CZ299110B6

CZ299110B6 - Sferoidy, multicásticové farmaceutické prostredkya zpusob jejich výroby

Info

Publication number: CZ299110B6
Application number: CZ20001849A
Authority: CZ
Inventors: Dabregeas@Patrice; Leduc@Gérard; Oury@Pascal; Suplie@Pascal
Original assignee: Laboratoires Des Produits Ethiques Ethypharm
Priority date: 1997-11-21
Filing date: 1998-11-19
Publication date: 2008-04-23
Also published as: ES2203989T3; DE69817010D1; US6077544A; AU1170499A; CA2310147C; FR2771291B1; DE69817010T2; KR100502938B1; CA2310147A1; HU230053B1; DK1032374T3; PT1032374E; MXPA00004959A; IL136215A; NO20002605D0; PL193878B1; BG65117B1; ZA9810631B; TR200002130T2; HUP0100562A3

Abstract

Sferoidy obsahující jednu nebo více aktivních látek, s výjimkou tiagabinu, obsahující jádro, poprípade vrstvu potahující toto jádro, obsahující alespon jeden termoplastový excipient pro prenos lécebného prostredku, mající pastovou nebo polotuhou konzistenci pri teplote 20 .degree.C a mající teplotutání v rozmezí 25 až 100 .degree.C, potažené flexibilním a deformovatelným filmem, obsahujícím polymerní materiál mající procentuální prodloužení vetší než 50 %, jehož teplota skelného prechodu je nižší než 30 .degree.C, který zajištuje bud ochranu,nebo maskování chuti, nebo modifikované a kontrolované uvolnování aktivní látky a zpusob prípravy. Farmaceutický prostredek obsahující tyto sferoidy a zpusob jeho prípravy.

Description

Sferoidy, multičásticové farmaceutické prostředky a způsob jejich výroby

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nové farmaceutické formy, sferoidů obsahujících jednu nebo více aktivních látek, s výjimkou tiagabinu.

Vynález dále zahrnuje způsob přípravy těchto sferoidů a multičásticových farmaceutických pro10 středků obsahujících tyto sferoidy. Tyto farmaceutické prostředky jsou určeny k dodávání v nich obsažených sferoidů, a je pro ně charakteristické, že nepříznivě neovlivňují profil uvolňování aktivní látky nebo látek obsažených ve sferoidech.

Dosavadní stav techniky

Výraz sferoidy označuje sférické jednotky, jejichž velikost je v rozmezí 0,25 až 3 mm, výhodně 0,5 až 1 mm.

US patent 4 648 516 popisuje tablety pro orální podávání, které se rychle rozloží ve vodném prostředí, a které obsahují potažené granule schopné po několik hodin uvolňovat aktivní látku kontrolovanou rychlostí do intestinálního systému, a které obsahují 2 až 15 hmotn. % pojiv a lubrikantů.

US patent 4 648 516 popisuje zejména granule získané aplikací vrstvy aktivní látky na různé materiály, tyto granule jsou poté potaženy prvním filmem obsahujícím směs kyseliny stearové, vosku kamauby a talku, a druhým filmem skládajícím se z dezintegrujících činidel jako je škrob, celulóza nebo alginová kyselina, která dále slouží k poskytnutí kohezních tablet.

Patentová přihláška EP 468 436 popisuje tablety s prodlouženým uvolňováním, získané kompresí aktivní látky a směsi dvou prášků, z nichž jeden je hydrofobní a druhý rozpustný ve vodě. Hydrofobní prášek se získá roztavením a sprejováním směsi kyseliny stearové, glycerolu a hydrogenovaného ricinového oleje. Prášek rozpustný ve vodě je celulóza smíchaná s laktózou.

Patentová přihláška EP 548 356 popisuje rychle se rozpadající multičásticové tablety, které obsahují aktivní látku ve formě monokrystalů nebo mikrogranulí.

Tyto tablety se získávají pregranulací směsi excipientů obsahující jedno nebo více rozpadajících se činidel karboxymethylcelulózového nebo polyvinylpyrrolidonového typu, jedno nebo více nabobtnávajících činidel škrobového typu, a cukr vhodný pro přímé stlačení jako je dextróza. Mikrogranule nebo monokrystaly se před tabletováním za sucha vmíchají do směsi excipientů.

