ES2203989T3 - Esferoides, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas. - Google Patents

Esferoides, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas.

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ES2203989T3 ES98954683T ES98954683T ES2203989T3 ES 2203989 T3 ES2203989 T3 ES 2203989T3 ES 98954683 T ES98954683 T ES 98954683T ES 98954683 T ES98954683 T ES 98954683T ES 2203989 T3 ES2203989 T3 ES 2203989T3
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Abstract

Esferoides que contienen uno o varios principios activos, con excepción de la tiagabina, que comprenden: - un núcleo y una capa que recubre el mencionado núcleo, de manera que el núcleo y/o la capa envolvente contienen al menos un excipiente termoplástico, cuya consistencia es de pastosa a semisólida a una temperatura de 20ºC, y cuya temperatura de fusión está comprendida entre 25ºC y 100ºC, recubierto con - una película flexible y deformable es decir que presenta un porcentaje de elongación superior al 50% determinado por el procedimiento descrito en la norma DIN 53455, a base de un material polimérico en particular una película cuya temperatura de transición vítrea es inferior a 30ºC, que asegura, o bien la protección, o bien el enmascarado del sabor, o bien la liberación controlada y modificada del o de los principios activos, pudiendo ser los mencionados esferoides comprimidos directamente añadiendo menos del 5% en peso de una sustancia auxiliar.

Description

Esferoides, procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas.
La presente invención se refiere a una nueva forma galénica que se presenta bajo la forma de esferoides, que contiene uno o varios principios activos con excepción de la tiagabina.
La presente invención se extiende además al procedimiento de preparación de dichos esferoides y a las preparaciones farmacéuticas multiparticulares que contienen estos esferoides. Estas preparaciones farmacéuticas están destinadas a la liberación de los esferoides que contienen, y se caracterizan por la ausencia de una alteración del perfil de liberación del o de los principios activos contenidos en los esferoides.
Se entiende por esferoides unas unidades esféricas cuyo tamaño puede variar de 0,25 mm a 3 mm, preferentemente de 0,5 mm a 1mm.
La patente US 4 684 516 describe unos comprimidos para administrar por vía oral que se desintegran rápidamente en medio acuoso, que comprenden unos gránulos recubiertos capaces de liberar un principio activo a una velocidad controlada durante varias horas en la vía intestinal, y que comprenden de 2 a 15% en peso de agentes liantes y lubrificantes.
La patente US 4 684 516 describe en particular unos gránulos obtenidos por aplicación de una capa de principio activo sobre unos no parecidos, siendo estos gránulos recubiertos seguidamente por una primera película que contiene una mezcla de ácido esteárico, de cera de carnauba y de talco, y por una segunda película constituida por agentes desintegrantes - como el almidón, la celulosa o el ácido algínico - que sirven también para asegurar la cohesión del comprimido.
La solicitud de patente EP 468 436 describe unos comprimidos de liberación prolongada obtenidos por compresión de un principio activo y de una mezcla de dos polvos, siendo uno hidrófobo y el otro hidrosoluble. El polvo hidrófobo es obtenido por fusión y pulverización de una mezcla de ácido esteárico, de glicerina y de aceite de ricino hidrogenado. El polvo hidrosoluble es una celulosa mezclada con lactosa.
La solicitud de patente EP 548 356 describe unos comprimidos multiparticulares de disgregación rápida que comprenden una sustancia activa en forma de monocristales o de microgránulos.
Estos comprimidos son obtenidos por granulación previa de una mezcla de excipientes constituida por uno o varios agentes de disgregación, del tipo carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona, de uno o varios agentes hinchantes del tipo almidón, y de un azúcar de compresión directa como la dextrosa. Los microgránulos o los monocristales son integrados en seco a la mezcla de excipientes antes de ser comprimidos.
Se ha demostrado que los excipientes utilizados habitualmente para recubrir los gránulos no comprimidos, como los derivados de la celulosa, no pueden absorber normalmente los esfuerzos mecánicos a los que son sometidos los gránulos en el momento de la compresión (International Journal of Pharmaceutics, nº143,13-23, 1996).
