SK284493B6

SK284493B6 - Sferoidy, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky s ich obsahom

Info

Publication number: SK284493B6
Application number: SK756-2000A
Authority: SK
Inventors: Patrice Debregeas; G�Rard Leduc; Pascal Oury; Pascal Suplie
Original assignee: Laboratoires Des Produits Ethiques Ethypharm
Priority date: 1997-11-21
Filing date: 1998-11-19
Publication date: 2005-05-05
Also published as: ES2203989T3; DE69817010D1; US6077544A; AU1170499A; CA2310147C; FR2771291B1; DE69817010T2; KR100502938B1; CA2310147A1; HU230053B1; DK1032374T3; PT1032374E; MXPA00004959A; IL136215A; NO20002605D0; PL193878B1; BG65117B1; ZA9810631B; TR200002130T2; HUP0100562A3

Abstract

Sú opísané sferoidy obsahujúce jednu alebo viac aktívnych látok s výnimkou tiagabínu, ktoré môžu byť stlačené priamo bez pridania menej ako 5 % hmotnostných, výhodne menej ako 1 % hmotnostné pomocnej látky, ktoré obsahujú jadro a/alebo vrstvu obaľujúcu jadro, obsahujúcu aspoň jednu termoplastickú látku, ktorá je pri teplote okolo 20 °C biela a polotuhá a ktorá má teplotu topenia od 25 °C do 100 °C, obalené v pružnom a tvarovateľnom filme, založenom na polymérnom materiáli, ktorého teplota fázového prechodu je menšia ako 30 °C, ktorý zaisťuje ochranu alebo maskuje chuť, alebo ovplyvňuje uvoľnenie aktívnej látky, pričom percento elongácie polymérneho materiálu je väčšie ako 50 %. Je tiež opísaný spôsob ich výroby a multičasticové farmaceutické prostriedky s ich obsahom.ŕ

Description

Predkladaný vynález sa týka sferoidov, ktoré obsahujú jednu alebo viac aktívnych látok s výnimkou tiagabínu.

Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy týchto sferoidov a multičasticových farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto sferoidy obsahujú. Tieto farmaceutické prostriedky sú určené na dodávanie sferoidov, ktoré obsahujú a vyznačujú sa tým, že nepriaznivo neovplyvňujú uvoľňovanie aktívnych látok, ktoré sú v nich obsiahnuté.

Doterajší stav techniky

Termín sferoidy sa týka sférických jednotiek, ktorých veľkosť sa pohybuje v rozmedzí od 0,25 mm do 3,0 mm, výhodnejšie od 0,5 mm do 7,0 mm.

Dokument WO 97/25064 opisuje prostriedky vo forme kapsúl, tabliet alebo viacnásobnú jednotkovú dávkovú tabletovanú formu, ktorá obsahuje zmes nesteroidných protizápalových prostriedkov a inhibítory inhibujúce kyslú protónovú pumpu, a sú vo forme enterosolventných peliet. Tieto enterosolventné pelety sa však nemôžu priamo stlačiť. Granuly nesteroidných protizápalových prostriedkov hrajú funkciu pomocnej látky, ktorá pomáha absorbovať napätia spôsobené tlakom.

Americký patent US 4 684 576 ďalej opisuje pôsobenie aktívnych látok na rôzny materiál. Tieto granuly sú potom obalené tzv. prvým filmom obsahujúcim zmes stearových kyselín, parafínu a mastku z kamaubovej palmy, a tzv. druhým filmom zloženým z jednotlivých častíc, ako je škrob, celulóza alebo z alginátu, ktoré slúžia na zaistenie kohézie tabliet.

Patent EP 468436 opisuje dlhotrvajúce pôsobenie tabliet získaných stlačením aktívnych látok a zmiešaním dvoch zložiek, jednej hydrofóbnej a druhej rozpustnej vo vode (zložka hydrofilná). Hydrofóbna zložka je získaná rozpúšťaním zmesi stearových kyselín, glycerolu a stuženého ricínového oleja. Vo vode rozpustná zložka je celulóza zmiešaná s laktózou.

Patent EP 548356 opisuje tabletky z častíc, ktoré sa rýchlo rozpadnú, a ktoré obsahujú aktívne zložky vo forme monokryštálikov alebo mikrogranúl.

