CZ299110B6 - Sferoidy, multicásticové farmaceutické prostredkya zpusob jejich výroby - Google Patents
Sferoidy, multicásticové farmaceutické prostredkya zpusob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299110B6 CZ299110B6 CZ20001849A CZ20001849A CZ299110B6 CZ 299110 B6 CZ299110 B6 CZ 299110B6 CZ 20001849 A CZ20001849 A CZ 20001849A CZ 20001849 A CZ20001849 A CZ 20001849A CZ 299110 B6 CZ299110 B6 CZ 299110B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- spheroids
- active substance
- core
- layer
- excipient
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 claims abstract description 18
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 5
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 16
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 16
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 15
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 14
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 9
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 5
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical group CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 claims description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 2
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 2
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 claims description 2
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 abstract description 21
- 238000000576 coating method Methods 0.000 abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 abstract 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 29
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 14
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 12
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 8
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 7
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 5
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 4
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 4
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 4
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 2
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004552 water soluble powder Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Sferoidy obsahující jednu nebo více aktivních látek, s výjimkou tiagabinu, obsahující jádro, poprípade vrstvu potahující toto jádro, obsahující alespon jeden termoplastový excipient pro prenos lécebného prostredku, mající pastovou nebo polotuhou konzistenci pri teplote 20 .degree.C a mající teplotutání v rozmezí 25 až 100 .degree.C, potažené flexibilním a deformovatelným filmem, obsahujícím polymerní materiál mající procentuální prodloužení vetší než 50 %, jehož teplota skelného prechodu je nižší než 30 .degree.C, který zajištuje bud ochranu,nebo maskování chuti, nebo modifikované a kontrolované uvolnování aktivní látky a zpusob prípravy. Farmaceutický prostredek obsahující tyto sferoidy a zpusob jeho prípravy.
Description
Sferoidy, multičásticové farmaceutické prostředky a způsob jejich výroby
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nové farmaceutické formy, sferoidů obsahujících jednu nebo více aktivních látek, s výjimkou tiagabinu.
Vynález dále zahrnuje způsob přípravy těchto sferoidů a multičásticových farmaceutických pro10 středků obsahujících tyto sferoidy. Tyto farmaceutické prostředky jsou určeny k dodávání v nich obsažených sferoidů, a je pro ně charakteristické, že nepříznivě neovlivňují profil uvolňování aktivní látky nebo látek obsažených ve sferoidech.
Dosavadní stav techniky
Výraz sferoidy označuje sférické jednotky, jejichž velikost je v rozmezí 0,25 až 3 mm, výhodně 0,5 až 1 mm.
US patent 4 648 516 popisuje tablety pro orální podávání, které se rychle rozloží ve vodném prostředí, a které obsahují potažené granule schopné po několik hodin uvolňovat aktivní látku kontrolovanou rychlostí do intestinálního systému, a které obsahují 2 až 15 hmotn. % pojiv a lubrikantů.
US patent 4 648 516 popisuje zejména granule získané aplikací vrstvy aktivní látky na různé materiály, tyto granule jsou poté potaženy prvním filmem obsahujícím směs kyseliny stearové, vosku kamauby a talku, a druhým filmem skládajícím se z dezintegrujících činidel jako je škrob, celulóza nebo alginová kyselina, která dále slouží k poskytnutí kohezních tablet.
Patentová přihláška EP 468 436 popisuje tablety s prodlouženým uvolňováním, získané kompresí aktivní látky a směsi dvou prášků, z nichž jeden je hydrofobní a druhý rozpustný ve vodě. Hydrofobní prášek se získá roztavením a sprejováním směsi kyseliny stearové, glycerolu a hydrogenovaného ricinového oleje. Prášek rozpustný ve vodě je celulóza smíchaná s laktózou.
Patentová přihláška EP 548 356 popisuje rychle se rozpadající multičásticové tablety, které obsahují aktivní látku ve formě monokrystalů nebo mikrogranulí.
Tyto tablety se získávají pregranulací směsi excipientů obsahující jedno nebo více rozpadajících se činidel karboxymethylcelulózového nebo polyvinylpyrrolidonového typu, jedno nebo více nabobtnávajících činidel škrobového typu, a cukr vhodný pro přímé stlačení jako je dextróza. Mikrogranule nebo monokrystaly se před tabletováním za sucha vmíchají do směsi excipientů.
Bylo ukázáno, že excipienty obvykle používané k potažení netabletovaných granulí, jako jsou celulózové deriváty, nemohou absorbovat mechanické tlaky, kterým jsou granule vystaveny během stlačení (International Journal of Pharmaceutics, 143, 13-23, 1996).
Stlačení potažených granulí je choulostivá operace, neboť mění strukturu potahového filmu vyvoláním vzniku prasklin nebo protržením, které vede k částečné nebo úplné ztrátě vlastností filmu.
Popraskání granulí nevratně mění profil uvolňování obsažené aktivní látky nebo látek.
Pro zachování charakteristik filmu potahujícího granule po stlačení jsou granule podle dosavadního stavu techniky naředěny pomocnými látkami, jejichž úlohou je absorbovat fyzikální tlaky
-1 CZ 299110 B6 spojené se stlačením (pojivá), a umožnit dezintegraci tablet (dezintegrační činidla) v kapalném médiu, tzn. ve vodném roztoku nebo v trávicích šťávách.