La compresión de los gránulos recubiertos es una operación delicada puesto que modifica la estructura de la película de recubrimiento por la aparición de fisuras o por ruptura, lo que lleva a la pérdida parcial o total de las propiedades de la película.
El fisurado de los gránulos modifica irreversiblemente el perfil de la liberación del o de los principios activos que contienen.
A fin de conservar las características de la película de recubrimiento de los gránulos después de la compresión, los gránulos de la técnica anterior son diluidos con unas sustancias auxiliares, cuya función es absorber los esfuerzos físicos ligados a la compresión (agentes liantes) y permitir la disgregación del comprimido (agentes desintegrantes) en medio líquido, esto es en solución acuosa o en el fluido digestivo.
Las formulaciones de comprimidos de la técnica anterior utilizan unas sustancias auxiliares añadidas a los gránulos en el momento de la compresión para evitar la fisuración de estos gránulos en superficie.
El objeto de la presente invención se refiere a unos esferoides que contienen uno o varios principios activos con excepción de la tiagabina, compresibles directamente, sin añadir una parte sustancial de una sustancia auxiliar, esto es menos del 5% en peso, preferentemente menos del 1% en peso.
La presente invención tiene por objeto unos esferoides que contienen uno o varios principios activos, con excepción de la tiagabina, que comprenden:
-
un núcleo y una capa que recubre el mencionado núcleo, tales que el núcleo y/o la capa envolvente contiene al menos un excipiente termoplástico, cuya consistencia es de pastosa a semisólida a una temperatura de 20ºC, y cuya temperatura de fusión está comprendida entre 25ºC y 100ºC, recubierto con
-
una película flexible y deformable es decir que presenta un porcentaje de elongación superior al 50%, a base de un material polimérico en particular una película cuya temperatura de transición vítrea es inferior a 30ºC, que asegura, o bien la protección, o bien el enmascarado del sabor, o bien la liberación controlada y modificada del o de los principios activos.
El núcleo puede estar compuesto en particular por una mezcla de sacarosa y de almidón o de celulosa microcristalina.
En el marco de la presente invención, se entiende por excipientes termoplásticos unos compuestos que tienen un punto de fusión comprendido entre 25ºC y 100ºC y que se caracterizan por tener una consistencia de pastosa a semisólida a una temperatura de 20ºC.
La función de los excipientes termoplásticos es, en particular, durante una eventual etapa de compresión, permitir a los esferoides deformarse plásticamente, y así absorber una parte de los esfuerzos a los que son sometidos, por lo que su superficie no es fisurada o desgarrada.
Los excipientes pueden ser ventajosamente escogidos entre los aceites parcialmente hidrogenados, la cera de abeja, la cera de carnauba, las ceras de parafina , las ceras de silicona, los alcoholes grasos y los ácidos grasos con C12-C18, los glicéridos semisintéticos sólidos, los monoésteres,diésteres o triésteres de glicerol, los polioxietilenglicoles, los glicéridos polioxiletilenados glicosilados, y sus mezclas.
La capa que contiene al menos un excipiente termoplástico está recubierta por una película flexible y deformable, que comprende un material polimérico, cuya temperatura de transición vítrea es inferior a 30ºC, preferentemente inferior a 20ºC.
La película polimérica comprende un material polimérico que es, o bien un polímero, o bien una mezcla de al menos un polímero y un plastificante.
La película polimérica puede servir según los casos para proteger el principio activo con respecto al entorno (degradación por la luz, por la humedad ambiental), para enmascarar el sabor del principio activo, o modificar su liberación (liberación prolongada, retardada o programada).
El polímero es preferentemente un polímero o un copolímero acrílico, vinílico o celulósico.
Se entiende por plastificante un producto que permite disminuir la temperatura de transición vítrea del polímero.
El plastificante es preferentemente escogido entre el trietil citrato, el acetil trietil citrato, el tributil citrato, el acetil tributil citrato, la triacetina, el dietil ftalato, los polietilenglicoles, los polisorbatos, los gliceridos mono- y diacetilados, y sus mezclas.
Las propiedades mecánicas de la película polimérica, en particular el porcentaje de elongación y la resistencia a la ruptura, pueden servir como criterios de selección del polímero y/o del plastificante. Estas características pueden además ser determinadas por el método descrito en las normas DIN 53 455 y ISO/RI 184.
