MXPA00004959A - Esferoides, metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a una preparacion galenica novedosa que tiene forma de esferoides, que contienen uno o varios principios activos excepto tiagabin; ademas, se refiere a un metodo para preparar dichos esferoides y composiciones farmaceuticas de particulas multiples que contienen esos esferoides; dichas composiciones farmaceuticas estan disenadas para liberar los esferoides que contienen, y se caracterizan por la ausencia de alteracion del perfil de liberacion del principio(s) activo(s) siguiendo un paso de compresion opcional.

Description

ESFEROIDES. MÉTODO DE PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente ¡nvención se refiere a una forma farmacéutica novedosa, en forma de esferoides, que contiene uno o más principios activos, con excepción de tiagabina. La ¡nvención abarca también el procedimiento para la preparación de dichos esferoides y preparaciones farmacéuticas de partículas múltiples que contienen estos esferoides. Estas preparaciones farmacéuticas están destinadas para el suministro de los esferoides que contienen, y se caracterizan porque no afectan en forma adversa el perfil de liberación del principio activo contenido en los esferoides. Se entiende que el término esferoides se refiere a unidades esféricas cuyo tamaño puede variar de 0.25 mm a 3 mm, de preferencia de 0.5 mm a 1 mm. La patente de E.U.A. 4,684,516 describe tabletas para administración oral que se desintegran rápidamente en medio acuoso, las cuales comprenden granulos revestidos capaces de liberar un principio activo a una velocidad controlada durante varias horas en el sistema intestinal, y las cuales comprenden de 2 a 15% en peso de aglutinantes y lubricantes. La patente de E.U.A. 4,684,516 describe en particular granulos obtenidos mediante la aplicación de una capa de principio activo a materiales no similares, estos granulos siendo entonces revestidos con una primera película que contiene una mezcla de ácido esteárico, cera de carnauba y talco, y una segunda película que consiste de agentes de desintegración -tales como almidón, celulosa o ácido algínico -, la cual sirve también para proveer la cohesión de la tableta. La solicitud de patente EP 468,436 describe tabletas de liberación prolongada obtenidas mediante la compresión de un principio activo y de una mezcla de dos polvos, uno siendo hidrófobo y el otro hidrosoluble. El polvo hidrófobo se obtiene fundiendo y asperjando una mezcla de ácido esteárico, glicerol y aceite de ricino hidrogenado. El polvo hidrosoluble es una celulosa mezclada con lactosa. La solicitud de patente EP 548,356 describe tabletas de partículas múltiples que son degradadas rápidamente, y comprenden una sustancia activa en forma de monocristales o microgránulos. Estas tabletas se obtienen mediante pregranulación de una mezcla de excipientes que consisten de uno o más agentes de degradación de tipo carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona, uno o más agentes de hinchamiento del tipo de almidón y un azúcar de compresión directa tal como dextrosa. Los microgránulos o microcristales son mezclados en seco en la mezcla de excipientes antes de ser tableteados. Se ha demostrado que los excipientes que se usan usualmente para revestir granulos no tableteados, tales como derivados de celulosa, no pueden absorber las tensiones mecánicas a las cuales los granulos son sometidos durante la compresión (International Journal of Pharmaceutics, No. 143, 13-23, 1996). La compresión de los granulos revestidos es una operación delicada, puesto que cambia la estructura de la película de revestimiento haciendo que aparezcan fisuras, o por ruptura, lo cual lleva a la pérdida parcial o total de las propiedades la película. El fisuramlento de los granulos cambia irreversiblemente el perfil de liberación del principio activo que contienen. Para conservar las características de la película que reviste los granulos después de la compresión, los granulos de la técnica anterior son diluidos con sustancias auxiliares cuya función es absorber las tensiones físicas asociadas con la compresión (aglutinantes) y permitir la desintegración de la tableta (agentes de desintegración) en medio líquido, es decir, en solución acuosa o en los jugos digestivos. Las formulaciones de tableta de la técnica anterior usan sustancias auxiliares añadidas a los granulos durante la compresión para evitar el fisuramiento de superficie de estos granulos. La materia de la presente invención se refiere a esferoides que contienen uno o más principios activos con excepción de tiagabina, los cuales pueden ser comprimidos directamente sin la adición de una parte sustancial de una sustancia auxiliar, es decir, menos de 5% en peso, de preferencia menos de 1 % en peso.