Tieto tabletky sú získané pregranuláciou zmesi inertnej substancie, skladajúcej sa z jednej alebo viac napučaných častíc karboxymetylcelulózy alebo látok typu polyvinylpyrolidónu, jednej alebo viac napučaných látok typu škrobu a bezprostredným stlačením cukru, ako je napríklad dextróza. Do zmesi inertnej substancie sú vmiešané mikrogranuly alebo monokryštály pred vlastnou tvorbou tabliet.

Netabletované granuly sú obalené inertnou substanciou na prenos liečebnej látky (napríklad celulózové deriváty), ktoré nevedia absorbovať fyzikálne stresy, ktorými sú počas stlačenia granuly vystavené (Intemational Joumal of Pharmaceutics, No. 143, 13-23, 1996).

Zmeny štruktúry filmu počas stlačenia (trhliny alebo natrhnutia) vedú k čiastočnej alebo celkovej strate vlastností filmu.

Narušenie granúl nenávratne zmení profil účinných látok v nich obsiahnutých. Na zachovanie vlastností filmu, ktorým sú granuly obalené, je potrebné zriediť granuly s látkou, ktorá fyzické stresy počas stlačenia absorbuje a umožní tak rozklad tabliet vo vode, vodnom roztoku alebo v tráviacich šťavách. Túto látku je potrebné pridať do roztoku granúl počas stlačenia na miesto, ktoré bolo narušené.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú sferoidy, ktoré obsahujú jednu alebo viac účinných zložiek s výnimkou tiagabínu, ktoré môžu byť stlačené priamo bez pridania veľkého množstva pomocnej látky, menej ako 5 % váhy, výhodnejšie menej ako 1 %.

Podstatou predkladaného vynálezu sú sferoidy, ktoré obsahujú jednu alebo viac účinných látok s výnimkou tiagabínu, ktoré sa vyznačujú tým, že obsahujú:

jadro a/alebo vrstvu, ktorá jadro obaľuje, obsahujúce najmenej jednu termoplastickú inertnú substanciu na prenos liečebnej látky, ktorá je polotuhá a biela pri teplote okolo 20 °C, a ktorá má teplotu topenia od 25 °C až 100 °C, obalené pružným a tvarovateľným filmom, ktorý je založený na polymémom materiáli, ktorého fázový prechod je pri teplote nižšej ako 30 °C, ktorý zaisťuje buď ochranu alebo maskuje chuť, alebo modifikuje a kontroluje uvoľnenie účinnej (ých) látky (ok).

Jadro je zložené z čiastočiek, ktoré obsahujú zmes sacharózy a škrobu alebo mikrokryštálky celulózy.

V širšej súvislosti predkladaného vynálezu, sa termoplastické látky týkajú zlúčenín, ktoré majú teplotu topenia od 25 do 100 °C a sú biele a polotuhé pri teplote okolo 20 °C.

Význam termoplastických inertných substancii je poskytnúť sferoidom počas kompresie plasticitu, a tak absorbovať niektoré fyzické stresy, a tým i zabránenie natrhnutia alebo roztrhnutia povrchu.

Medzi termoplastické inertné substancie patria stužené oleje, včelí vosk, C12 -C18 mastné alkoholy a mastné kyseliny, pevné, polosyntetické glyceridy, monoestery, diestery alebo triestery glycerolu, polyetylénglykoly a glykozilátové polyoxyetylénové glyceridy, a zmesi týchto látok.

Vrstva sa skladá najmenej z jednej termoplastickej inertnej substancie, ktorá je obalená pružným a tvarovateľným filmom, zloženým z polymérneho materiálu, ktorého fázový prechod je pri teplote nižšej ako 30 °C, výhodnejšia je teplota okolo 20 °C.

Tento film je tvorený polymémym materiálom, ktorým je len polymér alebo zmes najmenej jedného polyméru a zmäkčovadla. Film slúži, v závislosti od prípadu, na ochranu účinných zložiek alebo na modifikáciu ich uvoľnenia (predĺženie alebo oneskorenie uvoľnenia).

Ako polymér je najvýhodnejšie použiť akrylový, vinylový alebo celulózový polymér alebo kopolymér. Zmäkčovadlo sa týka produktov, ktoré znižujú teplotu fázového prechodu polyméru.

Ako zmäkčovadlo je výhodné použiť trietylcitrát, acetyltrietylcitrát, triacetín, dietylfialát, polyetylénglykoly, polysorbáty, mono - a diacetylglyceridy, a/alebo zmes týchto látok.

