CZ20001849A3 - Sferoidy, způsob přípravy a farmaceutické prostředky - Google Patents
Sferoidy, způsob přípravy a farmaceutické prostředky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20001849A3 CZ20001849A3 CZ20001849A CZ20001849A CZ20001849A3 CZ 20001849 A3 CZ20001849 A3 CZ 20001849A3 CZ 20001849 A CZ20001849 A CZ 20001849A CZ 20001849 A CZ20001849 A CZ 20001849A CZ 20001849 A3 CZ20001849 A3 CZ 20001849A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- spheroids
- substance
- core
- thermoplastic
- layer
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 20
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 19
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 19
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 19
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 18
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 claims description 18
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 16
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 14
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 9
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 claims description 5
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 5
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 3
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000180278 Copernicia prunifera Species 0.000 claims description 2
- 235000016856 Palma redonda Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 claims description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 2
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 claims description 2
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims 2
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 30
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 14
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 11
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 8
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 7
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 5
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 4
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 3
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sferoidů, které obsahují jednu nebo více aktivních látek, s výjimkou tiagabinu.
Vynález podává zprávu o způsobu přípravy těchto sferoidů a částic, které tyto sferoidy obsahují. Tyto farmaceutické prostředky jsou zamýšlené pro dodávání sferoidů, které obsahují. Vyznačují se tím, že nepříznivě neovlivňují uvolňování účinných částic, které jsou v nich obsaženy.
Dosavadní stav techniky
Název sferoidy se týká sférických jednotek, jejichž velikost se pohybuje v rozmezí od 0,25 mm do 3,0 mm, výhodněji od 0,5 mm do 1,0 mm.
US patent 4,684,516 popisuje tabletky pro orální podávání, které se rychle rozloží ve vodném prostředí, které obsahuje granula schopná uvolňovat aktivní látky v zažívacím traktu do několika hodin a které se skládají z 2 až 15 % váhy z pojivá a maziva.
V těchto granulích US patent 4,684,516 dále popisuje působení aktivních látek na různý materiál. Tyto granula jsou pak obalena tzv. prvním filmem obsahujícím směs stearových kyselin, parafinu a mastku z karnaubové palmy, a tzv. druhým filmem složeným z jednotlivých částic jako je škrob, celulosa nebo z alginátu - které slouží k zajištění koheze tablet.
Patent EP 468,436 popisuje dlouhotrvající působení tablet získaných stlačením aktivních látek a smícháním dvou složek, jedné hydrofobní a druhé rozpustné ve vodě ( složka hydrofilní). Hydrofobní složka je získána rozpouštěním směsi stearových kyselin, glycerolu a ztuženého ricinového oleje. Ve vodě rozpustná složka je celulosa smíchaná s laktosou.
Patent EP 548,356 popisuje tabletky z částic, které se rychle rozpadnou, a které obsahují aktivní složky ve formě monokrystalků nebo mikrogranulí.
Tyto tablety jsou získány pregranulací směsi inertní substance, skládající se z jedné nebo více rozbitých částic karboxylmetylcelulozy nebo látek typu polyvinylpyrrolindonu, jedné nebo více zbobtnalých látek typu škrobu a bezprostředním stlačením cukru jako je například dextrosa. Do směsi inertní substance jsou vmíchány mikrogranula nebo monokrystaly před vlastní tvorbou tablet.
··*·
Netabletovaná granula jsou obalena inertní substancí k přenosu léčebné látky ( například celu,osové deriváty ), která neumí absorbovat fyzikální stresy, kterými jsou během stlačení granula vystavena ( International Journal of Pharmaceutics, No. 143, 13-23, 1996 ).
Změny struktury filmu během stlačení (trhliny nebo natržení) vedou k částečné nebo celkové ztrátě vlastností filmu.
Narušení granulí nevratně změní profil účinných látek v nich obsažených.
Pro zachování vlastností filmu, kterým jsou granula obalena, je třeba granula zředit s látkou, která fyzické stresy během stlačení absorbuje a umožní tak rozklad tablet ve vodě, vodném roztoku nebo v trávicích šťávách. Tuto látku je třeba přidat do roztoku granulí během stlačení na místo, které bylo narušeno.
Podstata vynálezu
Podstata vynálezu se týká sferoidů, které obsahují jednu nebo více účinných složek, s výjimkou tiagabinu, které mohou být stlačeny přímo bez přidání velkého množství pomocné látky, méně než 5 % váhy, výhodněji méně než 1 %.
Podstatou předkládaného vynálezu jsou sferoidy, které obsahují jednu nebo více účinných látek s výjimkou tiagabinu, které se vyznačují tím, že obsahují:
- jádro a / nebo vrstvu, která jádro obaluje, obsahující nejméně jednu termoplastickou inertní substanci pro přenos léčebné látky, která je polotuhá a bílá při teplotě okolo 20 °C, a která má bod tání mezi 25 °C a 100 °C, obalené
- pružným a tvarovatelným filmem, který je založen na polymerním materiálu, jehož fázový přechod je při teplotě menší než 30 °C, který zajišťuje buď ochranu nebo maskuje chuť, nebo modifikuje a kontroluje uvolnění účinné (ých ) látky ( ek ).