La materia de la presente invención se refiere a esferoides que contienen uno o más principios activos con excepción de tiagabina, los cuales comprenden: un núcleo y/o una capa que reviste dicho núcleo, que contienen por lo menos un excipiente termoplástico el cual es de consistencia pastosa a semisólida a una temperatura de aproximadamente 20°C, y cuyo punto de fusión está entre aproximadamente 25°C y aproximadamente 100°C, revestido con una película flexible y deformable, basada en un material de polímero, en particular una película cuya temperatura de transición de vidrio es menor de aproximadamente 30°C, lo cual asegura la protección o el enmascaramiento directo del sabor, o la liberación modificada y controlada del principio activo. El núcleo puede estar compuesto en particular de una mezcla de sacarosa y almidón o celulosa microcristalina. En el contexto de la presente invención, se entiende que los excipientes termoplásticos se refieren a compuestos que tienen un punto de fusión entre 25 y 100°C, y caracterizados por una consistencia pastosa a semisólida a una temperatura de aproximadamente 20°C. La función de los excipientes termoplásticos es, en particular, durante un paso de compresión posible, para permitir que los esferoides se deformen plásticamente, y de esta manera absorben algunas de las tensiones a las cuales son sometidos, a fin de que su superficie no sea Usurada o desgarrada. Los excipientes se pueden seleccionar ventajosamente de aceites parcialmente hidrogenados, cera de abejas, cera de carnauba, ceras de parafina, cera de silicón, alcoholes grasos y ácidos grasos de C12-C18, glicéridos sólidos semisintéticos, monoésteres, diésteres o triésteres de glicerol, polioxietilenglicoles y glicéridos polioxietilenados glucosilados, y mezclas de los mismos. La capa que contiene por lo menos un excipiente termoplástico es revestida con una película flexible y deformable, que comprende un material de polímero, cuya temperatura de transición de vidrio es menor de aproximadamente 30°C, de preferencia menor de aproximadamente 20°C. La película de polímero comprende un material de polímero el cual es un polímero o una mezcla de por lo menos un polímero y un plastificador. La película de polímero puede servir, dependiendo del caso, para proteger el principio activo del ambiente (degradación por la luz, por humedad ambiental), para enmascarar el sabor del principio activo, o para modificar su liberación (liberación prolongada, retardada o programada). El polímero es de preferencia un polímero o copolímero acrílico, vinílico o de celulosa. Se entiende que el término plastificador se refiere a un producto que disminuye la temperatura de transición de vidrio del polímero. El plastificador se selecciona preferiblemente de citrato de trietilo, citrato de acetil trietilo, citrato de tributilo, citrato acetiltributílico, triacetina, ftalato de dietilo, polietilenglicoles, polisorbatos, glicéridos mono- y diacetilados, y mezclas de los mismos. Las propiedades mecánicas de la película de polímero, en particular el porcentaje de alargamiento y la resistencia al rompimiento, pueden servir como criterios de selección para el polímero y/o el plastificador.