Fyzikálne vlastnosti polymérneho filmu, konkrétne čiastočné percentuálne predĺženie a strata tuhosti, ovplyvňujú výberové kritériá na polymér a/alebo na zmäkčovadlo. Tieto fyzikálne vlastnosti sú ovplyvnené metódou používajúcou štandardy DIN53 455 a ISO/RI184.

Polymér alebo zmes polyméru a zmäkčovadla, ktoré má percento predĺženia väčšie ako 50 % je uprednostňované ako plášť sferoidov zamýšľaný na stlačenie.

Napríklad polymér Eudragit NE30d od spoločnosti Rohm, ktorý je neutrálny kopolymér z esterov akrylovej a metakrylovej kyseliny vo vodnom 30 % roztoku, má percento predĺženia (elongácie) 600 % a rozbitie silou do 8 N/mm, ktorá je príčinou čiastočnej pružnosti a tvárnosti.

Aktívne látky sú rozšírené vo väčšine jadra, v súlade s prvým variantom predkladaného vynálezu.

V súlade s druhým variantom, aktívne látky sú rozptýlené vo vrstve, ktorá je zložená minimálne z jednej termoplastickej inertnej substancie.

V súlade s tretím variantom, akívne látky sú zamenené s povrchom jadra a potom obalené vrstvou skladajúcou sa z minimálne jednej termoplastickej inertnej substancie. Aktívne látky sú chránené zlúčením s antioxidantom a obalením ochranným filtrom.

Na záver, v súlade so štvrtým a posledným variantom, sú aktívne látky rozptýlené vo väčšej časti jadra a vo vrstve obsahujúcej minimálne jednu termoplastickú inertnú substanciu.

Sferoidy, v súlade s vynálezom, sú obalené vonkajšou vrstvou z disperzne rozšírených molekúl vody.

Vonkajšia vrstva poskytuje sferoidom počas kompresie súdržnosť a zaisťuje rozbitie tabliet vo vodnom roztoku. Vonkajšia vrstva sa skladá z disperzne rozšírených molekúl vody, výhodnejšie je zloženie z akrylového, vinylového alebo celulózového polyméru.

Podstatou vynálezu je aj spôsob prípravy sferoidov. Jadro je vyrobené z kalibrovaných sacharózových kryštálikov v turbomixéri alebo vytláčaním - sferionizáciou.

Keď je jadro pripravené, potom je do neho vmiešaný i tiagabín. V súlade so spôsobom prípravy vynálezu, vrstva obsahujúca minimálne jednu termoplastickú inertnú substanciu, film skladajúci sa z polymemého materiálu, a vonkajšia ochranná vrstva, sú postupne rozprašované na jadro v kryštalizačnom turbomixéri, alebo v perforačnom turbomixéri alebo v iných, na tuto prípravu vhodných, prístrojoch.

Sferoidy obsahujúce rozprášenú vonkajšiu vrstvu sú vhodné na prípravu tabliet.

Prvý krok, tzv. zlučovací krok, spočíva v nanesení termoplastickej látky na jadro. Táto látka môže, v závislosti od jadra, byť vo forme pevného poprašku vo vodnom alebo organickom médiu, vo forme roztoku alebo emulzie alebo v roztavenom stave.

Keď sú účinné zložky rozptýlené vo väčšine vrstvy skladajúcej sa z minimálne jednej termoplastickej inertnej substancie, sú spojené dokopy.

V súlade s iným variantom spôsobu prípravy, môžu byť účinné látky ohraničené na povrchu jadra popraškom.

Druhý krok spočíva v zabudovaní polymérneho filmu, ktorý poskytuje ochranu účinným látkam, maskuje chuť, alebo premieňa uvoľnenie účinných látok. Polymér je buď vo forme roztoku alebo disperzie vo vodnom alebo organickom rozpúšťadle. Tretí (a nepovinný) krok spočíva v nanášaní ochrannej vrstvy rozprašovaním prípravku, ktorý je vo forme roztoku alebo disperzie vo vodnom alebo organickom prostredí.

Je výhodné, pridať antiadhezívne činidlo, ako je mastok, zmäkčovadlo, ako je napr. polyetylénglykol, a pridať antioxidant, ako je dl-a-tokoferol, na obalenie prípravkov a ich zlúčenia.