Bylo ukázáno, že excipienty obvykle používané k potažení netabletovaných granulí, jako jsou celulózové deriváty, nemohou absorbovat mechanické tlaky, kterým jsou granule vystaveny během stlačení (International Journal of Pharmaceutics, 143, 13-23, 1996).

Stlačení potažených granulí je choulostivá operace, neboť mění strukturu potahového filmu vyvoláním vzniku prasklin nebo protržením, které vede k částečné nebo úplné ztrátě vlastností filmu.

Popraskání granulí nevratně mění profil uvolňování obsažené aktivní látky nebo látek.

Pro zachování charakteristik filmu potahujícího granule po stlačení jsou granule podle dosavadního stavu techniky naředěny pomocnými látkami, jejichž úlohou je absorbovat fyzikální tlaky

-1 CZ 299110 B6 spojené se stlačením (pojivá), a umožnit dezintegraci tablet (dezintegrační činidla) v kapalném médiu, tzn. ve vodném roztoku nebo v trávicích šťávách.

Tabletové formulace podle dosavadního stavu techniky používají pro zamezení popraskání povr5 chu granulí pomocné látky přidané do těchto granulí během stlačení.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká sferoidů obsahujících jednu nebo více aktivních látek s výjimkou tiagabinu, které jsou stlačitelné přímo bez přidání podstatného podílu pomocné látky, tzn. méně než 5 % hmotn., výhodně méně než 1 % hmotn.

Předmětem předkládaného vynálezu jsou sferoidy obsahující jednu nebo více aktivních látek s výj imkou tiagabinu, obsahuj ící

- jádro a/nebo vrstvu potahující toto jádro, obsahující alespoň jeden termoplastový excipient, který má při teplotě 20 °C konzistenci pastovou nebo polotuhou, a který má teplotu tání v rozmezí 25 až 100 °C, potažené

- flexibilním a deformovatelným filmem, založeným na polymemí látce, která má procentuální prodloužení větší než 50 % měřeno podle standardů DIN 53455 (německá norma „Deutsches

Institut fur Normung“ a ISO/Ri 184 (mezinárodní norma), zejména filmem, jehož teplota skelného přechodu je nižší než 30 °C, který zajišťuje buď ochranu, nebo maskování chuti, nebo modifikované a kontrolované uvolňování aktivní látky nebo látek.

Jádro se skládá zejména ze směsi sacharózy a škrobu nebo mikrokrystalické celulózy.

Termoplastové excipienty podle předkládaného vynálezu označují sloučeniny s teplotou tání v rozmezí 25 až 100 °C, charakterizované pastovou nebo polotuhou konzistencí při teplotě 20 °C.

Úlohou termoplaste vých excipientů je umožnit sferoidům, zejména během možného kroku stlačení, deformovat se plasticky, a tak absorbovat některé z tlaků, kterým jsou vystaveny, takže jejich povrch není popraskaný nebo protržený.

Excipienty jsou výhodně vybírány z částečně hydrogenovaných olejů, včelího vosku, vosku kamauby, parafinových vosků, silikonových vosků, Ci₂-Ci₈ mastných alkoholů a mastných kyselin, pevných, polosyntetických glyceridů, monoesterů, diesterů nebo triesterů glycerolu, polyoxyethylen-glykolů a glykosylovaných polyoxyethylen-glyceridů, a jejich směsí.

Vrstva obsahující alespoň jeden termoplastový excipient je potažena flexibilním a deformovatel40 ným filmem, obsahujícím polymemí materiál, jehož teplota skelného přechodu je nižší než 30 °C, výhodně nižší než 20 °C.

Polymemí film obsahuje polymemí materiál, který je buď polymer, nebo směs alespoň jednoho polymeru a změkčovadla.

Polymemí film může sloužit, v závislosti od případu, k ochraně aktivní látky před okolním prostředím (degradace světlem, okolní vlhkostí), k maskování chuti aktivní látky, nebo k modifikaci jejího uvolňování (prodloužené, zpožděné nebo programované uvolňování). Polymer je výhodně akrylový, vinylový nebo celulózový polymer nebo kopolymer.