Tabletové formulace podle dosavadního stavu techniky používají pro zamezení popraskání povr5 chu granulí pomocné látky přidané do těchto granulí během stlačení.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sferoidů obsahujících jednu nebo více aktivních látek s výjimkou tiagabinu, které jsou stlačitelné přímo bez přidání podstatného podílu pomocné látky, tzn. méně než 5 % hmotn., výhodně méně než 1 % hmotn.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou sferoidy obsahující jednu nebo více aktivních látek s výj imkou tiagabinu, obsahuj ící
- jádro a/nebo vrstvu potahující toto jádro, obsahující alespoň jeden termoplastový excipient, který má při teplotě 20 °C konzistenci pastovou nebo polotuhou, a který má teplotu tání v rozmezí 25 až 100 °C, potažené
- flexibilním a deformovatelným filmem, založeným na polymemí látce, která má procentuální prodloužení větší než 50 % měřeno podle standardů DIN 53455 (německá norma „Deutsches
Institut fur Normung“ a ISO/Ri 184 (mezinárodní norma), zejména filmem, jehož teplota skelného přechodu je nižší než 30 °C, který zajišťuje buď ochranu, nebo maskování chuti, nebo modifikované a kontrolované uvolňování aktivní látky nebo látek.
Jádro se skládá zejména ze směsi sacharózy a škrobu nebo mikrokrystalické celulózy.
Termoplastové excipienty podle předkládaného vynálezu označují sloučeniny s teplotou tání v rozmezí 25 až 100 °C, charakterizované pastovou nebo polotuhou konzistencí při teplotě 20 °C.
Úlohou termoplaste vých excipientů je umožnit sferoidům, zejména během možného kroku stlačení, deformovat se plasticky, a tak absorbovat některé z tlaků, kterým jsou vystaveny, takže jejich povrch není popraskaný nebo protržený.
Excipienty jsou výhodně vybírány z částečně hydrogenovaných olejů, včelího vosku, vosku kamauby, parafinových vosků, silikonových vosků, Ci2-Ci8 mastných alkoholů a mastných kyselin, pevných, polosyntetických glyceridů, monoesterů, diesterů nebo triesterů glycerolu, polyoxyethylen-glykolů a glykosylovaných polyoxyethylen-glyceridů, a jejich směsí.
Vrstva obsahující alespoň jeden termoplastový excipient je potažena flexibilním a deformovatel40 ným filmem, obsahujícím polymemí materiál, jehož teplota skelného přechodu je nižší než 30 °C, výhodně nižší než 20 °C.
Polymemí film obsahuje polymemí materiál, který je buď polymer, nebo směs alespoň jednoho polymeru a změkčovadla.
Polymemí film může sloužit, v závislosti od případu, k ochraně aktivní látky před okolním prostředím (degradace světlem, okolní vlhkostí), k maskování chuti aktivní látky, nebo k modifikaci jejího uvolňování (prodloužené, zpožděné nebo programované uvolňování). Polymer je výhodně akrylový, vinylový nebo celulózový polymer nebo kopolymer.
Výraz změkčovadlo znamená výrobek, který snižuje teplotu skelného přechodu polymeru.
-2CZ 299110 B6
Změkčovadlo je výhodně vybíráno z triethyl-citrátu, acetyl-triethyl-citrátu, tributyl-citrátu, acetyl-tributyl-citrátu, triacetinu, diethyl-ftalátu, polyethylen-glykolů, polysorbátů, mono- a diacetylovaných glyceridů, a jejich směsí.
Mechanické vlastnosti polymemího filmu, zejména procentuální prodloužení a odolnost proti lomu, slouží jako výběrová kriteria pro polymer a/nebo změkčovadlo. Tyto mechanické vlastnosti se dále určují metodou popsanou ve standardech DIN53 455 a ISO/RI 184.
V předkládaném vynálezu je pro potažení sferoidů určených ke stlačení výhodný polymer a/nebo ío směs polymer/změkčovadlo s procentuálním prodloužením větším než 50 %.
Například polymer Eudragit NE3 OD® od společnosti Rohm, což je neutrální kopolymer esterů akrylové a methakrylové kyseliny ve formě vodné 30% disperze, má procentuální prodloužení 600 % a odolnost proti lomu 8 N/mm2, což jej činí obzvláště flexibilním a deformovatelným.
V prvním provedení vynálezu je aktivní látka nebo látky dispergovaná v jádře.
V druhém provedení je aktivní látka nebo látky dispergovaná ve vrstvě obsahující alespoň jeden termoplastový excipient.
Ve třetím provedení je aktivní látka nebo látky aplikována na povrch jádra a poté potažena vrstvou obsahující alespoň jeden termoplastový excipient.
Aktivní látku lze ve výše uvedených provedeních chránit kombinací látky s antioxidantem a/nebo potažením ochranným filmem.
Ve čtvrtém provedení je aktivní látka nebo látky dispergovaná v jádře a ve vrstvě obsahující alespoň jeden termoplastový excipient.
Sferoidy podle vynálezu lze výhodně potahovat ve vodě dispergovatelnou vnější vrstvou.
Vnější vrstva přispívá ke kohezi sferoidů během možného stlačení, a zajišťuje, že se získaná tableta ve vodném médiu rozpadne.
Ve vodě dispergovatelná vnější vrstva se výhodně skládá z akrylového, vinylového nebo celulózového polymeru.
Výše popsané sferoidy podle předkládaného vynálezu se připravují následujícím způsobem.
Jádra se vyrábějí v turbomixéru z kalibrovaných sacharózových krystalů, nebo extruzí-sferonizací.
Při výrobě jader extruzí-sferonizací lze do extrudované-sferonizované hmoty vmíchat triagabin.
V předkládaném vynálezu se podle způsobu výroby vrstva obsahující alespoň jeden termoplastový excipient a film obsahující polymemí materiál a výhodná vnější ochranná vrstva postupně ukládají na jádra sprejováním, v granulačním turbomixéru, v perforovaném turbomixéru, ve fluidní vzdušné vrstvě nebo jinými odpovídajícími prostředky.
V předkládaném vynálezu způsob zahrnuje dva nebo tři kroky v závislosti na tom, zda se připravují sferoidy, které obsahují, nebo neobsahují, vnější ve vodě dispergovatelnou vrstvu.
Pro přípravu tablet jsou obzvláště vhodné sferoidy obsahující vnější ve vodě dispergovatelnou vrstvu.