Estas propiedades mecánicas se pueden determinar también mediante el método descrito en los estándares DIN53 455 e ISO/RI 184. En el contexto de la presente invención, se selecciona de preferencia un polímero o una mezcla de polímero/plastificador que tenga un porcentaje de alargamiento mayor de aproximadamente 50%, para revestir esferoides destinados para ser comprimidos. Por ejemplo, el polímero Eudragit NE30D® comercializado por la compañía Rohm, el cual es un copolímero neutro de esteres de ácido acrílico y metracrílico en forma de una dispersión acuosa a 30%, tiene un porcentaje de alargamiento de 600% y una resistencia al rompimiento igual a 8 N/mm2, lo cual lo hace particularmente flexible y deformable. De conformidad con una primera variante de la invención, el principio activo es dispersado en el volumen del núcleo. De conformidad con una segunda variante, el principio activo es dispersado en la capa que contiene por lo menos un excipiente termoplástico. De conformidad con una tercera variante, el principio activo es aplicado a la superficie del núcleo, y revestido entonces con una capa que contiene por lo menos un excipiente termoplástico. El principio activo puede ser protegido, en una de las cuatro variantes anteriores, combinándolo con un antioxidante y/o revistiéndolo con una película protectora. Por último, de conformidad con una cuarta y última variante, el principio activo es dispersado en el volumen del núcleo y en la capa que contiene por lo menos un excipiente termoplástico. Los esferoides de conformidad con la invención pueden ser revestidos ventajosamente con una capa exterior dispersable en agua. La capa exterior provee a dichos esferoides con cohesión durante un paso de compresión posible, y asegura que la tableta obtenida se degrade en medio acuoso. La capa exterior dispersable en agua consiste de preferencia de un polímero acrílico, vinílico o de celulosa. La materia de la presente ¡nvención es también el procedimiento para la preparación de los esferoides descritos anteriormente. Los núcleos pueden ser fabricados mediante ensamble en un turbomezclador a partir de cristales de sacarosa calibrados, o mediante extrusión-esferonización. Cuando los núcleos se preparan mediante extrusión-esferonización, la tiagabina puede ser mezclada en el volumen extruido-esferonizado. De conformidad con el procedimiento de preparación de la invención, la capa que contiene por lo menos un excipiente termoplástico, la película que contiene un material de polímero, y opcionalmente la capa protectora exterior, son depositadas sucesivamente sobre los núcleos mediante aspersión, en un turbomezclador de granulación, en un turbomezclador perforado, en un lecho de aire fluidizado, o mediante cualquier otro medio apropiado. El procedimiento de conformidad con la ¡nvención comprende dos o tres pasos, dependiendo de si se desea preparar esferoides que contengan una capa exterior que sea dispersable en agua, o de otro tipo. Los esferoides que contienen una capa exterior dispersable en agua son particularmente adecuados para la preparación de tabletas. El primer paso, conocido como el paso de ensamble, consiste en depositar el excipiente termoplástico sobre los núcleos. La preparación del ensamble puede ser, dependiendo del caso, en forma de dispersiones sólidas en medios acuosos u orgánicos, en forma de soluciones, en forma de emulsiones o en el estado fundido. Cuando el principio activo es dispersado en el volumen de la capa que contiene por lo menos un excipiente termoplástico, el principio activo es incorporado en la preparación del ensamble. De conformidad con otra variante del procedimiento de conformidad con la ¡nvención, el principio activo puede ser unido mediante espolvoreo sobre los núcleos neutros prehumedecidos con la preparación de ensamble.

El segundo paso del procedimiento de conformidad con la invención consiste en depositar la película de polímero que permite la protección del principio activo, el enmascaramiento del sabor, o la liberación modificada del principio activo. La preparación de revestimiento de polímero puede ser en forma de soluciones o dispersiones en medio acuoso u orgánico. El tercer paso opcional del procedimiento de conformidad con la invención consiste en depositar la capa exterior protectora asperjando la preparación de revestimiento, la cual puede estar en forma de una solución o dispersión en medio acuoso u orgánico. Es ventajosamente posible, como necesita ser, añadir un agente antiadhesivo tal como talco, un plastificador tal como polietilenglicol y un antioxidante tal como dl-a-tocoferol, a las preparaciones de revestimiento y ensamble. Es ventajosamente posible añadir un agente de desintegración a la capa exterior protectora para acelerar la liberación de los esferoides en medio acuoso, cuando estos han sido tableteados. El agente de desintegración es, por ejemplo, carboximetilcelulosa entrelazada, polivinilpirrolidona entrelazada, o carboximetil almidón de sodio. La materia de la presente ¡nvención se refiere también a preparaciones farmacéuticas de partículas múltiples que contienen los esferoides descritos anteriormente, las cuales se pueden obtener mediante el procedimiento de la invención.