Výraz změkčovadlo znamená výrobek, který snižuje teplotu skelného přechodu polymeru.

-2CZ 299110 B6

Změkčovadlo je výhodně vybíráno z triethyl-citrátu, acetyl-triethyl-citrátu, tributyl-citrátu, acetyl-tributyl-citrátu, triacetinu, diethyl-ftalátu, polyethylen-glykolů, polysorbátů, mono- a diacetylovaných glyceridů, a jejich směsí.

Mechanické vlastnosti polymemího filmu, zejména procentuální prodloužení a odolnost proti lomu, slouží jako výběrová kriteria pro polymer a/nebo změkčovadlo. Tyto mechanické vlastnosti se dále určují metodou popsanou ve standardech DIN53 455 a ISO/RI 184.

V předkládaném vynálezu je pro potažení sferoidů určených ke stlačení výhodný polymer a/nebo ío směs polymer/změkčovadlo s procentuálním prodloužením větším než 50 %.

Například polymer Eudragit NE3 OD® od společnosti Rohm, což je neutrální kopolymer esterů akrylové a methakrylové kyseliny ve formě vodné 30% disperze, má procentuální prodloužení 600 % a odolnost proti lomu 8 N/mm², což jej činí obzvláště flexibilním a deformovatelným.

V prvním provedení vynálezu je aktivní látka nebo látky dispergovaná v jádře.

V druhém provedení je aktivní látka nebo látky dispergovaná ve vrstvě obsahující alespoň jeden termoplastový excipient.

Ve třetím provedení je aktivní látka nebo látky aplikována na povrch jádra a poté potažena vrstvou obsahující alespoň jeden termoplastový excipient.

Aktivní látku lze ve výše uvedených provedeních chránit kombinací látky s antioxidantem a/nebo potažením ochranným filmem.

Ve čtvrtém provedení je aktivní látka nebo látky dispergovaná v jádře a ve vrstvě obsahující alespoň jeden termoplastový excipient.

Sferoidy podle vynálezu lze výhodně potahovat ve vodě dispergovatelnou vnější vrstvou.

Vnější vrstva přispívá ke kohezi sferoidů během možného stlačení, a zajišťuje, že se získaná tableta ve vodném médiu rozpadne.

Ve vodě dispergovatelná vnější vrstva se výhodně skládá z akrylového, vinylového nebo celulózového polymeru.

Výše popsané sferoidy podle předkládaného vynálezu se připravují následujícím způsobem.

Jádra se vyrábějí v turbomixéru z kalibrovaných sacharózových krystalů, nebo extruzí-sferonizací.

Při výrobě jader extruzí-sferonizací lze do extrudované-sferonizované hmoty vmíchat triagabin.

V předkládaném vynálezu se podle způsobu výroby vrstva obsahující alespoň jeden termoplastový excipient a film obsahující polymemí materiál a výhodná vnější ochranná vrstva postupně ukládají na jádra sprejováním, v granulačním turbomixéru, v perforovaném turbomixéru, ve fluidní vzdušné vrstvě nebo jinými odpovídajícími prostředky.

V předkládaném vynálezu způsob zahrnuje dva nebo tři kroky v závislosti na tom, zda se připravují sferoidy, které obsahují, nebo neobsahují, vnější ve vodě dispergovatelnou vrstvu.

Pro přípravu tablet jsou obzvláště vhodné sferoidy obsahující vnější ve vodě dispergovatelnou vrstvu.

-3CZ 299110 B6

V prvním kroku, tzv. kroku spojování, se termoplastový excipient nebo excipienty ukládají na jádra. Směs pro spojování je, v závislosti od případu, ve formě pevné disperze ve vodném nebo organickém médiu, ve formě roztoku, ve formě emulzí nebo v roztaveném stavu.

Poté, co je aktivní látka dispergovaná ve vrstvě obsahující alespoň jeden termoplastový excipient, je aktivní látka začleněna do směsi pro spojování.

V dalším provedení předkládaného vynálezu lze aktivní látku navázat poprášením na neutrálním jádra navlhčená směsí pro spojování.