-3CZ 299110 B6
V prvním kroku, tzv. kroku spojování, se termoplastový excipient nebo excipienty ukládají na jádra. Směs pro spojování je, v závislosti od případu, ve formě pevné disperze ve vodném nebo organickém médiu, ve formě roztoku, ve formě emulzí nebo v roztaveném stavu.
Poté, co je aktivní látka dispergovaná ve vrstvě obsahující alespoň jeden termoplastový excipient, je aktivní látka začleněna do směsi pro spojování.
V dalším provedení předkládaného vynálezu lze aktivní látku navázat poprášením na neutrálním jádra navlhčená směsí pro spojování.
V druhém kroku se uloží polymemí film, který ochraňuje aktivní látku, maskuje chuť, nebo modifikuje uvolňování aktivní látky. Polymemí potahová směs je ve formě roztoku nebo disperze ve vodném nebo organickém médiu.
Třetí výhodný krok sestává z uložení ochranné vnější vrstvy sprejováním potahové směsi, která je ve formě roztoku nebo disperze ve vodném nebo organickém médiu.
V případě potřeby je výhodné do potahových směsí a směsí pro spojování přidat antiadhezní činidlo jako je talek, změkčovadlo jako je polyethylen-glykol a antioxidant jako je dl-a-tokofe20 rol.
Výhodně se k ochranné vnější vrstvě přidává dezintegrační činidlo, aby se urychlilo uvolňování sferoidů ve vodném médiu, poté co tyto byly tabletovány.
Dezintegrační činidlo je například zesíťovaná karboxymethylcelulóza, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon nebo sodná sůl karboxymethylškrobu.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou dále multičásticové farmaceutické prostředky obsahující výše popsané sferoidy, které se získávají postupem podle vynálezu.
Multičásticové farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou výhodně ve formě želatinových kapslí naplněných sferoidy, nebo ve formě tablet ze sferoidů.
Tablety se výhodně připravují bez podstatného přídavku pomocných látek. Do sferoidů se před stlačením může přidat až 5 % hmotn. % lubrikantu jako je talek.
Tablety výhodně obsahují sferoidy chráněné ve vodě dispersibilní vrstvou skládající se z akrylového, vinylového nebo celulózového polymeru, nebo ve vodě dispersibilního termoplastového excipientu, nebo libovolného jiného excipientu rozpustného ve vodném médiu.
Tato vrstva má za úkol zajistit kohezi mezi sferoidy, a tak zajistit pevnost tablet, a umožnil tabletám rozložit se po ponoření do roztoku.
Tablety podle vynálezu se dispergují v roztoku a poskytují nezávislé sferoidy, takže profily uvol45 ňování tablet a sferoidů, které je tvoří, jsou prakticky ekvivalentní.
Důvodem je to, že tablety podle vynálezu umožňují dodání sferoidů aniž by nepříznivě ovlivňovaly profil uvolňování obsažené aktivní látky nebo látek vlivem stlačení.
Tablety podle vynálezu se mohou skládat pouze ze sferoidů podle vynálezu, nebo ze směsi sferoidů a placebo sferoidů, což jsou sferoidy podle předkládaného vynálezu, které neobsahují aktivní látku.
Tlaky působící na sferoidy během stlačení jsou v rozmezí 5 až 50 kN, výhodně v rozmezí 5 až
15 kN.
-4CZ 299110 B6
Pevnost tablet je výhodně v rozmezí 10 až 100 N, výhodněji v rozmezí 10 až 50 N.
Doba dezintegrace tablet ve vodném médiu při 37 °C je kratší než 60 minut.
Tablety podle vynálezu mají výhodně hmotnost v rozmezí 0,1 až 1 g.
Tvar tablet podle vynálezu může být kulatý, oválný nebo protáhlý, jejich povrch může být plochý nebo konkávní, rýhovaný s drážkami nebo pásy.
Tablety podle vynálezu lze vystavit konečnému kroku ochranného nebo obarvujícího potažení.
Předkládaný vynález je popsán detailněji pomocí následujících příkladů a jedním obrázkem, které nejsou považovány za limitující pro vynález.
Obrázek představuje procenta hmotnosti rozpuštění in vitro specifické aktivní látky, mononitrátu isosorbidu, pro nestlačené sferoidy podle vynálezu (křivka 1) a pro tablety ze sferoidů podle vynálezu (křivka 2).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Krok spojování. Připraví se vodný roztok pro spojování obsahující aktivní látku a hydroxypropylmethylcelulózu (Pharmacoat 603® od společnosti Shin Etsu). Výše popsaný roztok se sprejuje na povrch Neutřes 26® (od firmy NP Pharm) v perforovaném turbomixéru, takže se získá obálka složená z Pharmacoat 603® a aktivní látky. Takto získané plnidlo se přenese do obvyklého turbomixéru, plnidlo se zahřeje na teplotu 50 °C. Aplikuje se atomizovaný Precirol® (od společnosti Gattefossé) nastříkáním na horké rotující plnidlo. Precirol® je termoplastová sloučenina, která změkčená a roztažení při kontaktu s plnidlem při 50 °C vytvoří uniformní film kolem jader. K redukci adheze mezi jádry se k Precirolu® přidává talek.
Krok potahování. Plnidlo získané výše se rozdělí na dvě části. Pouze jedna část se potahuje:
Připraví se vodný roztok složený z akrylového polymeru, Eudragit RS30D® (od společnosti Rohm), a změkčovadla, Myvacet 9.45® (od společnosti Eastman Kodak). Potahovací roztok se sprejuje na spojená jádra v perforovaném turbomixéru. Plnidlo takto získané se suší.