A título de ejemplo el polímero Eudragit NE30D® comercializado por la sociedad RÖHM, que es un copolímero neutro de ésteres de ácidos acrílico y metacrílico en forma de una dispersión acuosa al 30%, presenta un porcentaje de elongación del 600% y una resistencia a la ruptura igual a 8 N/mm^{2} lo que lo hace particularmente flexible y deformable.
Según una primera variante de la invención, el o los principios activos son dispersados en la masa del núcleo.
Según una segunda variante, el o los principios activos son dispersados en la capa que contiene al menos un excipiente termoplástico.
Según una tercera variante, el o los principios activos son aplicados a la superficie del núcleo, seguidamente recubiertos por una capa que contiene al menos un excipiente termoplástico.
El principio activo puede ser protegido, en una de las cuatro variantes anteriores, asociándole un agente antioxidante y/o recubriéndolo con una película de protección.
Finalmente, según una cuarta y última variante, el o los principios activos son dispersados en la masa del núcleo y en la capa que contiene al menos un excipiente termoplástico.
Los esferoides según la invención pueden ventajosamente ser recubiertos por una capa externa hidrodispersable.
La capa externa asegura la cohesión de los mencionados esferoides cuando tiene lugar una eventual etapa de compresión, y asegura la disgregación en medio acuoso del comprimido obtenido.
La capa externa hirodispersable está preferentemente constituida por un polímero acrílico, vinílico o celulósico.
La presente invención tiene también por objeto el procedimiento de preparación de los esferoides descritos anteriormente.
La fabricación de los núcleos puede ser realizada por montaje en turbina partiendo de cristales calibrados de sacarosa, o por extrusión y esferonización.
Cuando los núcleos son preparados por extrusión y esferonización, el principio activo puede ser mezclado a la masa extrusionada y esferonizada.
Según el procedimiento de preparación de la invención la capa que contiene al menos un excipiente termoplástico, la película que contiene un material polimérico, y eventualmente la capa de protección externa son sucesivamente depositadas sobre los núcleos por pulverización, en una turbina de granulación, en una turbina perforada, sobre un lecho de aire fluidizado o por cualquier otro medio apropiado
El procedimiento según la invención comprende dos o tres etapas según que se desee preparar unos esferoides que comprendan, o no, una capa externa hidrodispersable.
Los esferoides que comprenden una capa externa hidrodispersable están particularmente adaptados para la preparación de comprimidos.
La primera etapa, denominada etapa de montaje, consiste en depositar el o los excipientes termoplásticos sobre los núcleos. La preparación de montaje puede presentarse, según los casos, en forma de dispersiones sólidas en medios acuosos u orgánicos, en forma de soluciones, en forma de emulsiones, o en estado fundido.
Cuando el principio activo es dispersado en la masa de la capa que contiene al menos un excipiente termoplástico, el principio activo es incorporado a la preparación de montaje.
Según otra variante del procedimiento según la invención, el principio activo puede ser fijado por espolvoreado sobre los núcleos neutros mojados con anterioridad con la preparación de montaje.
La segunda etapa del procedimiento según la invención consiste en depositar la película polimérica que permite asegurar la protección del principio activo, el enmascarado del sabor o la liberación modificada del principio activo. La preparación de recubrimiento polimérico puede presentarse en forma de soluciones o dispersiones en medio acuoso u orgánico.
La tercera etapa facultativa del procedimiento según la invención consiste en depositar la capa externa de protección pulverizando la preparación de recubrimiento que puede presentarse en forma de una solución o de una dispersión en medio acuoso u orgánico.
En función de las necesidades, se puede ventajosamente añadir a las preparaciones de montaje y de recubrimiento un agente antiadherente como el talco, un plastificante como el polietilenglicol, un agente antioxidante como el dl-alfa-tocoferol.
A la capa externa de protección se le puede añadir ventajosamente un agente desintegrante de manera que acelere la liberación de los esferoides en medio acuoso, cuando estos han sido comprimidos.
El agente desintegrante es por ejemplo la carboximetilcelulosa reticulada, la polivinilpirrolidona reticulada o el carboximetilalmidón sódico.