V druhém kroku se uloží polymemí film, který ochraňuje aktivní látku, maskuje chuť, nebo modifikuje uvolňování aktivní látky. Polymemí potahová směs je ve formě roztoku nebo disperze ve vodném nebo organickém médiu.

Třetí výhodný krok sestává z uložení ochranné vnější vrstvy sprejováním potahové směsi, která je ve formě roztoku nebo disperze ve vodném nebo organickém médiu.

V případě potřeby je výhodné do potahových směsí a směsí pro spojování přidat antiadhezní činidlo jako je talek, změkčovadlo jako je polyethylen-glykol a antioxidant jako je dl-a-tokofe20 rol.

Výhodně se k ochranné vnější vrstvě přidává dezintegrační činidlo, aby se urychlilo uvolňování sferoidů ve vodném médiu, poté co tyto byly tabletovány.

Dezintegrační činidlo je například zesíťovaná karboxymethylcelulóza, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon nebo sodná sůl karboxymethylškrobu.

Předmětem předkládaného vynálezu jsou dále multičásticové farmaceutické prostředky obsahující výše popsané sferoidy, které se získávají postupem podle vynálezu.

Multičásticové farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou výhodně ve formě želatinových kapslí naplněných sferoidy, nebo ve formě tablet ze sferoidů.

Tablety se výhodně připravují bez podstatného přídavku pomocných látek. Do sferoidů se před stlačením může přidat až 5 % hmotn. % lubrikantu jako je talek.

Tablety výhodně obsahují sferoidy chráněné ve vodě dispersibilní vrstvou skládající se z akrylového, vinylového nebo celulózového polymeru, nebo ve vodě dispersibilního termoplastového excipientu, nebo libovolného jiného excipientu rozpustného ve vodném médiu.

Tato vrstva má za úkol zajistit kohezi mezi sferoidy, a tak zajistit pevnost tablet, a umožnil tabletám rozložit se po ponoření do roztoku.

Tablety podle vynálezu se dispergují v roztoku a poskytují nezávislé sferoidy, takže profily uvol45 ňování tablet a sferoidů, které je tvoří, jsou prakticky ekvivalentní.

Důvodem je to, že tablety podle vynálezu umožňují dodání sferoidů aniž by nepříznivě ovlivňovaly profil uvolňování obsažené aktivní látky nebo látek vlivem stlačení.

Tablety podle vynálezu se mohou skládat pouze ze sferoidů podle vynálezu, nebo ze směsi sferoidů a placebo sferoidů, což jsou sferoidy podle předkládaného vynálezu, které neobsahují aktivní látku.

Tlaky působící na sferoidy během stlačení jsou v rozmezí 5 až 50 kN, výhodně v rozmezí 5 až

15 kN.

-4CZ 299110 B6

Pevnost tablet je výhodně v rozmezí 10 až 100 N, výhodněji v rozmezí 10 až 50 N.

Doba dezintegrace tablet ve vodném médiu při 37 °C je kratší než 60 minut.

Tablety podle vynálezu mají výhodně hmotnost v rozmezí 0,1 až 1 g.

Tvar tablet podle vynálezu může být kulatý, oválný nebo protáhlý, jejich povrch může být plochý nebo konkávní, rýhovaný s drážkami nebo pásy.

Tablety podle vynálezu lze vystavit konečnému kroku ochranného nebo obarvujícího potažení.

Předkládaný vynález je popsán detailněji pomocí následujících příkladů a jedním obrázkem, které nejsou považovány za limitující pro vynález.

Obrázek představuje procenta hmotnosti rozpuštění in vitro specifické aktivní látky, mononitrátu isosorbidu, pro nestlačené sferoidy podle vynálezu (křivka 1) a pro tablety ze sferoidů podle vynálezu (křivka 2).

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Krok spojování. Připraví se vodný roztok pro spojování obsahující aktivní látku a hydroxypropylmethylcelulózu (Pharmacoat 603® od společnosti Shin Etsu). Výše popsaný roztok se sprejuje na povrch Neutřes 26® (od firmy NP Pharm) v perforovaném turbomixéru, takže se získá obálka složená z Pharmacoat 603® a aktivní látky. Takto získané plnidlo se přenese do obvyklého turbomixéru, plnidlo se zahřeje na teplotu 50 °C. Aplikuje se atomizovaný Precirol® (od společnosti Gattefossé) nastříkáním na horké rotující plnidlo. Precirol® je termoplastová sloučenina, která změkčená a roztažení při kontaktu s plnidlem při 50 °C vytvoří uniformní film kolem jader. K redukci adheze mezi jádry se k Precirolu® přidává talek.