Las preparaciones farmacéuticas de partículas múltiples de conformidad con la invención están preferiblemente en forma de cápsulas de gelatina llenas con dichos esferoides, o tabletas de dichos esferoides. Dichas tabletas se preparan ventajosamente sin la adición sustancial de sustancias auxiliares. Hasta 5% en peso de un lubricante tal como talco se puede añadir a los esferoides antes de la compresión. Dichas tabletas comprenden ventajosamente esferoides protegidos por una capa dispersable en agua que consiste de un polímero acrílico, vinílico o celulosa o un excipiente termoplástico dispersable en agua, o cualquier otro excipiente que sea soluble en medio acuoso. Esta capa tiene la función de asegurar la cohesión entre los esferoides, de asegurar así la dureza de la tableta, y de permitir que la tableta se desintegre cuando sea sumergida en solución. Las tabletas de conformidad con la invención son dispersables en solución y producen esferoides independientes, de modo que el perfil de liberación de la tableta y de los esferoides que la constituyen es virtualmente equivalente. La razón de esto es que las tabletas de conformidad con la ¡nvención permiten la liberación de esferoides sin afectar en forma adversa el perfil de liberación del principio activo que contienen bajo el efecto de la comprensión. Las tabletas de conformidad con la invención pueden estar compuestas únicamente de esferoides de conformidad con la invención, o de una mezcla de esferoides y de esferoides placebo, es decir, esferoides de conformidad con la presente ¡nvención pero que carecen del principio activo. Las tensiones ejercidas sobre los esferoides, durante el paso de compresión, pueden variar de 5 kN a 50 kN, pero de preferencia entre 5 kN y 15 kN. La dureza de las tabletas está preferiblemente entre 10 N y 100 N, más preferiblemente entre 10 N y 50 N. El tiempo de desintegración de las tabletas en medio acuoso a 37°C es menor de 60 minutos. Las tabletas de conformidad con la invención tienen de preferencia una masa entre 0.1 g y 1 g. Pueden ser de forma redonda, oval u oblonga, pueden tener una superficie plana o cóncava, y pueden tener ranuras o barras de separación. Las tabletas de conformidad con la invención pueden ser sometidas a una operación final de revestimiento protector o de coloración. La presente invención será descrita más particularmente con ayuda de los ejemplos siguientes y la figura 1 , la cual no debe ser considerada como limitativa de la invención. La figura 1 representa el porcentaje en masa de una disolución in vitro de un principio activo específico, mononitrato de ¡sosorbide, para los esferoides no comprimidos de conformidad con la invención (curva 1 ), y para una tabla de esferoides de conformidad con la invención (curva 2).

EJEMPLO 1 Paso de ensamble - Preparar una solución acuosa de ensamble que contenga el principio activo e hidroxipropilmetilcelulosa (Pharmacoat 603® comercializado por la compañía Shin Etsu) - Asperjar la solución descrita anteriormente sobre la superficie de Neutres 26® (comercializado por NP Pharm) en un turbomezclador perforado, para obtener una envoltura compuesta de Pharmacoat 603® y el principio activo - Transferir el rellenador obtenido de esta manera en un turbomezciador convencional, y calentar el mismo hasta una temperatura de aproximadamente 50°C - Aplicar Precirol® atomizado (comercializado por la compañía Gattefossé) esparciéndolo sobre el llenador hecho girar en caliente. Precirol® es un compuesto termoplástico el cual, mediante ablandamiento y dispersión para entrar en contacto con el llenador mantenido a 50°C, forma una película uniforme alrededor de los núcleos - Para reducir la adhesión entre los núcleos, se puede añadir talco a Precirol®.

Paso de revestimiento El llenador obtenido anteriormente es dividido en dos partes.

Sólo una parte es revestida: - Preparar una solución acuosa compuesta de un polímero acrilico, Eudragit RS30D® (comercializado por la compañía Rohm), y de un plastificador, Myvacet 9.45® (comercializado por la compañía Eastman Kodak) - Asperjar la solución de revestimiento sobre los núcleos ensamblados, en un turbomezclador perforado - Secar el llenador obtenido de esta manera.

