とされる放出プロフィ
ールに基づくコーティング量の、より良い調整を可能に
する。これは、それらの最適な表面特性によって、より
均一なコーティングが可能になるからである。
【００８３】本発明の目的は、徐放性液状医薬組成物に
おいて使用される、微粒剤調製のプロセスである。高せ
ん断ミキサー造粒機を使用して、明確に確立されたパラ
メーターを臨界的範囲内で運用すると、このプロセスに
より、コーティング、次いで液体への懸濁に特に適した
ものに製造される、粒度分布、密度、表面および形状を
有する微粒剤を得ることができる。
【００８４】図１−４は、４つの異なる微粒剤製剤の表
面特性を表わしたものである。図１−４の写真は、実施
例４で報告した考察と完全に一致する。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１の調製物Ａに相当する、不均一な形状
および粗い表面の微粒剤の粒子構造を示す（３３倍の立
体顕微鏡で撮った写真）。
【図２】実施例１の調製物Ｃに相当する、均一な形状お
よび滑らかな表面の微粒剤の粒子構造を示す（３３倍の
立体顕微鏡で撮った写真）。
【図３】実施例３の調製物Ｇに相当する、球状で粗い表
面の微粒剤の粒子構造を示す（１００倍の電子顕微鏡で
撮った写真）。
【図４】実施例２の調製物Ｆに相当する、球状で滑らか
な表面の微粒剤の粒子構造を示す（１０１倍の電子顕微
鏡で撮った写真）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジュセッペ ボトニ イタリア 24100 ベルガモ ヴィア ドン ルイジ グアネラ ５ (72)発明者 ロベルト ゴルチ イタリア 26100 クレモナ ヴィア イー．トチ28 (56)参考文献 特開 昭51−106712（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−240934（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−6869（ＪＰ，Ａ) ＥＵＲ．Ｊ．ＰＨＡＲＭ．ＢＩＯＰＨ ＡＲＭ．ｖｏｌ．38，ｎｏ．５，ＯＣＴ ＯＢＥＲ 1992，ＳＴＵＵＧＡＲＴ（Ｄ Ｅ）ｐａｇｅｓ163−168 Ｃ．ＧＡＩＬＬＡＲＤ ＥＴ ＡＬ. ’ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｍｉｃｒｏｗａｖｅ ｈｉｇｈ ｓｐｅ ｅｄ ｍｉｘｅｒ’ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61J 3/00 - 3/06 B01J 2/00 - 3/10

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 徐放性液状医薬製剤への使用に好適な微
    粒剤の調製方法であって、前記微粒剤は５００μｍより
    小さいサイズで球状およびコーティングに適した表面を
    有し、かつ前記方法が、ミキサーとミルを備えた高せん
    断ミキサー造粒機中で有効成分を適切な賦形剤と混合
    し、混合物１ｋｇあたり８０−１８０ｇの結合液で混合
    物を湿らせ、前記結合液は１０−４０ｇ／分の噴霧速度
    および１．５−２．５バールの噴霧圧力で適用され、混
    合物を結合液とともに５０−６００ｒｐｍのミキサー回
    転速度および１５００−４０００ｒｐｍのミル回転速度
    で５−１５分間練合する調製方法。
  2. 【請求項２】 顆粒化に使用される前記結合液の量が処
    理される混合物のキログラムあたり１００−１５０ｇの
    範囲である請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記結合液を前記混合物に添加する噴霧
    速度が１分間あたり２０−３０ｇの範囲である請求項１
    に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記結合液を前記混合物に噴霧する噴霧
    圧力が２バールである請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 顆粒化に使用される練合時間が８−１２
    分間の範囲である請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 ミキサー回転速度が１７５−３５０ｒｐ
    ｍおよびミル回転速度が２０００−４０００ｒｐｍであ
    る請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 標準偏差１．４−２．０の１２０−２０
    ０μｍの平均幾何学的直径；０．４−０．７ｇ／ｍｌの
    曝気密度；０．５−０．９ｇ／ｍｌの充填密度；１．２
    −１．５ｇ／ｍｌの見掛け密度；５−１５％のカー指数
    および２０−４０°の安息角を有する球状でコーティン
    グに適した表面を有する請求項１の方法によって得られ
    る薬剤徐放出のための懸濁液中微粒剤。
  8. 【請求項８】 カー指数が６−１２％および安息角が２
    ６−３０°であり、パラメーターの少なくとも２つが以
    下の（ａ，ｂ，ｃ）に示される範囲内である請求項７に
    記載の微粒剤： （ａ）標準偏差１．５−１．８の１３０−１７０μｍの
    平均幾何学的直径； （ｂ）０．５０−０．６６ｇ／ｍｌの曝気密度；および （ｃ）０．５５−０．８０ｇ／ｍｌの充填密度または
    １．３０−１．４５ｇ／ｍｌの見掛け密度。
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