Krok potahování. Plnidlo získané výše se rozdělí na dvě části. Pouze jedna část se potahuje:

Připraví se vodný roztok složený z akrylového polymeru, Eudragit RS30D® (od společnosti Rohm), a změkčovadla, Myvacet 9.45® (od společnosti Eastman Kodak). Potahovací roztok se sprejuje na spojená jádra v perforovaném turbomixéru. Plnidlo takto získané se suší.

Krok smíchání. Potažená část a část spojovaná se smíchají v poměru hmotností 27/73, detaily složení dvou šarží a směsi jsou uvedeny níže:

Složení	Spojovaná jádra (g)	Potažená jádra (g)	Směs (g)	Směs (%)
Neutře 26®	25,4	59,2	84,6	56,1
Mononitrát isosorbidu	5,9	13,8	19,7	13,1
(aktivní látka) Pharmacoat 603®	1,0	2,2	3,2	2,1
Precirol®	6,5	15,1	21,6	14,3
Talek	1,3	3,0	4,3	2,9
Eudragit RS30D®	-	14,4	14,4	9,6
Myvacet 9.45®	-	2,9	2,9	1,9
Celkem	40,1	110,6	150,7	100,0

-5CZ 299110 B6

Krok stlačení. Směs sferoidů je stlačena na Frogerasově OA alternujícím lisu.

Výsledky rozpouštění in vitro

Test rozpouštění in vitro se provádí s tabletami způsobem popsaným v seznamu léků (USP 5 XXIII, 711 machine2).

Podmínky: stroj s rotační lopatkou; médium: pH 6,0, 500 ml, 37 °C.

Aktivní látka se testuje ultrafialovou spektroskopií.

o

Následující tabulka uvádí procenta aktivní látky uvolněná sferoidy před a po stlačení jako funkci času.

Čas (hodiny)	Sferoidy procenta hmotnostní uvolněného mononitrátu isosorbidu (%)	Disperzní tablety procenta hmotnostní uvolněného mononitrátu isosorbidu (%)
0	0	0
1	28,2	34,8
4	62,2	63,2
8	86,4	80,9

Výsledky uvedené na obrázku ukazuj, že mezi profily rozpouštění aktivní látky před a po stlačení není významný rozdíl.

Příklad 2

Krok spojování. Příprava suspenze pro spojování. Naváží se excipienty v následujících poměrech.

Látky	Množství (g)	Procenta
Kodein	100,0	52,1 % suchého extraktu
Novata AB® vosk	38,0	19,8 % suchého extraktu
PEG-6000	13,0	6,8 % suchého extraktu
Polysorbát 80	6,0	3,1 % suchého extraktu
dl-a-Tokoferol	10,0	5,2 % suchého extraktu
Talek	25,0	13,0 % suchého extraktu
Čištěná voda	233,0	100 % rozpouštědla

Obsah suchého extraktu: 45,2%

Čištěná voda se zahřeje na 37 °C, Přidá se PEG-6000 (Empakol® od firmy ICI) a rozpouští se do 30 získání homogenního roztoku. Vosk Novata AB® (od firmy Henkel) se zahřeje na 37 °C. Přidá se vosk polysorbát 80 (od firmy ICI) a dl—a—tokoferol (od firmy Roche). S použitím míchadla typu

Heidolph se při 37 °C míchá vodný roztok a olejový roztok, aby se získala emulze typu olej ve vodě. Emulze se ochladí na teplotu 25 °C. Přidá se aktivní látka. Suspenze se rozmělní s použitím turbomixéru typu Ultra-Turrax®. Nakonec se přidá talek a suspenze se během spojování míchá.