Paso de mezclado - Mezclar la parte revestida y la parte ensamblada en proporciones en masa de 27/73; los detalles de las composiciones de los dos lotes y de la mezcla se dan a continuación: Paso de compresión La mezcla de esferoides es comprimida en una prensa alternante Frogeras OA.

Resultados de la disolución in vitro: Se lleva a cabo una prueba de disolución in vitro en las tabletas de conformidad con el método descrito en la farmacopea (USP XXIII, <711> máquina 2).

Condiciones: - Máquina de aspas giratorias - Medio: pH 6.0, 500 ml, 37°C. El principio activo se pone a prueba mediante espectrofotometría ultravioleta. El cuadro siguiente da el porcentaje de principio activo liberado por los esferoides antes y después de la compresión como una función del tiempo.

Los resultados que se dan en la figura 1 muestran que no existe diferencia significativa entre los perfiles de disolución del principio activo antes y después de la compresión.

EJEMPLO 2 Paso de ensamble Preparación de la suspensión de ensamble Pesar los excipientes en las proporciones dadas a continuación: 10 15 Contenido de extracto seco: 45.2% - Calentar el agua purificada a 37°C "> - Añadir el PEG-6000 (Empakol® - comercializado por ICI) y fundirlo hasta que se obtenga una solución homogénea 20 - Calentar la cera Novata AB® (comercializada por Henkel) a 37°C - Añadir la cera de polisorbato 80 (comercializada por ICI) y el dl- a-tocoferol (comercializado por Roche) - Mezclar a 37°CJ usando un agitador de tipo Heidolph, la solución acuosa y la solución oleosa para obtener una emulsión de tipo de aceite en agua - Enfriar para hacer descender la temperatura hasta 5 aproximadamente 25°C - Añadir el principio activo - Moler la suspensión usando un turbomezclador de tipo Ultra- Turrax® " Por último, añadir el talco y mantener la suspensión agitando 10 durante la operación de ensamble.

Ensamble en núcleos Neutres - Colocar 550 g de Neutres tamaño 30 (comercializado por NP- Pharm) en un turbomezclador de granulación, un turbomezclador perforado o 15 un lecho de aire fluidizado - Llevar a cabo el ensamble asperjando continuamente la suspensión descrita anteriormente *) - Mantener la temperatura entre 20 y 23°C a lo largo de la operación 20 - Tamizar la masa de microgránulos obtenidos.

Fórmula final: Paso de revestimiento 1. Preparación de la suspensión de revestimiento de liberación 10 sostenida - Pesar los siguientes excipientes de revestimiento en las proporciones indicadas: 15 Contenido del extracto seco: 24.0%.

*) - Colocar el agua purificada en un contenedor con agitación - Disolver el PEG-6000 hasta que se obtenga una solución 20 homogénea - Añadir el Eudragit NE 30D® (comercializado por la compañía Rohm) lentamente, y agitar hasta que se obtenga una suspensión homogénea - Mantener la agitación a lo largo de la fase de revestimiento.

Revestimiento de los esferoides ensamblados - Colocar una fracción de los microgránulos obtenidos de conformidad con el ejemplo 1 , en un turbomezclador perforado o un lecho de aire fluidizado - Revestir los esferoides ensamblados mediante aspersión continua de la suspensión descrita anteriormente, mientras se mantiene el lecho de los esferoides a una temperatura menor a 25°C - Secar y entonces tamizar el volumen que se obtenga. 2. Preparación de la suspensión de revestimiento protectora - Pesar los siguientes excipientes de revestimiento en las proporciones indicadas: Contenido del extracto seco: 10.0%.

- Colocar el agua purificada en un contenedor con agitación - Disolver el PEG-600 hasta que se obtenga una solución homogénea - Añadir el Opadry OYB® (comercializado por la compañía Colorcon) lentamente, y agitar hasta que se obtenga una suspensión homogénea Mantener la agitación a lo largo de la fase de revestimiento.