La presente invención tiene también por objeto las preparaciones farmacéuticas multiparticulares que contienen los esferoides descritos anteriormente susceptibles de ser obtenidos por el procedimiento de la invención.
Las preparaciones farmacéuticas multiparticulares según la invención están preferentemente en forma de cápsulas rellenas de los mencionados esferoides, o de comprimidos de los mencionados esferoides.
Los mencionados comprimidos son ventajosamente preparados sin añadir sustancialmente sustancias auxiliares. Se puede añadir a los esferoides antes de la compresión, hasta 5% en peso de un agente lubrificante como el talco.
Los mencionados comprimidos comprenden ventajosamente unos esferoides protegidos por una capa hidrodispersable constituida por un polímero acrílico, vinílico, celulósico o un excipiente termoplástico hidrodispersable, o cualquier otro excipiente soluble en medio acuoso.
Esta capa tiene por función el de asegurar la cohesión de los esferoides entre sí, asegurar así la dureza del comprimido, y permitir al comprimido disgregarse cuando es sumergido en solución.
\newpage
Los comprimidos según la invención son dispersables en solución y restituyen unos esferoides independientes, de tal manera que el perfil de liberación del comprimido y de los esferoides que lo constituyen son prácticamente equivalentes.
En efecto, los comprimidos según la invención permiten la liberación de esferoides sin que el perfil de liberación del o de los principios activos que contienen sea alterado por el efecto de la compresión.
Los comprimidos según la invención pueden estar compuestos únicamente de esferoides según la invención o de una mezcla de esferoides y de esferoides placebos, es decir de esferoides de acuerdo con la presente invención pero desprovistos del principio activo.
Las presiones ejercidas sobre los esferoides, en la etapa de compresión, pueden variar de 5kN a 50 kN pero preferentemente entre 5 kN y 15 KN.
La dureza de los comprimidos está preferentemente comprendida entre 10 N y 100 N, más preferiblemente entre 10N y 50N.
El tiempo de disgregación de los comprimidos en medio acuoso a 37ºC es inferior a 60 min.
Los comprimidos según la invención tienen preferentemente una masa comprendida entre 0,1g y 1g.
Su forma puede ser redonda, ovalada, oblonga, presentar una superficie plana o cóncava, y presentar unos grabados o unas barras de fraccionado.
Los comprimidos según la invención pueden ser objeto de un recubrimiento final de protección o de coloración.
La presente invención será más particularmente descrita con ayuda de los siguientes ejemplos y de la figura única que no deben de ser considerados como limitativos de la invención.
La figura única representa el porcentaje de la masa de disolución in vitro de un principio activo particular, el isosorbido mononitrato, para los esferoides según la invención no comprimidos (curva 1) y para un comprimido de esferoides según la invención (curva 2)
Ejemplo 1 Etapa de montaje
-
Preparar una solución acuosa de montaje que contenga el principio activo y hidroxipropil-metil-celulosa (Pharmacoat 603® comercializado por la sociedad SHIN ETSU),
-
En una turbina perforada, pulverizar la solución descrita anteriormente en la superficie de Neutres 26® (comercializados por NP Pharm) de manera que se obtenga una envolvente compuesta de Pharmacoat 603® y de principio activo,
-
Transferir la carga así obtenida a una turbina convencional; calentar la carga hasta una temperatura de aproximadamente 50ºC.
-
Aplicar por espolvoreado sobre la carga caliente en rotación Precirol® atomizado ( comercializao por la sociedad Gattefossé). El Precirol® es un compuesto termoplástico que, por reblandecimiento y una extensión al contacto de la carga mantenida a 50ºC , formará una película uniforme alrededor de los núcleos.
-
Para reducir el pegado entre los núcleos, se puede añadir talco al Precirol®.
Etapa de recubrimiento
La carga obtenida anteriormente es dividida en dos. Solamente una parte es recubierta:
-
Preparar una solución acuosa compuesta por un polímero acrílico, el Eudragit RS30D® (comercializado por la sociedad RÖHM) y por un plastificante el Myvacet 9.45® (comercializado por la sociedad Eastman Kodak)
-
En una turbina perforada, pulverizar la solución de recubrimiento sobre los núcleos montados,
-
Secar la carga así obtenida.