Je tiež výhodné pridať do vonkajšej ochrannej vrstvy činidlo, ktoré urýchli uvoľnenie sferoidov vo vodnom prostredí. Ako toto činidlo sa môže použiť napr. karboxymetylcelulóza, polyvinylpyrolidón alebo sodno-karboxymetylový škrob.

Podstatou vynálezu sú tiež častice farmaceutických výrobkov, ktoré obsahujú sferoidy. Tieto častice sú výhodné vo forme želatínových kapsúl plných sferoidmi, alebo vo forme tabletiek naplnených sferoidmi.

Tieto tabletky sa dajú vyrobiť bez prídavku pomocnej látky, ktorá zabraňuje vzniku štrbín na obale. Pred stlačením je potrebné pridať nad 5 % váhy maziva, ako je mastok.

Tieto tabletky obsahujú sferoidy, ktoré sú kryté ochrannou vrstvou, ktorá sa skladá z akrylového, vinylového alebo celulózového polyméru, termoplastickej inertnej substancie alebo inej zlúčeniny, ktorá je rozpustná vo vode.

Táto vrstva zaisťuje kohéziu medzi sferoidmi, a tým i zaručuje tvrdosť tabliet a tiež zaisťuje schopnosť tabliet rozložiť sa, keď sú tabletky ponorené do roztoku.

Tabletky môžu byť zložené len zo sferoidov, alebo zo zmesi sferoidov a/alebo z placeba, nahradzujúceho sferoidy.

Stresy, ktoré pôsobia na sferoidy počas stlačenia, sú v rozmedzí 5 kN a 50 kN, výhodnejšie 5 kN a 15 kN.

Pevnosť tabliet je výhodne v rozmedzí 10 N a 100 N, oveľa výhodnejšie od 10 N do 50 N.

Čas rozpadu tabliet vo vode pri 37 °C je menší ako 60 minút. Tabletky podľa predkladaného vynálezu majú hmotnosť od 0,1 g do 1,0 g. Môžu mať guľatý, oválny alebo obdĺžnikový tvar a plochý alebo vydutý povrch a na povrchu môžu mať ryhy, drážky alebo žliabky.

Tabletky v súlade s predkladaným vynálezom sú podrobené konečnej ochrannej alebo zafarbovacej operácii.

Predkladaný vynález bude oveľa podrobnejšie opísaný pomocou príkladov, ktoré nasledujú a pomocou obrázkov.

Prehľad obrázkov na výkrese

Obrázok predstavuje hmotnostné percentá v in vitro systéme obsahujúcom špecifické aktívne látky, izosorbid mononitrát, pre nestlačené sferoidy (krivka č. 1) a pre tabletky zložené zo sferoidov (krivka č. 2).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Zlučovací krok

- bol pripravený z vodného zlučovacieho roztoku skladajúceho sa z účinných častíc a hydroxypropylmetylcelulózy (Pharmacoat 603 od spoločnosti Shin Etsu),

- roztok bol rozprášený nad povrch Neutres 26 (od spoločnosti NP Pharm) v perforačnom turbomixéri a tým bol tento povrch označený, a ďalej bol potom vytvorený rovnomerný obal z Pharmacoatu 603 a aktívnych látok, takto získaná náplň bola premiestnená do vopred zvoleného turbomixéra a zahriata na teplotu 50 °C, bolo aplikované malé množstvo rozloženého Precirolu (od spoločnosti Gattefossé) do horúcej rotujúcej náplne. Precirol je termoplastická inertná substancia, ktorá pri kontakte s náplňou zahriatou na 50 °C mäkne, rozkladá sa a neskôr sa rozmiestni ako rovnomerný film okolo jadra.

Pokiaľ je žiaduce zmeniť adhéziu medzi jadrami, pridá sa do Precirolu mastok.

Tvorba plášťa

Náplň bola rozdelená na dve časti, ale len okolo jednej bol vytvorený plášť:

bol pripravený vodný roztok obsahujúci akrylový polymér, Eudragit RS3 OD (od spoločnosti Rohm) a zmäkčovadlo, Myvacet 9.45 (od spoločnosti Eastman Kodak) v perforačnom turbomixéri bola táto zmes rozprášená na zlúčené jadrá - tak bola získaná suchá zmes.