Krok smíchání. Potažená část a část spojovaná se smíchají v poměru hmotností 27/73, detaily složení dvou šarží a směsi jsou uvedeny níže:
| Složení | Spojovaná jádra (g) | Potažená jádra (g) | Směs (g) | Směs (%) |
| Neutře 26® | 25,4 | 59,2 | 84,6 | 56,1 |
| Mononitrát isosorbidu | 5,9 | 13,8 | 19,7 | 13,1 |
| (aktivní látka) Pharmacoat 603® | 1,0 | 2,2 | 3,2 | 2,1 |
| Precirol® | 6,5 | 15,1 | 21,6 | 14,3 |
| Talek | 1,3 | 3,0 | 4,3 | 2,9 |
| Eudragit RS30D® | - | 14,4 | 14,4 | 9,6 |
| Myvacet 9.45® | - | 2,9 | 2,9 | 1,9 |
| Celkem | 40,1 | 110,6 | 150,7 | 100,0 |
-5CZ 299110 B6
Krok stlačení. Směs sferoidů je stlačena na Frogerasově OA alternujícím lisu.
Výsledky rozpouštění in vitro
Test rozpouštění in vitro se provádí s tabletami způsobem popsaným v seznamu léků (USP 5 XXIII, 711 machine2).
Podmínky: stroj s rotační lopatkou; médium: pH 6,0, 500 ml, 37 °C.
Aktivní látka se testuje ultrafialovou spektroskopií.
o
Následující tabulka uvádí procenta aktivní látky uvolněná sferoidy před a po stlačení jako funkci času.
| Čas (hodiny) | Sferoidy procenta hmotnostní uvolněného mononitrátu isosorbidu (%) | Disperzní tablety procenta hmotnostní uvolněného mononitrátu isosorbidu (%) |
| 0 | 0 | 0 |
| 1 | 28,2 | 34,8 |
| 4 | 62,2 | 63,2 |
| 8 | 86,4 | 80,9 |
Výsledky uvedené na obrázku ukazuj, že mezi profily rozpouštění aktivní látky před a po stlačení není významný rozdíl.
Příklad 2
Krok spojování. Příprava suspenze pro spojování. Naváží se excipienty v následujících poměrech.
| Látky | Množství (g) | Procenta |
| Kodein | 100,0 | 52,1 % suchého extraktu |
| Novata AB® vosk | 38,0 | 19,8 % suchého extraktu |
| PEG-6000 | 13,0 | 6,8 % suchého extraktu |
| Polysorbát 80 | 6,0 | 3,1 % suchého extraktu |
| dl-a-Tokoferol | 10,0 | 5,2 % suchého extraktu |
| Talek | 25,0 | 13,0 % suchého extraktu |
| Čištěná voda | 233,0 | 100 % rozpouštědla |
Obsah suchého extraktu: 45,2%
Čištěná voda se zahřeje na 37 °C, Přidá se PEG-6000 (Empakol® od firmy ICI) a rozpouští se do 30 získání homogenního roztoku. Vosk Novata AB® (od firmy Henkel) se zahřeje na 37 °C. Přidá se vosk polysorbát 80 (od firmy ICI) a dl—a—tokoferol (od firmy Roche). S použitím míchadla typu
Heidolph se při 37 °C míchá vodný roztok a olejový roztok, aby se získala emulze typu olej ve vodě. Emulze se ochladí na teplotu 25 °C. Přidá se aktivní látka. Suspenze se rozmělní s použitím turbomixéru typu Ultra-Turrax®. Nakonec se přidá talek a suspenze se během spojování míchá.
Spojování na jádrech Neutře. 550 g jader Neutře velikosti 30 (od firmy NP-Pharm) se umístí do granulačního turbomixéru, perforovaného turbomixéru nebo fluidní vzdušné vrstvy. Spojování se provádí kontinuálním sprejováním výše popsané suspenze. Během operace se teplota udržuje mezi 20 a 23 °C. Získaná mikrogranule se prošijí.
-6CZ 299110 B6
Konečná formule:
| Látky | Procenta |
| Neutřes 30® | 74,1 % |
| Kodein | 13,5 % |
| Novata AB® vosk | 5,1 % |
| PEG-6000 | 1,8% |
| Polysofbát 80 | 0,8 % |
| dl-a-Tokoferoi | 1,3% |
| Talek | 3,4% |
| Teoretický obsah kodeinu | 135mg/g |
Krok potahování.
1. Příprava suspenze pro potahování s trvalým uvolňováním 10 Naváží se následující potahové excipienty ve stanovených poměrech.
| Látky | Množství (g) | Procenta |
| Eudragit NE 30D® PEG-6000 Čištěná voda | 40,0 g 10,0 g 158,0 g | 80,0 % suchého extraktu 20,0 % suchého extraktu 100 % rozpouštědla |
Obsah suchého extraktu: 24,0 %
Čištěná voda se umístí do nádobky s mícháním. PEG—6000 se rozpustí k získání homogenního roztoku. Pomalu se přidá Eudragit NE 30D® (od firmy Rohm) a míchá se až k dosažení homogenní suspenze. Během potahování se suspenze stále míchá.
Potahování spojovaných sferoidů. Frakce mikrogranulí získaných podle Příkladu 1 se umístí do perforovaného turbomixéru nebo fluidní vzdušné vrstvy. Spojované sferoidy se potahují kontinuálním sprejováním výše popsané suspenze, teplota vrstvy sferoidů se udržuje pod 25 °C. Získaná hmota se suší a prošije.
2. Příprava suspenze pro ochranné potahování
Naváží se následující potahové excipienty ve stanovených poměrech.
| Látky | Množství (g) | Procenta |
| Opadry OYB® | 95,0 | 95,0 % suchého extraktu |
| PEG-6000 | 5,0 | 5,0 % suchého extraktu |
| Čištěná voda | 1 000 | 100 % rozpouštědla |
Obsah suchého extraktu: 10,0 %
Čištěná voda se umístí do nádobky s mícháním. PEG—6000 se rozpustí k získání homogenního roztoku. Pomalu se přidá Opadry OYB® (od firmy Colorcon) a míchá se až k dosažení homogenní suspenze. Během potahování se suspenze stále míchá.