Revestimiento de los esferoides de liberación sostenida - Colocar una fracción de los esferoides obtenidos anteriormente, en un turbomezclador perforado o un lecho de aire fluidizado - Revestir los esferoides de liberación sostenida mediante aspersión continua de la solución descrita anteriormente, mientras se mantiene el lecho de los esferoides a una temperatura menor a 25°C - Secar a 30°/35°C al término del revestimiento, y tamizar entonces el volumen obtenido de esta manera.

Fórmula final que corresponde a 35% en p/p de revestimiento de liberación prolongada y 5% en p/p de revestimiento protector: Los esferoides son comprimidos entonces en una máquina giratoria instrumentada tipo Pette P1200. Las fuerzas de compresión aplicadas están entre 10 kN y 30 kN.

Características de las tabletas medidas en 10 unidades: Resultados de la disolución ¡n vitro: Condiciones: - Máquina de disolución con aspas de conformidad con el estándar USP XXIII, <711> máquina 2 - Medio: 900 ml de agua purificada a 37°C agitada a 100 revoluciones por minuto.

El principio activo se pone a prueba mediante CLAR a una longitud de onda de 285 nm. El cuadro siguiente da el porcentaje de principio activo liberado por los esferoides antes y después de la compresión como una función del tiempo.

EJEMPLO 3 Paso de ensamble Preparación de la suspensión de ensamble Pesar los excipientes en las proporciones indicadas a continuación 1 10 • Contenido de extracto seco: 24.22%.

Procedimiento Introducir sucesivamente agua purificada y entonces, con 15 agitación, el principio activo en porciones en un contenedor de acero inoxidable. Manteniendo la agitación, añadir gradualmente el ftalato de dietilo y entonces el talco.

J Mezclar la suspensión usando un turbomezclador Ultra-Turrax®. 20 Ensamble en núcleos Neutres Colocar 153 g de Neutres 26® en un lecho de aire fluidizado, turbomezclador perforado o turbomezclador de revestimiento. Ensamblar el principio activo asperjando continuamente la suspensión descrita anteriormente.

Revestimiento protector Pesar los siguientes excipientes en un contenedor de acero inoxidable: Precirol®: 36.85 g 1 Talco: 14.74 g Mezclar los polvos (usando un mezclador cúbico o planetario). 10 Aplicación de la mezcla a los granulos - Introducir los granulos activos en el recipiente del aparato seleccionado (turbomezclador convencional, turbomezclador con lecho de aire fluidizado, turbomezclador perforado) - Calentar estos microgránulos hasta que se alcance una 15 temperatura de aproximadamente 50°C - Aplicar la mezcla descrita anteriormente esparciéndola, y en el caso del uso de la tecnología del lecho de aire fluidizado, asperjar la mezcla ^ # fundida. 20 Revestimiento primario - Pesar los excipientes anteriores en el recipiente de acero inoxidable V Contenido de extracto seco: 21.5%. d - Iniciar la agitación y homogeneizar la suspensión descrita 10 anteriormente, usando un turbomezclador Ultra-Turrax® - Revestir los granulos descritos anteriormente asperjando continuamente la suspensión preparada anteriormente, mientras se mantiene, sin importar la técnica seleccionada, una temperatura de lecho de granulos menor a 23°C 15 Revestimiento secundario 1 - Pesar los siguientes excipientes en un contenedor de acero inoxidable 20 - Incorporar sucesivamente el PEG, y entonces el Pharmacoat® en el agua con agitación, y continuar la agitación hasta que la disolución haya concluido. - Revestir los granulos descritos anteriormente asperjando continuamente la solución preparada anteriormente.

Fórmula final Contenido teórico de sulfato de morfina: 235.67 mg/g.

Los esferoides son comprimidos entonces en una máquina giratoria instrumentada tal como Fette P1200. Las fuerzas de compresión aplicadas están entre 10 KN y 30 KN.