Krok zmiešania

- bola zmiešaná opláštená časť s časťou zlúčenou v časti objemu 27/73, podrobnosti o zložení týchto dvoch časti a zmesi je opísaný v tabuľke číslo 1.

SK 284493 Β6

Tabuľka 1

Prípravok	Zlučovacie iadrá (a)	Obalené jadrá (a)	Zmes fa)	Zmes (%)
Neutre 26 ®	25.4	59.2	84 6	56.1
Izosorbid	5.9	13.8	19.7	13.1
Mononitrát
(aktívna zásada)
Pharmacoat 603®	1.0	2.2	3.2	2.1
Precirol ®	6.5	15.1	21.6	14.3
Mastok	1.3	3.0	4.3	2.9
Eudragit RS30D ®		14.4	14.4	9.6
Mwacet 9.45 ®		2.9	2.9	1.9
Celkom	40.1	110.6	150.7	100.0

Stlačenie

Zmes sferoidov bola stlačená na Frogeras OA striedavým stlačením (stiskom).

Výsledky in - vitro testu boli vykonané na tabletkách metódou opísanou v zozname liekov (USP XXIII, 711 machine 2).

Podmienky

- rotačný listový stroj - médium: pH 6,0, 500 ml, 37 °C Aktívna zložka bola kvantitatívne rozobratá na UV - spektrofotometri. Pred stlačením a po stlačení dávali tabletky iné percento aktívnych látok vo funkčnom čase.

Tabuľka 2

Čas (h)	Percentá sferoidov dané hmotnosťou rozpusteného mononitrátu izosorbidu (%)	Percentá tabliet dané hmotnosťou rozpusteného mononitrátu izosorbidu (%)
0	0	0
1	23.2	34.8
4	62.2	63.2
8	86.4	80.9

Tabuľka ukazuje, že neexistujú významné rozdiely v aktívnych zložkách po stlačení a pred stlačením.

Príklad 2

Zlučovací krok

Príprava zlučovacej suspenzie - pozri tabuľka 3

Tabuľka 3

Materiál	Množstvo (g)	%
kodeín	100.0	52.1 % suchého extraktu
Novata AR ® parafín	28.0	19.8% suchého extraktu
PEG-6000	13.0	6.8% suchého extraktu
Polysorbát 80	6.0	3.1 % suchého extraktu
dl-a-tokoferol	10.0	5.2% suchého extraktu
Mastok	25.0	13.0% suchého extraktu
Destilovaná voda	233.0	100 % rozpúšťadlo

Suchý výťažok: 45,2 destilovaná voda bola zohriata na 37 °C, bol pridaný PEG 6 000 (Empakol - od spoločnosti ICI) a rozpustený do získania homogénnej zmesi, potom bol ohriaty parafín Novata AB (od spoločnosti Henkel)na37°C, a pridaný polysorbát 80 parafín (od spoločnosti (ICI) a dl-a-tokoferol od spoločnosti Roche), bol zmiešaný pri 37 °C, pri použití budiča typu Heidolph, vodný a olejový roztok, a získaná olejová emulzia vo vode, ochladené na teplotu 25 °C, pridané aktívne zložky, suspenzia bola rozmiešaná v turbomixéri Ultra - Turrax, nakoniec bol pridaný mastok a udržovaná suspenzia v takto získanom (vybudenom) stave počas zlučovacieho kroku.

Zlučovanie na jadrách Neutre bolo umiestené 550 g s veľkosťou 30 Neutres ( od spoločnosti NP Pharm ) do zrnitého turbomixéra alebo do perforačného turbomixéra, boli neustále a rovnomerne postrekované jadrá zlučovacej suspenzie, a udržovaná teplota od 20 do 23 °C po celý čas postrekovania, získané množstvo mikrogranúl bolo prefiltrované konečné výsledky:

Tabuľka 4

Materiály	%
Neutres 30 ®	74.1%
Kodeín	13.5%
Novata AB ® wax	5.1%
PEG-6000	1.8%
Polysorbát 80	0.8%
dl-a-Tokoferol	1.3%
Mastok	3.4%
Teoretický obsah kodeínu	135 mg/g

Tvorba plášťa 1. príprava suspenzie, ktorá podporuje tvorbu plášťa - podľa tabuľky číslo 5 bolo navážené množstvo daných látok, Tabuľka 5
Materiály	Množstvo (g)	%
Eudragit NE 30D ®	40.0 g	80.0% suchého extraktu
PEG-6000	10.0g	20.0% suchého extraktu
Destilovaná voda	158.0 g	100 % rozpúšťadlo

Obsah suchého extraktu : 24 % destilovaná voda bola naliata do nádoby s miešadlom, v destilovanej vode bol rozpustený PEG 6000 do získania homogénnej suspenzie, pomaly bol pridaný Eudragit NE 30D (od spoločnosti Rohm) a zmes bola miešaná do získania homogénnej suspenzie, v čase celého procesu bola zmes miešaná.