Potahování sferoidů s trvalým uvolňováním. Frakce výše získaných sferoidů se umístí do perforovaného turbomixéru nebo fluidní vzdušné vrstvy. Sferoidy s trvalým uvolňováním se potahují
-7CZ 299110 B6 kontinuálním sprejováním výše popsané suspenze, teplota vrstvy sferoidů se udržuje pod 25 °C. Po ukončeném potahování se takto získaná hmota suší a prošije.
Konečná formule odpovídá 35 % hmotn. potahování s prodlouženým uvolňováním a 5 % hmotn. 5 ochranného potahování:
| Látky | Procenta |
| Neutřes 30® | 44,9 % |
| Kodein | 83% |
| Novata AB® vosk | 3,1 % |
| PEG-6000 | 83% |
| Polysorbat 80 | 0,5 % |
| dl-a-Tokoferol | 0,8 % |
| Talek | 2,1 % |
| Opadry OYB® | 4,1 % |
| Eudragit NE 30D® | 28,0 % |
| Teoretický obsah kodeinu | J2mg(g |
Sferoidy se poté stlačují na rotačním přístroji typu Pette P1200. Tlaky použité při stlačení jsou 10 v rozmezí 10 až 30 kN.
Vlastnosti tablet měřené na 10 jednotkách
| Dávka | Průměrná hmotnost | Velikost (mm) | Pevnost | Drolivost | Dezintegrace |
| 365 mg | 12,5x7,5x4,8 | 20 N | <0,1 % | 45 min |
Výsledky rozpouštění in vitro
Podmínky: lopatkový přístroj na rozpouštění v souladu se standardem USP XXIII, 711 machine 2; médium: 900 ml čištěné vody při 37 °C mícháno při 100 ot./minuta.
Aktivní látka se testuje HPLC při vlnové délce 285 nm.
Následující tabulka uvádí procenta aktivní látky uvolněná sferoidy před a po stlačení jako funkci času.
| Chodby) | Sferoidy procenta uvolněného kodeinu | Disperzní tablety procenta uvolněného kodeinu |
| I | 20,5 | 24,5 |
| 2 | 45,9 | 52,3 |
| 3 | 63,9 | 73,4 |
| 4 | 75,4 | 85,0 |
| 6 | 89,4 | 94,4 |
| 8 | 90,5 | 97,1 |
Příklad 3
Krok spojování. Příprava suspenze pro spojování. Naváží se excipienty v následujících poměrech.
-8CZ 299110 B6
| Látka | Množství (g) | Procenta (%) |
| Morfin-sulfát | 183,54 | 19,77 |
| Diethyl-ftalát | 27,57 | 2,97 |
| Talek | 13,76 | 1,48 |
| Voda | 703,68 | 75,98 |
Obsah suchého extraktu: 24,22 %
Postup: Do nádoby z nerezové ocele se postupně přidává čištěná voda a poté se za míchání v porcích přidává aktivní látka. Za pokračujícího míchání se postupně přidá diethyl—ftalát a poté talek. Suspenze se míchá s použitím turbomixéru Ultra-Turrax®.
Spojování na jádrech Neutře. 153 g jader Neutře 26® se umístí do fluidní vzdušné vrstvy perforoío váného turbomixéru nebo potahovacího turbomixéru. Spojování aktivní látky se provádí kontinuálním sprejováním výše popsané suspenze.
Ochranné potahován. Do nádobky z nerezové oceli se naváží následující excipienty: Precirol®: 36,85 g; talek: 14,74 g
Prášky se smíchají s použitím krychlového nebo planetového mixéru.
Nanesení směsi na granule. Aktivní granule se umístí do kyvety zvoleného přístroje (konvenční turbomixér, turbomixér s fluidní vzdušnou vrstvou, perforovaný turbomixér). Mikrogranule se zahřívají k dosažení teploty 50 °C. Výše popsaná směs se nanese postříkáním, a v případě použití technologie s fluidní vzdušnou vrstvou, sprejováním roztavené směsi.
Primární potahování: Do nádobky z nerezové oceli se naváží následující excipienty:
| Látka | Množství (g) | Procenta (%) |
| Eudragit NE 30D® | 180,74 g | 65,1 |
| Talek | 5,6 g | 2,0 |
| Voda | 91,3 g | 32,9 |
Obsah suchého extraktu: 21,5 %
Výše popsaná suspenze se míchá a homogenizuje s použitím turbomixéru Ultra-Turrax®. Výše popsané granule se potahují kontinuálním sprejováním připravenou suspenzí. Teplota vrstvy gra30 nulí se přitom, nezávisle ne zvolené technice, udržuje pod 23 °C.
Sekundární potahování. Do nádobky z nerezové oceli se naváží následující excipienty.
| Látka | Množství (g) | Procenta |
| Pharmacoat 603® | 14,4 | 7,4 |
| PEG-400 | 1,5 | 0,77 |
| Voda | 178,1 | 91,8 |
Obsah suchého extraktu: 10,0 %
Do vody se za míchání postupně přidá PEG a poté Pharmacoat® a míchání pokračuje do úplného rozpuštění. Výše popsané granule se potahují kontinuálním sprejováním výše připraveným roztokem.
-9CZ 299110 B6
Konečná formulace
| Látka | Procenta hmotnostní |
| Neutřes 26® | 30,28 |
| Morfm-sulfát | 36,33 |
| Diethyl-ftalát | 5,46 |
| Talek | 6,74 |
| Precirol® | 7,29 |
| Eudragit NE 3 OD® | 10,73 |
| Pharmacoat 603 ® | 2,85 |
| PEG 400 | 0,29 |
Teoretický obsah morfin-sulfátu: 235,67 mg/g
Sferoidy se poté stlačují na rotačním přístroji typu Fette P1200. Tlaky použité při stlačení jsou v rozmezí 10 až 30 kN.
io Vlastnosti získaných tablet
| Dávka | Průměrná hmotnost | Velikost | Pevnost |
| 99,8 mg/g | 423,5 mg | 12,5x7,5x5,2 | 19 |
Výsledky rozpuštění in vitro
Podmínky: lopatkový rozpouštěcí přístroj v souladu se standardem USP XXIII, 711 machine 2; médium: 500 ml čištěné vody při 37 °C; rychlost míchání 100 ot./minuta.