\newpage
Etapa de mezcla
-
mezclar en las proporciones de masa 27/73 la parte recubierta y la parte montada; el detalle de las composiciones de los dos lotes y de la mezcla aparece seguidamente:
Composición Núcleos montados (g) Núcleos recubiertos (g) Mezcla (g) Mezcla (%)
Neutre 26® 25,4 59,2 84,6 56,1
Isosorbido 5,9 13,8 19,7 13,1
Mononitrato
(Principio activo)
Pharmacoat 603® 1,0 2,2 3,2 2,1
Precirol® 6,5 15,1 21,6 14,3
Talco 1,3 3,0 4,3 2,9
Eudragit RS30D® - 14,4 14,4 9,6
Myvacet 9.45® - 2,9 2,9 1,9
Total 40,1 110,6 150,7 100,0
Etapa de compresión
La mezcla de esferoides es comprimida en una prensa alternativa Frogerais OA.
Resultados de la disolución in vitro
Un test de disolución in vitro es realizado sobre los comprimidos según el procedimiento descrito en la farmacopea (USP XXIII,<711> aparato2)
Condiciones:
-
aparato con paleta giratoria,
-
medio: pH 6,0 , 500 ml, 37ºC
El principio activo es dosificado por espectrofotometría ultravioleta.
La tabla siguiente da el porcentaje de principio activo liberado por los esferoides antes y después de la compresión en función del tiempo:
Tiempo (h) Esferoides Comprimidos dispersables
Porcentaje de masa de isosorbido mononitrato Porcentaje de masa de isosorbido mononitrato
liberado (%) liberado (%)
0 0 0
1 28,2 34,8
4 62,2 63,2
8 86,4 80,9
Los resultados presentados en la figura única muestran que no hay diferencias significativas entre los perfiles de disolución del principio activo antes y después de la compresión.
Ejemplo 2 Etapa de montaje Preparación de la suspensión de montaje
Pesar los excipientes en las proporciones indicadas seguidamente.
Materias Cantidad (g) Porcentaje
CODEINA 100,0 52,1% de extracto seco
Cera Novata AB® 38,0 19,8% de extracto seco
PEG 6000 13,0 6,8% de extracto seco
Polisorbate 80 6,0 3,1% de extracto seco
dl-\alpha-tocoferol 10,0 5,2% de extracto seco
Talco 25,0 13,0% de extracto seco
Agua purificada 233,0 100,0% del solvente
Contenido en extracto seco : 45,2%
-
Calentar el agua purificada a 37ºC,
-
Añadir el PEG 6000 (Empakol®- comercializado por ICI ) y fundirlo hasta obtener una solución homogénea,
-
Calentar la cera Novata AB® (comercializado por Henkel) a 37ºC,
-
Añadir a la cera el Polisorbate 80 ( comercializado por ICI) y el dl-\alpha-tocoferol (comercializado por Roche),
-
Mezclar a 37ºC, con ayuda de un agitador del tipo Heidolph la solución acuosa y la solución oleosa con el fin de obtener una emulsión del tipo aceite en agua,
-
Enfriar de manera a volver a llevar la temperatura cerca de 25ºC,
-
Añadir el principio activo,
-
Triturar la suspensión con ayuda de una turbina del tipo Ultra-Turrax®
-
Añadir al final el talco y mantener la suspensión bajo agitación durante la operación de montaje.
Montaje sobre unos núcleos neutros
-
Colocar 550g de neutros de tamaño 30 (comercializado por NP-Pharm), en una turbina de grageización, una turbina perforada o un lecho de aire fluidizado,
-
Efectuar el montaje por pulverización en continuo de la suspensión descrita más arriba,
-
Mantener la temperatura entre 20 y 23ºC durante toda la operación,
-
Tamizar la masa de microgránulos obtenida.