Tvorba plášťa zlúčených sferoidov časť mikrogranúl získaných podľa príkladu 1 bola umiestená do perforačného turbomixéra, sferoidy boli neustále a rovnomerne postrekované suspenziou, ktorá podporuje tvorbu plášťa,

SK 284493 Β6 teplota bola udržovaná pod 25 °C, získané množstvo bolo usušené a preosiate.

2. Príprava suspenzie na tvorbu ochrannej vrstvy

- Bolo navážené množstvo látok podľa tabuľky číslo 6.

Tabuľka 6

Materiály	Množstvo (g)	%
Opadry OYB O	95.0	95.0% suchého extraktu
PEG-6000	5.0	5.0% suchého extraktu
Destilovaná voda	1000	1000% rozpúšťadla

obsah suchého výťažku : 10 % destilovaná voda bola umiestnená do nádoby s miešadlom,

PEG-6000 bol rozpustený do získania homogénnej suspenzie, a pomaly bol pridávaný Opadry OYB (od spoločnosti Colorcon) za stáleho miešania, počas tvorby plášťa bolo miešanie udržiavané.

Tvorba plášťa v uvoľnených sferoidoch množstvo sferoidov získaných v perforačnom turbomixéri bolo umiestnené do nádoby, obal sferoidov bol vytvorený postriekaním suspenzie, ktorej tvorba bola opísaná v predchádzajúcom odseku, teplota pod 25 °C, nakoniec získané množstvo bolo usušené pri 30 až 35 °C a preosiate.

V tabuľke číslo 7 je vidieť konečné hodnoty pri 35 % w/w (dlhotrvajúce uvoľňovanie obalu) a 5 % (ochranný obal).

Tabuľka 7

Materíáíy %

Neutres 30 O	44.9%
Kodeín	8.2%
Novata AB ® wax	3.1%
PEG-6000	8.3%
Polysorbát 80 O	0.5%
dl-a-Tokoferol	0.8%
Mastok	2.1%
Opadry OYB ®	4.1%
Eudragit NE 30D ®	23.0%
Teoretický obsah kodeínu	82 mg/g

Sferoidy boli stlačené na Pette P1200 typu rotačného pomocného prístroja.

Kompresné sily boli v rozmedzí 10 až 30 kN.

Vlastnosti tabletiek namerané pri 10 pokusoch - pozri tabuľka číslo 8

Tabuľka 8

Dávka	Priemerná váha	Veľkosť (mm)	Tvrdcsť	Drolivosť	Rozpad
29.93 mg/g	365 mg	12.5x7.5x4.8	20 N	< 0.1 %	45 min

Výsledky v in vitro systéme:

Podmienky:

lopatkový dissolution prístroj podľa USP III štandardu, 711 machine2, médium: 900 ml destilovanej vody miešanej pri 37 °C, pri 100 otáčkach za minútu.

Aktívne látky boli kvantitatívne stanovené na HPLC pri vlnovej dĺžke 285 nm. Tabletky pred stlačením obsahujú iné percento aktívnych zložiek ako tabletky po stlačení.

Tabuľka 9

Čas (h)	Percentá sferoidov dané hmotnosťou rozpusteného kodeínu	Percentá tabliet dané hmotnosťou rozpusteného kodeínu
1	20.5	24.5
2	45.9	52.3
3	63.9	73.4
4	75.4	85.0
6	89.4	94.4
8	90.5	97.1

Príklad 3

Zlučovací krok

Príprava zlučovacej suspenzie

Bolo navážené množstvo látok podľa tabuľky číslo 10.