Aktivní látka se kontinuálně testuje pomocí UV při vlnových délkách 285 až 320 nm.
| Čas | Sferoidy procenta uvolněného morfin sulfátu | Disperzní tablety procenta uvolněného morfin sulfátu |
| 0 | 0 | 0 |
| 1 | 8 | 13 |
| 2 | 32 | 30 |
| 3 | 51,4 | 46 |
| 4 | 64,5 | 65,2 |
| 6 | 79,8 | 90,2 |
| 8 | 88 | 96 |
Průmyslová využitelnost
Sferoidy připravené způsobem podle vynálezu jsou použitelné pro snadnější dodávání aktivních složek obsažených v želatinových kapslích nebo tabletách.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sferoidy, což jsou sférické jednotky o velikosti v rozmezí 0,25 až 3 mm, obsahující jednu nebo více aktivních látek, s výjimkou tiagabinu, vyznačující se tím, že obsahují jádro, popřípadě vrstvu potahující toto jádro, obsahující alespoň jeden termoplastový excipient, který má pastovou nebo polotuhou konzistenci při teplotě 20 °C a který má teplotu tání v rozmezí 25 až io 100 °C, potažené flexibilním a deformovatelným filmem, obsahujícím polymemí materiál mající procentuální prodloužení větší než 50 % měřeno podle standardů DIN 53455, zejména filmem, jehož teplota skelného přechodu je nižší než 30 °C, který zajišťuje buď ochranu, nebo maskování chuti, nebo modifikované a kontrolované uvolňování aktivní látky, popřípadě aktivních látek.15
- 2. Sferoidy podle nároku 1,vyznačující se tím, že termoplastový excipient je vybíraný z částečně hydrogenovaných olejů, včelího vosku, vosku kamauby, parafinových vosků, silikonových vosků, Cl2-08 mastných alkoholů a mastných kyselin, pevných, polosyntetických glyceridů, monoesterů, diesterů nebo triesterů glycerolu, polyoxyethylen-glykolů a glykosylovaných polyoxyethylen-glyceridů, a jejich směsí.
- 3. Sferoidy podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že teplota skelného přechodu flexibilního a deformovatelného filmuje nižší než 20 °C.
- 4. Sferoidy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vy znač u j í c í se tí m , že polymemí25 materiál je polymer nebo směs alespoň jednoho polymeru a změkčovadla.
- 5. Sferoidy podle nároku 4, vyznaču j í cí se tí m , že změkčovadlo je vybíráno ze skupiny obsahující triethyl-citrát, acetyl-triethyl-citrát, tributyl-citrát, acetyl-tributyl-citrát, triacetin, diethyl—ftalát, polyethylen-glykoly, polysorbáty, mono- a diacetylované glyceridy, a30 jejich směsi.
- 6. Sferoidy podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že jsou dále potahované ve vodě dispergovatelnou vnější vrstvou, která přispívá ke kohezi sferoidů během možného stlačení, a zajišťuje, že se získaná tableta ve vodném médiu rozpadne.
- 7. Sferoidy podle nároku 6, vyznačující se tím, že ve vodě dispergovatelná vnější vrstva se skládá z akrylového, vinylového nebo celulózového polymeru.
- 8. Sferoidy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že aktivní látka,40 popřípadě aktivní látky, jsou dispergované ve hmotě jádra.
- 9. Sferoidy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že aktivní látka, popřípadě aktivní látky, jsou dispergované ve vrstvě obsahující alespoň jeden termoplastový excipient.
- 10. Sferoidy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že aktivní látka, popřípadě aktivní látky, jsou dispergované ve hmotě jádra a ve vrstvě obsahující alespoň jeden termoplastový excipient.50
- 11. Sferoidy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že aktivní látka, popřípadě aktivní látky, jsou nanesené na povrch jádra a poté potahované vrstvou obsahující alespoň jeden termoplastový excipient.
- 12. Multičásticové farmaceutické prostředky, vy zn a č u j í c í se t í m , že obsahují sferoidy55 podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11.-11 CZ 299110 B6
- 13. Multičásticové farmaceutické prostředky podle nároku 12, vyznačující se tím, že jsou ve formě želatinových kapslí naplněných sferoidy.5
- 14. Multičásticové farmaceutické prostředky podle nároku 12, vyznačující se tím, že jsou ve formě tablet ze sferoidů.
- 15. Způsob výroby multičásticových farmaceutických prostředků podle nároku 14, vyznačující se tím, že sferoidy se stlačují do tablety s méně než 5 % hmotnostními pomocné ío látky.