Fórmula final
Materias Porcentaje
Neutres 30® 74,1
CODEINA 13,5
Cera Novata AB® 5,1
PEG 6000 1,8
Polisorbate 80 0,8
dl-\alpha-tocoferol 1,3
Talco 3,4
Contenido teórico en CODEINA 135 mg/g
Etapa de recubrimiento 1/ Preparación de la suspensión de recubrimiento de liberación prolongada
-
Pesar los excipientes de recubrimiento siguientes en las proporciones indicadas:
Materias Cantidad (g) Porcentaje
Eudragit NE 30D® 40,0 80,0% de extracto seco
PEG 6000 10,0 20,0% de extracto seco
Agua purificada 158,0 100% del solvente
Contenido en extracto seco : 24,0%
-
Colocar el agua purificada en un recipiente bajo agitación,
-
Solubilizar el PEG 6000 hasta la obtención de una solución homogénea,
-
Añadir lentamente el Eudragit NE 30D® (comercializado por la sociedad RÖHM), agitar hasta obtener una suspensión homogénea,
-
Mantener la agitación durante toda la fase de recubrimiento.
Recubrimiento de unos esferoides montados
-
Colocar una fracción de los microgránulos obtenidos según el ejemplo 1 en una turbina perforada o un lecho de aire fluidizado,
-
Efectuar el recubrimiento de esferoides montados por pulverización continua de la suspensión descrita más arriba manteniendo el lecho de esferoides a una temperatura inferior a 25ºC.
-
Secar y seguidamente tamizar la masa así obtenida.
2/ Preparación de la suspensión del recubrimiento de protección
-
Pesar los excipientes de recubrimiento siguientes en las proporciones indicadas:
Materias Cantidad (g) Porcentaje
Opadry OYB® 95,0 95,0% de extracto seco
PEG 6000 5,0 5,0% de extracto seco
Agua purificada 1000 100% del solvente 
\newpage
Contenido en extracto seco: 10,0%
-
Colocar el agua purificada en un recipiente bajo agitación,
-
Solubilizar el PEG 6000 hasta la obtención de una solución homogénea,
-
Añadir lentamente el Opadry OYB® (comercializado por la sociedad COLORCON),agitar hasta obtener una solución homogénea,
- Mantener la agitación durante toda la fase de recubrimiento.
Recubrimiento de los esferoides de liberación prolongada
-
Colocar una fracción de los esferoides obtenidos anteriormente en una turbina perforada o un lecho de aire fluidizado,
-
Efectuar el recubrimiento de esferoides con liberación prolongada por pulverización continua de la solución descrita más arriba manteniendo el lecho de esferoides a una temperatura inferior a 25ºC,
- Secar a 30ºC/35ºC al final del recubrimiento y seguidamente tamizar la masa así obtenida.
Fórmula final que corresponde a 35% p/p de recubrimiento con liberación prolongada y a 5% p/p de recubrimiento de protección:
Materias Porcentaje
Neutres 30® 44,9%
CODEINA 8,2%
Cera Novata AB® 3,1%
PEG 6000 8,3%
Polisorbate 80® 0,5%
dl-\alpha-tocoferol 0,8%
Talco 2,1%
Opadry OYB® 4,1%
Eudragit NE 30D® 28,0%
Contenido teórico en CODEINA 82 mg/g
Los esferoides son seguidamente comprimidos en una máquina instrumentada rotativa del tipo Fette P1200. Las fuerzas de compresión aplicadas se sitúan entre 10 kN y 30 kN.
Características de los comprimidos medidas sobre 10 unidades:
Dosificación Peso medio Tamaño l x L x h (mm) Dureza Friabilidad Disgregación
29,93 mg/g 365 mg 12,5 x 7,5 x 4,8 20 N <0,1% 45 min
Resultados de disolución in vitro:
Condiciones:
-
aparato de disolución de paletas de conformidad con la norma USP XXIII,<711> aparato 2.
-
medio: 900 ml de agua purificada a 37ºC agitado a 100 r.p.m.
El principio activo es dosificado por HPLC a la longitud de onda 285 nm.
La tabla siguiente da el porcentaje de principio activo liberado por los esferoides en función del tiempo antes y después de la compresión.