Spojování na jádrech Neutře. 550 g jader Neutře velikosti 30 (od firmy NP-Pharm) se umístí do granulačního turbomixéru, perforovaného turbomixéru nebo fluidní vzdušné vrstvy. Spojování se provádí kontinuálním sprejováním výše popsané suspenze. Během operace se teplota udržuje mezi 20 a 23 °C. Získaná mikrogranule se prošijí.

-6CZ 299110 B6

Konečná formule:

Látky	Procenta
Neutřes 30®	74,1 %
Kodein	13,5 %
Novata AB® vosk	5,1 %
PEG-6000	1,8%
Polysofbát 80	0,8 %
dl-a-Tokoferoi	1,3%
Talek	3,4%
Teoretický obsah kodeinu	135mg/g

Krok potahování.

1. Příprava suspenze pro potahování s trvalým uvolňováním 10 Naváží se následující potahové excipienty ve stanovených poměrech.

Látky	Množství (g)	Procenta
Eudragit NE 30D® PEG-6000 Čištěná voda	40,0 g 10,0 g 158,0 g	80,0 % suchého extraktu 20,0 % suchého extraktu 100 % rozpouštědla

Obsah suchého extraktu: 24,0 %

Čištěná voda se umístí do nádobky s mícháním. PEG—6000 se rozpustí k získání homogenního roztoku. Pomalu se přidá Eudragit NE 30D® (od firmy Rohm) a míchá se až k dosažení homogenní suspenze. Během potahování se suspenze stále míchá.

Potahování spojovaných sferoidů. Frakce mikrogranulí získaných podle Příkladu 1 se umístí do perforovaného turbomixéru nebo fluidní vzdušné vrstvy. Spojované sferoidy se potahují kontinuálním sprejováním výše popsané suspenze, teplota vrstvy sferoidů se udržuje pod 25 °C. Získaná hmota se suší a prošije.

2. Příprava suspenze pro ochranné potahování

Naváží se následující potahové excipienty ve stanovených poměrech.

Látky	Množství (g)	Procenta
Opadry OYB®	95,0	95,0 % suchého extraktu
PEG-6000	5,0	5,0 % suchého extraktu
Čištěná voda	1 000	100 % rozpouštědla

Obsah suchého extraktu: 10,0 %

Čištěná voda se umístí do nádobky s mícháním. PEG—6000 se rozpustí k získání homogenního roztoku. Pomalu se přidá Opadry OYB® (od firmy Colorcon) a míchá se až k dosažení homogenní suspenze. Během potahování se suspenze stále míchá.

Potahování sferoidů s trvalým uvolňováním. Frakce výše získaných sferoidů se umístí do perforovaného turbomixéru nebo fluidní vzdušné vrstvy. Sferoidy s trvalým uvolňováním se potahují

-7CZ 299110 B6 kontinuálním sprejováním výše popsané suspenze, teplota vrstvy sferoidů se udržuje pod 25 °C. Po ukončeném potahování se takto získaná hmota suší a prošije.

Konečná formule odpovídá 35 % hmotn. potahování s prodlouženým uvolňováním a 5 % hmotn. 5 ochranného potahování:

Látky	Procenta
Neutřes 30®	44,9 %
Kodein	83%
Novata AB® vosk	3,1 %
PEG-6000	83%
Polysorbat 80	0,5 %
dl-a-Tokoferol	0,8 %
Talek	2,1 %
Opadry OYB®	4,1 %
Eudragit NE 30D®	28,0 %
Teoretický obsah kodeinu	J2mg(g

Sferoidy se poté stlačují na rotačním přístroji typu Pette P1200. Tlaky použité při stlačení jsou 10 v rozmezí 10 až 30 kN.

Vlastnosti tablet měřené na 10 jednotkách

Dávka	Průměrná hmotnost	Velikost (mm)	Pevnost	Drolivost	Dezintegrace
	365 mg	12,5x7,5x4,8	20 N	<0,1 %	45 min

Výsledky rozpouštění in vitro

Podmínky: lopatkový přístroj na rozpouštění v souladu se standardem USP XXIII, 711 machine 2; médium: 900 ml čištěné vody při 37 °C mícháno při 100 ot./minuta.

Aktivní látka se testuje HPLC při vlnové délce 285 nm.