- 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že před stlačením se do sferoidů přidává méně než 5 % hmotnostních lubrikantu jako je talek.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9714631A FR2771291B1 (fr) | 1997-11-21 | 1997-11-21 | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001849A3 CZ20001849A3 (cs) | 2000-10-11 |
| CZ299110B6 true CZ299110B6 (cs) | 2008-04-23 |
Family
ID=9513635
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001849A CZ299110B6 (cs) | 1997-11-21 | 1998-11-19 | Sferoidy, multicásticové farmaceutické prostredkya zpusob jejich výroby |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6077544A (cs) |
| EP (1) | EP1032374B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001523706A (cs) |
| KR (1) | KR100502938B1 (cs) |
| CN (1) | CN1223341C (cs) |
| AT (1) | ATE246496T1 (cs) |
| AU (1) | AU744580B2 (cs) |
| BG (1) | BG65117B1 (cs) |
| BR (1) | BR9814672A (cs) |
| CA (1) | CA2310147C (cs) |
| CZ (1) | CZ299110B6 (cs) |
| DE (1) | DE69817010T2 (cs) |
| DK (1) | DK1032374T3 (cs) |
| EA (1) | EA003324B1 (cs) |
| ES (1) | ES2203989T3 (cs) |
| FR (1) | FR2771291B1 (cs) |
| HR (1) | HRP20000323B1 (cs) |
| HU (1) | HU230053B1 (cs) |
| IL (2) | IL136215A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA00004959A (cs) |
| NO (1) | NO329728B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ504662A (cs) |
| PL (1) | PL193878B1 (cs) |
| PT (1) | PT1032374E (cs) |
| SK (1) | SK284493B6 (cs) |
| TR (1) | TR200002130T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999026608A1 (cs) |
| YU (1) | YU31000A (cs) |
| ZA (1) | ZA9810631B (cs) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2790668B1 (fr) * | 1999-03-12 | 2002-07-26 | D B F | Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation |
| DE60017881T2 (de) | 1999-04-06 | 2006-04-13 | Ethypharm | Trinkbare pharmazeutische suspension von ibuprofen |
| FR2794646B1 (fr) * | 1999-06-09 | 2001-09-21 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules de sulfate de morphine, procede de preparation et composition les contenant |
| DE60223148T2 (de) | 2001-06-22 | 2008-08-07 | Genencor International, Inc., Palo Alto | Granulat mit hoher schlagfestigkeit |
| AR034813A1 (es) † | 2001-07-20 | 2004-03-17 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas y uso de las mismas |
| US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| FR2830447B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
| FR2837100B1 (fr) * | 2002-03-18 | 2004-07-23 | Flamel Tech Sa | Comprimes a bases de microcapsules a liberation modifiee |
| WO2003084517A2 (fr) * | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Flamel Technologies | Suspension orale de microcapsules d’amoxicilline |
| PT1492511E (pt) | 2002-04-09 | 2009-04-09 | Flamel Tech Sa | Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s) |
| FR2838647B1 (fr) * | 2002-04-23 | 2006-02-17 | Particules enrobees a liberation prolongee, leur procede de preparation et comprimes les contenant | |
| US20040013737A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-01-22 | Philippe Becourt | Taste masked oral composition of telithromycin |
| FR2845289B1 (fr) * | 2002-10-04 | 2004-12-03 | Ethypharm Sa | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques. |
| US9107804B2 (en) | 2002-12-10 | 2015-08-18 | Nortec Development Associates, Inc. | Method of preparing biologically active formulations |
| NZ523946A (en) * | 2003-01-31 | 2004-06-25 | Carl Ernest Alexander | Portable hygiene compositions comprising a semi-solid gel and active ingredients in bead form for use in personal oral, dental or skin care |
| ES2221804B1 (es) * | 2003-06-18 | 2006-04-01 | Lipofoods, S.L. | Microcapsulas para la administracion de ingredientes activos. |
| WO2005034923A1 (en) * | 2003-10-10 | 2005-04-21 | Ethypharm | Sustained-release microgranules containing gingko biloba extract and the process for manufacturing these |
| FR2861990B1 (fr) | 2003-11-10 | 2006-02-10 | Nouveaux Produits Pharma | Comprimes faiblement doses a reseau de polymeres |
| RU2253464C1 (ru) * | 2004-02-25 | 2005-06-10 | Алтарёв Сергей Николаевич | Способ получения термолабильных галеновых препаратов в процессе квазикавитации и низкотемпературного растворения |
| ATE378042T1 (de) * | 2004-04-12 | 2007-11-15 | Pfizer Prod Inc | Arzneiimittel mit verdecktem geschmack in aufbrechenden multipartikeln |
| US20070224269A1 (en) * | 2004-06-10 | 2007-09-27 | Rubino Orapin P | Controlled Release Pharmaceutical Formulation |
| FR2883179B1 (fr) * | 2005-03-18 | 2009-04-17 | Ethypharm Sa | Comprime enrobe |
| US20100233257A1 (en) * | 2006-06-09 | 2010-09-16 | Ethypharm | Low dose sublingual tablets of opioid analgesics and preparation process |
| US20070286900A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Catherine Herry | Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process |
| US11116728B2 (en) | 2006-11-30 | 2021-09-14 | Bend Research, Inc. | Multiparticulates of spray-coated drug and polymer on a meltable core |
| EP2091519B1 (en) * | 2006-11-30 | 2015-06-24 | Bend Research, Inc | Multiparticulates of spray-coated drug and polymer on a meltable core |
| EP2468263A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-06-27 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Compressed solid dosage forms |
| WO2019217614A1 (en) | 2018-05-11 | 2019-11-14 | Stolle Machinery Company, Llc | Quick change transfer assembly |
| CN112118920B (zh) | 2018-05-11 | 2023-04-14 | 斯多里机械有限责任公司 | 驱动组件 |
| JP7420742B2 (ja) | 2018-05-11 | 2024-01-23 | ストール マシーナリ カンパニー，エルエルシー | クイック交換ツーリングアセンブリ |
| CN112105572B (zh) | 2018-05-11 | 2022-11-01 | 斯多里机械有限责任公司 | 处理轴工具组件 |
| US10934104B2 (en) | 2018-05-11 | 2021-03-02 | Stolle Machinery Company, Llc | Infeed assembly quick change features |
| US11534817B2 (en) | 2018-05-11 | 2022-12-27 | Stolle Machinery Company, Llc | Infeed assembly full inspection assembly |
| WO2019217633A1 (en) | 2018-05-11 | 2019-11-14 | Stolle Machinery Company, Llc | Rotary manifold |