\newpage
Tiempo(h) Esferoides Comprimidos dispersables
Porcentaje de CODEINA liberada Porcentaje de CODEINA liberada
1 20,5 24,5
2 45,9 52,3
3 63,9 73,4
4 75,4 85,0
6 89,4 94,4
8 90,5 97,1
Ejemplo 3 Etapa de montaje Preparación de la suspensión de montaje
Pesar los excipientes en las proporciones indicadas seguidamente:
Materias Cantidad (g) Porcentaje (%)
Sulfato de morfina 183,54 19,77
Dietilftalato 27,57 2,97
Talco 13,76 1,48
Agua 703,68 75,98
Contenido en extracto seco : 24,22%
Modo operativo
En un recipiente en Inox, introducir sucesivamente el agua purificada y seguidamente bajo agitación el principio activo en pequeñas cantidades. Seguidamente añadir progresivamente siempre bajo agitación el dietilftalato y después el talco. Mezclar la suspensión con ayuda de una turbina Ultra Turrax®
Montaje sobre núcleos Neutres
Colocar 153g de Neutres 26® en una turbina a grageización o turbina perforada o lecho de aire fluidizado.
Realizar el montaje del principio activo por pulverización continua de la suspensión descrita más arriba.
Recubrimiento protector
Pesar en un recipiente en Inox los siguientes excipientes:
Precirol® : 36,85 g
Talco : 14,74 g
Proceder a la mezcla de los polvos (utilización de un mezclador cúbico o planetario).
Aplicación de la mezcla sobre los gránulos
-
Introducir en la cuba del aparato considerado (turbina convencional, lecho de aire fluidizado, turbina perforada) los gránulos activos.
-
Recalentar estos microgránulos hasta obtener una temperatura aproximada de 50ºC.
-
Aplicar por espolvoreado la mezcla arriba descrita y en el caso de utilizar la tecnología del lecho de aire fluidizado, por pulverización de la mezcla fundida.
Recubrimiento primario
-
Pesar en un recipiente en Inox los excipientes siguientes
Materias Cantidad (g) Porcentaje
Eudragit NE 30D® 180,74 65,1
Talco 5,6 2,0
Agua 91,3 32,9
Contenido en extracto seco: 21,5%
-
Poner bajo agitación y homogeneizar con ayuda de una turbina Ultra-Turrax® la suspensión descrita más arriba.
-
Realizar el recubrimiento de los gránulos descritos anteriormente por pulverización continua de la suspensión arriba preparada manteniendo, sea cual sea la tecnología considerada, una temperatura del lecho de gránulos inferior a 23ºC.
Recubrimiento secundario
-
Pesar en un recipiente Inox los siguientes excipientes:
Materias Cantidad (g) Porcentaje
Pharmacoat 603® 14,4 7,4
PEG 400 1,5 0,77
Agua 178,1 91,8
-
Incorporar sucesivamente en el agua, el PEG seguidamente el Pharmacoat® y mantenerla bajo agitación hasta su completa disolución.
-
Realizar el recubrimiento de los gránulos descritos anteriormente por pulverización continua de la solución preparada más arriba.
Fórmula final
Materias Porcentaje de masa
Neutres 26® 30,28
Sulfato de morfina 36,33
Dietilftalato 5,46
Talco 6,74
Precirol® 7,29
Eudragit NE 30D® 10,73
Pharmacoat 603® 2,85
PEG 400 0,29
Contenido teórico de sulfato de morfina: 235,67 mg/g.
Los esferoides son seguidamente comprimidos en una máquina instrumentada rotativa del tipo Fette P1200.
Las fuerzas de compresión aplicadas se sitúan entre 10 KN y 30KN.
Características de los comprimidos obtenidos
Dosificación Peso medio Tamaño l x L x h Dureza
99,8 mg/g 423,5 mg 12,5 x 7,5 x 5,2 19
Resultados de la disolución in vitro
Condiciones:
Aparato de disolución de paletas de conformidad con la norma (USP XXIII,<711> aparato 2)
Medio: 500 ml, Agua purificada a 37ºC.
Velocidad de agitación 100 r.p.m
El principio activo es dosificado por U.V. en continuo a las longitudes de onda: 285-320 nm.