Chodby)	Sferoidy procenta uvolněného kodeinu	Disperzní tablety procenta uvolněného kodeinu
I	20,5	24,5
2	45,9	52,3
3	63,9	73,4
4	75,4	85,0
6	89,4	94,4
8	90,5	97,1

Příklad 3

-8CZ 299110 B6

Látka	Množství (g)	Procenta (%)
Morfin-sulfát	183,54	19,77
Diethyl-ftalát	27,57	2,97
Talek	13,76	1,48
Voda	703,68	75,98

Obsah suchého extraktu: 24,22 %

Postup: Do nádoby z nerezové ocele se postupně přidává čištěná voda a poté se za míchání v porcích přidává aktivní látka. Za pokračujícího míchání se postupně přidá diethyl—ftalát a poté talek. Suspenze se míchá s použitím turbomixéru Ultra-Turrax®.

Spojování na jádrech Neutře. 153 g jader Neutře 26® se umístí do fluidní vzdušné vrstvy perforoío váného turbomixéru nebo potahovacího turbomixéru. Spojování aktivní látky se provádí kontinuálním sprejováním výše popsané suspenze.

Ochranné potahován. Do nádobky z nerezové oceli se naváží následující excipienty: Precirol®: 36,85 g; talek: 14,74 g

Prášky se smíchají s použitím krychlového nebo planetového mixéru.

Nanesení směsi na granule. Aktivní granule se umístí do kyvety zvoleného přístroje (konvenční turbomixér, turbomixér s fluidní vzdušnou vrstvou, perforovaný turbomixér). Mikrogranule se zahřívají k dosažení teploty 50 °C. Výše popsaná směs se nanese postříkáním, a v případě použití technologie s fluidní vzdušnou vrstvou, sprejováním roztavené směsi.

Primární potahování: Do nádobky z nerezové oceli se naváží následující excipienty:

Látka	Množství (g)	Procenta (%)
Eudragit NE 30D®	180,74 g	65,1
Talek	5,6 g	2,0
Voda	91,3 g	32,9

Obsah suchého extraktu: 21,5 %

Výše popsaná suspenze se míchá a homogenizuje s použitím turbomixéru Ultra-Turrax®. Výše popsané granule se potahují kontinuálním sprejováním připravenou suspenzí. Teplota vrstvy gra30 nulí se přitom, nezávisle ne zvolené technice, udržuje pod 23 °C.

Sekundární potahování. Do nádobky z nerezové oceli se naváží následující excipienty.

Látka	Množství (g)	Procenta
Pharmacoat 603®	14,4	7,4
PEG-400	1,5	0,77
Voda	178,1	91,8

Obsah suchého extraktu: 10,0 %

Do vody se za míchání postupně přidá PEG a poté Pharmacoat® a míchání pokračuje do úplného rozpuštění. Výše popsané granule se potahují kontinuálním sprejováním výše připraveným roztokem.

-9CZ 299110 B6

Konečná formulace

Látka	Procenta hmotnostní
Neutřes 26®	30,28
Morfm-sulfát	36,33
Diethyl-ftalát	5,46
Talek	6,74
Precirol®	7,29
Eudragit NE 3 OD®	10,73
Pharmacoat 603 ®	2,85
PEG 400	0,29

Teoretický obsah morfin-sulfátu: 235,67 mg/g

Sferoidy se poté stlačují na rotačním přístroji typu Fette P1200. Tlaky použité při stlačení jsou v rozmezí 10 až 30 kN.

io Vlastnosti získaných tablet

Dávka	Průměrná hmotnost	Velikost	Pevnost
99,8 mg/g	423,5 mg	12,5x7,5x5,2	19

Výsledky rozpuštění in vitro

Podmínky: lopatkový rozpouštěcí přístroj v souladu se standardem USP XXIII, 711 machine 2; médium: 500 ml čištěné vody při 37 °C; rychlost míchání 100 ot./minuta.

Aktivní látka se kontinuálně testuje pomocí UV při vlnových délkách 285 až 320 nm.