Características de las tabletas obtenidas Resultados de la disolución in vitro Condiciones: Máquina de disolución con aspas de conformidad con el estándar (USP XXIII, <711> máquina 2) 500 ml de medio, agua purificada a 37°C Velocidad de agitación, 100 rpm El principio activo se pone a prueba continuamente mediante luz UV a longitudes de onda de 285-320 nm. n 10 >

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 5 1.- Esferoides que contienen uno o más principios activos, con excepción de tiagabina, caracterizados porque comprenden: un núcleo y/o n una capa que reviste dicho núcleo, conteniendo por lo menos un excipiente termoplástico el cual es de consistencia pastosa a semisólida a una temperatura de aproximadamente 20°C, y cuyo punto de fusión está entre 10 aproximadamente 25°C y aproximadamente 100°C, revestidos con una película flexible y deformable basada en un material de polímero, en particular una película cuya temperatura de transición de vidrio es menor de aproximadamente 30°C, lo cual asegura la protección o el enmascaramiento del sabor o la liberación modificada y controlada del principio activo. 15 2.- Los esferoides de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque el excipiente termoplástico se selecciona de aceites parcialmente hidrogenados, cera de abejas, cera de carnauba, ceras T de parafina, ceras de silicón, alcoholes grasos y ácidos grasos de C12-C18, glicéridos sólidos semisintéticos, monoésteres, diésteres o triésteres de 20 glicerol, polioxietilenglicoles y glicéridos polioxietilenados glucosilados, y mezclas de los mismos. 3.- Los esferoides de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados además porque la temperatura de transición de vidrio de la película flexible y deformable es menor de aproximadamente 20°C. 4.- Los esferoides de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados además porque el material de polímero es un polímero o una mezcla de por lo menos un polímero y un plastificador. 5 5.- Los esferoides de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados además porque el plastificador se selecciona de citrato de trietilo, citrato de acetil trietilo, citrato de tributilo, citrato acetiltributílico, triacetina, ftalato de dietilo, polietilenglicoles, polisorbatos, glicéridos mono- y diacetilados, y mezclas de los mismos. 10 6.- Los esferoides de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados además porque el material de polímero tiene un porcentaje de alargamiento mayor de aproximadamente 50%. 7.- Los esferoides de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados además porque son revestidos con 15 una capa exterior dispersable en agua que provee a dichos esferoides con cohesión durante un paso de compresión posible, y que asegura la degradación de la tableta obtenida en medio acuoso. ~") 4 8.- Los esferoides de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados además porque la capa exterior dispersable en agua consiste 20 de un polímero acrílico, vinílico o de celulosa. 9.- Los esferoides de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados además porque el principio activo es dispersado en el volumen del núcleo. 10.- Los esferoides de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados además porque el principio activo es dispersado en la capa que contiene por lo menos un excipiente termoplástico. 11.- Los esferoides de conformidad con una de las 5 reivindicaciones 1 a 8, caracterizados además porque el principio activo es dispersado en el volumen del núcleo y en la capa que contiene por lo menos un excipiente termoplástico. 12.- Los esferoides de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados además porque el principio activo es 10 aplicado a la superficie del núcleo y revestido entonces con una capa que contiene por lo menos un excipiente termoplástico. 13.- Un procedimiento para la preparación de los esferoides de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque la capa que contiene por lo menos un excipiente termoplástico, la película que 15 contiene un material de polímero, y opcionalmente la capa exterior, son depositadas sucesivamente sobre los núcleos mediante aspersión, en un turbomezclador de granulación, en un turbomezclador perforado, en un lecho • > * de aire fluidizado, o mediante cualquier otro medio apropiado. 14.- Las preparaciones farmacéuticas de partículas múltiples que 20 contienen los esferoides de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 12, las cuales se pueden obtener de conformidad con el procedimiento de la reivindicación 13. 15.- Las preparaciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 14, caracterizadas porque están en forma de cápsulas de gelatina llenas con dichos esferoides. 16.- Las preparaciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 14, caracterizadas además porque están en forma de tabletas de dichos esferoides. 17.- Un procedimiento para la fabricación de preparaciones de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque las tabletas se preparan sin la adición de una cantidad sustancial de una sustancia auxiliar. 18.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque hasta 5% en peso de un lubricante tal como talco se añade a los esferoides antes de la compresión.