Tiempo Esferoides Comprimidos
Porcentaje de sulfato de morfina liberado Porcentaje de sulfato de morfina liberado
0 0 0
1 8 13
2 32 30
3 51,4 46
4 64,5 65,2
6 79,8 90,2
8 88 96

Claims (17)

1. Esferoides que contienen uno o varios principios activos, con excepción de la tiagabina, que comprenden:
-
un núcleo y una capa que recubre el mencionado núcleo, de manera que el núcleo y/o la capa envolvente contienen al menos un excipiente termoplástico, cuya consistencia es de pastosa a semisólida a una temperatura de 20ºC, y cuya temperatura de fusión está comprendida entre 25ºC y 100ºC, recubierto con
-
una película flexible y deformable es decir que presenta un porcentaje de elongación superior al 50% determinado por el procedimiento descrito en la norma DIN 53455, a base de un material polimérico en particular una película cuya temperatura de transición vítrea es inferior a 30ºC, que asegura, o bien la protección, o bien el enmascarado del sabor, o bien la liberación controlada y modificada del o de los principios activos, pudiendo ser los mencionados esferoides comprimidos directamente añadiendo menos del 5% en peso de una sustancia auxiliar.
2. Esferoides según la reivindicación 1, caracterizados porque el excipiente termoplástico es escogido entre los aceites parcialmente hidrogenados, la cera de abeja, la cera de carnauba, las ceras de parafina, las ceras de silicona, los alcoholes grasos y los ácidos grasos con C12-C18, los glicéridos semisintéticos sólidos, los monoésteres-diésteres o triésteres del glicerol, los polioxietilenglicoles, los glicéridos polioxiletilenados glicosilados, y sus mezclas.
3. Esferoides según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque la temperatura de transición vítrea de la película flexible y deformable es inferior a 20ºC.
4. Esferoides según la reivindicación 1 a 3, caracterizados porque el material polimérico es un polímero o una mezcla de al menos un polímero y un plastificante.
5. Esferoides según la reivindicación 4, caracterizados porque el plastificante es escogido entre el trietil citrato, el acetil trietil citrato, el tributil citrato, el acetil tributil citrato, la triacetina, el dietilftalato, los polietilenglicoles, los polisorbatos, los gliceridos mono- y diacetilados, y sus mezclas.
6. Esferoides según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque son recubiertos por una capa externa hidrodispersable que asegura la cohesión de los mencionados esferoides en el momento de una eventual etapa de compresión y que asegura la disgregación en medio acuoso del comprimido obtenido.
7. Esferoides según la reivindicación 6, caracterizados porque la capa externa hidrodispersable está constituida por un polímero acrílico, vinílico o celulósico.
8. Esferoides según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque el o los principios activos están dispersados en la masa del núcleo.
9. Esferoides según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque el o los principios activos están dispersados en la capa que contiene al menos un excipiente termoplástico.
10. Esferoides según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque el o los principios activos están dispersados en la masa del núcleo y en la capa que contiene al menos un excipiente termoplástico.
11. Esferoides según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque el o los principios activos son aplicados a la superficie del núcleo, seguidamente recubiertos por una capa que contiene al menos un excipiente termoplástico.
12. Procedimiento de preparación de los esferoides según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la capa que contiene al menos un excipiente termoplástico, la película que contiene un material polimérico, y eventualmente la capa externa, son sucesivamente depositadas sobre los núcleos por pulverización, en una turbina de granulación, en una turbina perforada, en lecho de aire fluidizado o por cualquier otro medio apropiado.
13. Preparaciones farmacéuticas multiparticulares que contienen los esferoides según una de las reivindicaciones 1 a 11 susceptibles de ser obtenidas según el procedimiento de la reivindicación 12.
14. Preparaciones farmacéuticas según la reivindicación 13, caracterizadas porque se presentan en forma de cápsulas llenas de los mencionados esferoides.
15. Preparaciones farmacéuticas según la reivindicación 13, caracterizadas porque se presentan en forma de comprimidos de los mencionados esferoides.
16. Procedimiento de fabricación de preparaciones según la reivindicación 15, caracterizado porque los comprimidos son preparados sin añadir una cantidad sustancial de una sustancia auxiliar, en particular menos del 5% en peso.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, caracterizado porque se añade a los esferoides antes de la compresión, hasta un 5% en peso de un agente lubrificante como el talco.
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