| US11420242B2 (en) | 2019-08-16 | 2022-08-23 | Stolle Machinery Company, Llc | Reformer assembly |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4684516A (en) * | 1983-08-01 | 1987-08-04 | Alra Laboratories, Inc. | Sustained release tablets and method of making same |
| EP0548356A1 (fr) * | 1991-07-22 | 1993-06-30 | Prographarm Lab | Comprime multiparticulaire a delitement rapide. |
| WO1997025064A1 (en) * | 1996-01-08 | 1997-07-17 | Astra Aktiebolag | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a nsaid |
| CZ284822B6 (cs) * | 1993-06-14 | 1999-03-17 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Tableta a způsob její výroby |
| EP1032391A1 (en) * | 1997-11-21 | 2000-09-06 | Laboratoires Des Produits Ethiques Ethypharm | Spheroids containing tiagabine, preparation process and pharmaceutical compositions |
| CZ287260B6 (en) * | 1992-06-16 | 2000-10-11 | Ethypharm Sa | Gastric-protected stable omeprazole preparation in the form of micro-granules and process for preparing thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1338596C (en) * | 1988-09-27 | 1996-09-17 | Hiroyoshi Koyama | Granules having core and their production |
| EP0418596A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
| JP2572673B2 (ja) * | 1990-07-25 | 1997-01-16 | エスエス製薬株式会社 | 徐放性錠剤 |
| GB9117361D0 (en) * | 1991-08-12 | 1991-09-25 | Euro Celtique Sa | Oral dosage form |
| SE9402422D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same |
-
1997
- 1997-11-21 FR FR9714631A patent/FR2771291B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-10-19 TR TR2000/02130T patent/TR200002130T2/xx unknown
- 1998-11-19 PL PL98340659A patent/PL193878B1/pl unknown
- 1998-11-19 DE DE69817010T patent/DE69817010T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 WO PCT/IB1998/001911 patent/WO1999026608A1/fr active IP Right Grant
- 1998-11-19 EP EP98954683A patent/EP1032374B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 BR BR9814672-6A patent/BR9814672A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-19 CA CA2310147A patent/CA2310147C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 HR HR20000323A patent/HRP20000323B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 YU YU31000A patent/YU31000A/sh unknown
- 1998-11-19 CZ CZ20001849A patent/CZ299110B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 IL IL13621598A patent/IL136215A0/xx active IP Right Grant
- 1998-11-19 SK SK756-2000A patent/SK284493B6/sk unknown
- 1998-11-19 KR KR10-2000-7005544A patent/KR100502938B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 ES ES98954683T patent/ES2203989T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 NZ NZ504662A patent/NZ504662A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 CN CNB988124270A patent/CN1223341C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 AU AU11704/99A patent/AU744580B2/en not_active Expired
- 1998-11-19 DK DK98954683T patent/DK1032374T3/da active
- 1998-11-19 AT AT98954683T patent/ATE246496T1/de active
- 1998-11-19 JP JP2000521810A patent/JP2001523706A/ja active Pending
- 1998-11-19 HU HU0100562A patent/HU230053B1/hu unknown
- 1998-11-19 EA EA200000548A patent/EA003324B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 PT PT98954683T patent/PT1032374E/pt unknown
- 1998-11-19 MX MXPA00004959A patent/MXPA00004959A/es unknown
- 1998-11-20 ZA ZA9810631A patent/ZA9810631B/xx unknown
- 1998-11-23 US US09/197,466 patent/US6077544A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-05-18 IL IL136215A patent/IL136215A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-05-19 NO NO20002605A patent/NO329728B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-06 BG BG104511A patent/BG65117B1/bg unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4684516A (en) * | 1983-08-01 | 1987-08-04 | Alra Laboratories, Inc. | Sustained release tablets and method of making same |
| EP0548356A1 (fr) * | 1991-07-22 | 1993-06-30 | Prographarm Lab | Comprime multiparticulaire a delitement rapide. |
| CZ287260B6 (en) * | 1992-06-16 | 2000-10-11 | Ethypharm Sa | Gastric-protected stable omeprazole preparation in the form of micro-granules and process for preparing thereof |
| CZ284822B6 (cs) * | 1993-06-14 | 1999-03-17 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Tableta a způsob její výroby |
| WO1997025064A1 (en) * | 1996-01-08 | 1997-07-17 | Astra Aktiebolag | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a nsaid |
| EP1032391A1 (en) * | 1997-11-21 | 2000-09-06 | Laboratoires Des Produits Ethiques Ethypharm | Spheroids containing tiagabine, preparation process and pharmaceutical compositions |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ299110B6 (cs) | Sferoidy, multicásticové farmaceutické prostredkya zpusob jejich výroby | |
| US4828840A (en) | Sustained-release formulation and production thereof | |
| US4415547A (en) | Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof | |
| AU2003200059B2 (en) | Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin and a process for making the same | |
| MXPA04006163A (es) | Formas de dosis de liberacion sostenida del orden-cero y metodo de fabricacion de las mismas. | |
| EP1032391B1 (en) | Spheroids containing tiagabine, preparation process and pharmaceutical compositions | |
| IE850307L (en) | Diffusion-coated multiple-units dosage form | |
| JP2009527554A (ja) | コハク酸メトプロロールｅ．ｒ．の錠剤およびその調製方法 | |
| MXPA03009588A (es) | Un recubrimiento novedoso para una composicion farmaceutica de liberacion sostenida. | |
| JP2008534531A (ja) | 調節物質の送達に影響を及ぼすマトリックスを有するペレットを有する多粒子の医薬剤形 | |
| EP1809260A1 (en) | Aqueous pharmaceutical coating | |
| CA2101697C (en) | Controlled release potassium chloride tablet | |
| JP2004505034A (ja) | 制御された放出のシグモイドパターンを示すエレトリプタンの粒状組成物 | |
| KR20020031338A (ko) | 모르핀술페이트 마이크로그래뉼, 이의 제조방법 및 이를함유하는 조성물 | |
| EP1839649A1 (en) | Coated formulations for tolterodine | |
| US20160106682A1 (en) | Enteric Soft Capsules |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20181119 |