Tabuľka 10

Materiály	Množstvo (g)	%
Morfínsulfát	183.54	19.77
Dietylftalát	27.57	2.97
Mastok	13.76	1.48
Voda	703.68	75.98

obsah suchého výťažku : 24, 22 %

Postup

Postupne bola privádzaná destilovaná voda a potom za stáleho miešania, aktívne látky po častiach do nehrdzavejúcej oceľovej nádoby. Za stáleho miešania bol pozvoľne pridávaný dietylftalát a potom mastok. Získaná zmes bola zmiešaná v turbomixéri Ultra-Turrax.

Zlučovanie na Neutre jadrách

153 g Neutres 26 bolo umiestnených do perforačného alebo do plášťového turbomixéra. Suspensia bola zmiešaná s aktívnymi látkami pomocou rozprašovania suspenzie na tieto látky.

Tvorba ochranného obalu

Boli navážené tieto látky: Precirol 36,85 g a mastok 14,74 g, pričom boli umiestnené do nehrdzavejúcej oceľovej nádoby a zmiešané dokopy (bol použitý kubický alebo obdĺžnikový mixér).

Aplikácia tejto zmesi na granuly:

- aktívne látky boli zavedené do kyvety vybraného turbomixéra - (napríklad perforačného), tieto mikrogranuly boli zahriate na 50 °C,

SK 284493 Β6 roztavená zmes získaná z Precirolu a mastku bola nanesená na mikrogranuly.

Primárna tvorba plášťa

Bolo navážené množstvo podľa tabuľky číslo 11.

Tabuľka 11

Materiály	Množstvo (g)	%
Endragit NE 30D O	180.74 g	65.1
Mastok	5.6 g	2.0
Voda	91.3 g	32.9

Obsah suchého výťažku : 21,5 %

Tieto látky boli zmiešané v turbomixéri Ultra - Turrax, obal bol vytvorený na granulách rozprašovaním tejto suspenzie bez ohľadu na použitý postup, teplota bola udržiavaná pod 23 °C.

Sekundárna tvorba plášťa

Bolo navážené množstvo látok podľa tabuľky číslo 12.

Tabuľka 12

Materiály	Množstvo (g)	%
Pharmacoat 603®	14.4	7.4
PEG 400	1.5	0.77
Voda	178.1	91.8

postupne bol pridávaný PEG a potom Pharmacoat do vody za stáleho miešania do úplného rozpustenia, touto suspenziou bol vytvorený sekundárny obal. Konečné hodnoty pozri tabuľka 13.

Tabuľka 13

Materiály

Hmotnostné %

Neutres 2S ®30.28

Morflnsulíát36.33

Dietylftalát5.46

Mastok6.74

Precírol O7.29

Eudragit NE 30D®10.73

Pharmacoat 603,®2.85

PEG 4000.29

Teoretický obsah síranu morfínu : 235,67 mg/g

Sferoidy boli potom stlačené na rotačnom pomocnom prístroji, ako je napríklad Fette P1200. Veľkosť síl stlačenia bola 10 až 30 kN.

Vlastnosti získaných tabliet sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 14.

Tabuľka 14

dávka	výhodná hmotnosť	veľkosť	tvrdosť
99.8 mg/g	423.5 mg	12.5x7.5x5.2	19

Výsledky in vitro systému

Podmienky:

lopatkový rozpúšťači prístroj podľa štandardu USP

XXIII, 711 machine 2, médium 500 ml, destilovaná voda s teplotou 37 °C, zmiešané pri rýchlosti 100 otáčok za minútu.

Aktívne látky boli neustále podrobované kvantitatívnemu rozboru na UV spektrofotometri pri vlnovej dĺžke v rozmedzí 285 až 320 nm.

Tabuľka 15

Čas	Percentá sferoidov dané hmotnosťou rozpúšťaného morfinsulfátu	Percentá tabliet dané hmotnosťou rozpúšťaného morfinsulfátu
0	0	0
1	8	13
2	32	30
3	51.4	46
4	64.5	65.2
6	79.8	90.2
8	88	96

Priemyselná využiteľnosť

Sferoidy pripravené spôsobom podľa vynálezu sú použiteľné na ľahšie dodávanie aktívnych zložiek obsiahnutých v želatínových kapsulách alebo tabletkách.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Sferoidy obsahujúce jednu alebo viac aktívnych látok s výnimkou tiagabínu, ktoré môžu byť stlačené priamo bez pridania menej ako 5 % hmotnostných, výhodne menej ako 1 % hmotnostné pomocnej látky, vyznačujúce sa t ý m , že obsahujú:

- jadro a/alebo vrstvu obaľujúcu jadro, obsahujúcu aspoň jednu termoplastickú látku, ktorá je pri teplote okolo 20 °C biela a polotuhá, a ktorá má teplotu topenia od 25 °C do 100 “C, obalené v

- pružnom a tvarovateľnom filme, založenom na polymémom materiáli, ktorého teplota fázového prechodu je menšia ako 30 °C, ktorý zaisťuje ochranu alebo maskuje chuť, alebo ovplyvňuje uvoľnenie aktívnej látky, pričom percento elongácie polymémeho materiálu je väčšie ako 50 %.

2. Sferoidy podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c e sa t ý m , že termoplastickou látkou, ktorú obsahujú, je čiastočne stužený olej, včelí vosk, vosk z kamaubovej palmy, parafínový vosk, silikónový vosk, Cu až Ci₈ mastné alkoholy a mastné kyseliny, tuhé a polotuhé glyceridy, mono-, di- a triestery glycerolu a polyoxyetylénglykoly a glykozylátové polyoxyetylénové glykoly a/alebo zmes týchto látok.

3. Sferoidy podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že fázový prechod tvarovateľného a pružného filmu, ktorým sú obalené, je menší ako 20 °C.

4. Sferoidy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým,žepolymémymateriál je polymér alebo zmes aspoň jedného polyméru a zmäkčovadla.

5. Sferoidy podľa nároku, vyznačujúce sa t ý m , že zmäkčovadlo je vybraté z trietylcitrátu, acetylcitrátu, tributylcitrátu, acetyltributylcitrátu, triacetínu, dietyl6 ftalátu, polyetylénglykolov, polysorbátov, mono- a diacetylovaných glyceridov a ich zmesí.

6. Sferoidy podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že sú potiahnuté vonkajšou vrstvou dispergovateľnou vo vode, ktorá zaručuje súdržnosť sferoidov počas stlačenia a zaisťuje ich rozpad vo vodnom prostredí.

7. Sferoidy podľa nároku 6, vyznačujúce sa t ý m , že vonkajšia vrstva dispergovateľná vo vode pozostáva z akrylového, vinylového alebo celulózového polyméru.

8. Sferoidy podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov laž 7, vyznačujúce sa tým, že aktívna látka je rozptýlená v objeme jadra.

9. Sferoidy podľa jedného z nárokov 1 až 7, vy značujúce sa t ý m , že aktívna látka je rozptýlená vo vrstve obsahujúcej aspoň jednu termoplastickú ínertnú substanciu.

10. Sferoidy podľa jedného z nárokov 1 až 7, v y značujúce sa t ý m , že aktívna látka je rozptýlená v objeme jadra a vo vrstve obsahujúcej aspoň jednu termoplastickú inertnú substanciu.

11. Sferoidy podľa j edného z predchádzajúcich nárokov laž 7, vyznačujúce sa tým, že aktívna látka je aplikovaná na povrch jadra a potom potiahnutá vrstvou obsahujúcou aspoň jednu termoplastickú substanciu.

12. Spôsob prípravy sferoidov podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 11, vyznačujúci sa t ý m , že vrstva obsahujúca aspoň jednu termoplastickú inertnú substanciu, film obsahujúci polymérny materiál a prípadne vonkajšiu vrstvu sa postupne rozprašujú na jadro v granulačnom turbomixéri, perforovanom turbomixéri, vo fluidnom lôžku alebo v inom vhodnom prístroji.

13. Multičasticové farmaceutické prostriedky obsahujúce sferoidy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11.

14. Multičasticové farmaceutické prostriedky podľa nároku 13, v y z n a č u j ú c e sa t ý m , že sú vo forme želatínových kapsúl plnených uvedenými sferoidmi.

15. Multičasticové farmaceutické prostriedky podľa nároku 13, v y z n a č u j ú c e sa t ý m , že sú vo forme tabletiek plnených uvedenými sferoidmi.

16. Spôsob výroby multičasticových farmaceutických prostriedkov podľa nároku 15, vyznačujúci sa t ý m , že tabletky sa pripravia bez pridania podstatného množstva pomocnej substancie.

17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa t ý m , že k sferoidom sa pred stlačením pridáva až 5 % hmotnostných mastiva.