Čas	Sferoidy procenta uvolněného morfin sulfátu	Disperzní tablety procenta uvolněného morfin sulfátu
0	0	0
1	8	13
2	32	30
3	51,4	46
4	64,5	65,2
6	79,8	90,2
8	88	96

Průmyslová využitelnost

Sferoidy připravené způsobem podle vynálezu jsou použitelné pro snadnější dodávání aktivních složek obsažených v želatinových kapslích nebo tabletách.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sferoidy, což jsou sférické jednotky o velikosti v rozmezí 0,25 až 3 mm, obsahující jednu nebo více aktivních látek, s výjimkou tiagabinu, vyznačující se tím, že obsahují jádro, popřípadě vrstvu potahující toto jádro, obsahující alespoň jeden termoplastový excipient, který má pastovou nebo polotuhou konzistenci při teplotě 20 °C a který má teplotu tání v rozmezí 25 až io 100 °C, potažené flexibilním a deformovatelným filmem, obsahujícím polymemí materiál mající procentuální prodloužení větší než 50 % měřeno podle standardů DIN 53455, zejména filmem, jehož teplota skelného přechodu je nižší než 30 °C, který zajišťuje buď ochranu, nebo maskování chuti, nebo modifikované a kontrolované uvolňování aktivní látky, popřípadě aktivních látek.

15
2. Sferoidy podle nároku 1,vyznačující se tím, že termoplastový excipient je vybíraný z částečně hydrogenovaných olejů, včelího vosku, vosku kamauby, parafinových vosků, silikonových vosků, Cl2-08 mastných alkoholů a mastných kyselin, pevných, polosyntetických glyceridů, monoesterů, diesterů nebo triesterů glycerolu, polyoxyethylen-glykolů a glykosylovaných polyoxyethylen-glyceridů, a jejich směsí.
3. Sferoidy podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že teplota skelného přechodu flexibilního a deformovatelného filmuje nižší než 20 °C.
4. Sferoidy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vy znač u j í c í se tí m , že polymemí

25 materiál je polymer nebo směs alespoň jednoho polymeru a změkčovadla.
5. Sferoidy podle nároku 4, vyznaču j í cí se tí m , že změkčovadlo je vybíráno ze skupiny obsahující triethyl-citrát, acetyl-triethyl-citrát, tributyl-citrát, acetyl-tributyl-citrát, triacetin, diethyl—ftalát, polyethylen-glykoly, polysorbáty, mono- a diacetylované glyceridy, a

30 jejich směsi.
6. Sferoidy podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že jsou dále potahované ve vodě dispergovatelnou vnější vrstvou, která přispívá ke kohezi sferoidů během možného stlačení, a zajišťuje, že se získaná tableta ve vodném médiu rozpadne.
7. Sferoidy podle nároku 6, vyznačující se tím, že ve vodě dispergovatelná vnější vrstva se skládá z akrylového, vinylového nebo celulózového polymeru.
8. Sferoidy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že aktivní látka,

40 popřípadě aktivní látky, jsou dispergované ve hmotě jádra.
9. Sferoidy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že aktivní látka, popřípadě aktivní látky, jsou dispergované ve vrstvě obsahující alespoň jeden termoplastový excipient.
10. Sferoidy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že aktivní látka, popřípadě aktivní látky, jsou dispergované ve hmotě jádra a ve vrstvě obsahující alespoň jeden termoplastový excipient.

50
11. Sferoidy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že aktivní látka, popřípadě aktivní látky, jsou nanesené na povrch jádra a poté potahované vrstvou obsahující alespoň jeden termoplastový excipient.
12. Multičásticové farmaceutické prostředky, vy zn a č u j í c í se t í m , že obsahují sferoidy

55 podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11.

-11 CZ 299110 B6
13. Multičásticové farmaceutické prostředky podle nároku 12, vyznačující se tím, že jsou ve formě želatinových kapslí naplněných sferoidy.

5
14. Multičásticové farmaceutické prostředky podle nároku 12, vyznačující se tím, že jsou ve formě tablet ze sferoidů.
15. Způsob výroby multičásticových farmaceutických prostředků podle nároku 14, vyznačující se tím, že sferoidy se stlačují do tablety s méně než 5 % hmotnostními pomocné ío látky.
16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že před stlačením se do sferoidů přidává méně než 5 % hmotnostních lubrikantu jako je talek.