Jádro je složeno z částeček, které obsahují směs sacharosy a škrobu nebo mikrokrystalky celulosy.
V širší souvislosti předkládaného vynálezu, se tremoplastické látky týkají sloučenin, které mají bod tání mezi 25 a 100 °C a jsou bílé a polotuhé přo teplotě okolo 20 °C.
• * 44» 4 ·Μ· # • · · • 4 4*4 4 4 4 4
444 44 44 44 4
444 444 4444
444 44 4 44 44
Význam termoplastických inertních substancí je poskytnout sferoidům během komprese plasticitu, a tak absorbovat některé fyzické stresy a tím i zabránění natržení nebo roztržení povrchu.
Mezi termoplastické inertní substance patří ztužené oleje, včelí vosk, C12 - C18 mastné alkoholy a mastné kyseliny, pevné, polosyntetické glyceridy, monoestery, diestery nebo triestery glycerolu, polyetylenglykoly a glykosilatove polyoxyetylenatove glyceridy, a směsi z těchto látek.
Vrstva se skládá nejméně z jedné termoplastické inertní substance, která je obalena pružným a tvarovatelným filmem, složeného z polymerního materiálu, jehož fázový přechod je při teplotě menší než 30 °C, výhodněji teplota okolo 20 °C.
Tento film je tvořen polymerním materiálem, který je jenom polymer nebo směs nejméně jednoho polymeru a změkčovadla. Film slouží , v závislosti na případu, k ochraně účinných složek nebo k modifikaci jejich uvolnění (prodloužení nebo zpoždění uvolnění).
Jako polymer je nejvýhodnější použít akrylový, vinylový nebo celulozový polymer nebo kopolymer.
Změkčovadlo se týká produktů, které snižují teplotu fázového přechodu polymeru.
Jako změkčovadlo je výhodné použít triethylcitrát, acetyltrietylcitrát, triacetin, dietylftalát, polyetylenglykoly, polysorbáty, mono - a diacetylglyceridy, a nebo směs z těchto látek.
Fyzikální vlastnosti polymerního filmu, konkrétně částečné procentuální prodloužení a ztráta tuhosti, ovlivňují výběrová kritéria pro polymer a / nebo pro změkčovadlo. Tyto fyzikální vlastnosti jsou ovlivněny metodou používající standardy DIN53 455 a ISO/RI 184.
Polymer nebo směs polymeru a změkčovadla, které má procento prodloužení větší než 50 % je upřednostňováno jako plášť sferoidů zamýšlený ke stlačení.
Například polymer Eudragit NE30d od společnosti Rohm, který je neutrální kopolymer z esterů akrylové a metakrylové kyseliny ve vodném 30% roztoku, má procento prodloužení ( elongace ) 600 % a rozbití silou do 8 N/mm, která je příčinou částečné pružnosti a tvárnosti.
Aktivní látky jsou rozšířeny ve většině jádra, v souladu první variantou předkládaného vynálezu.
V souladu s druhou variantou, aktivní látky jsou rozptýleny ve vrstvě, která je složena minimálně z jedné termoplastické inertní substance.
V souladu s třetí variantou, aktivní látky jsou zaměněny s povrchem jádra a poté obaleny vrstvou skládající se z minimálně jedné termoplastické inertní substance. Aktivní látky jsou chráněny sloučením s antioxidantem a obalením ochranným filtrem.
• 9 ·«
Na závěr, v souladu se čtvrtou a poslední variantou, jsou aktivní látky rozptýleny ve větší části jádra a ve vrstvě obsahující minimálně jednu termoplastickou inertní substanci.
Sferoidy, v souladu s vynálezem, jsou obaleny vnější vrstvou z dispersně rozšířených molekul vody.
Vnější vrstva poskytuje sferoidům soudržnost během komprese a zajišťuje rozbití tablet ve vodném roztoku.
Vnější vrstva, která se skládá z dispersně rozšířených molekul vody, výhodnější je složení z akrylového, vinylového nebo celulosového polymeru.
Podstatou vynálezu je způsob přípravy sferoidů.
Jádro je vyrobeno z kalibrovaných sacharosových krystalků v turbomixéru nebo vytlačáním - sferionizací.
Když je jádro připraveno, pak je do něj namíchán i tiagabin.
V souladu se způsobem přípravy vynálezu, vrstva obsahující minimálně jednu termoplastickou inertní substanci, film skládající se z polymerního materiálu, a vnější ochranná vrstva, jsou postupně rozprašovány na jádro v krystalizačním turbomixéru, nebo v perforačním turbomixéru nebo v jiných, pro tuto přípravu vhodných, přístrojích.
Sferoidy obsahující rozprášenou vnější vrstvu jsou vhodné pro přípravu tablet.
První krok, tzv. slučovací krok, spočívá v nanesení termoplastické látky na jádro. Tato látka může, v závislosti na jádře, být ve formě pevného poprašku ve vodném nebo organickém médiu, ve formě roztoku nebo emulze nebo v roztaveném stavu.
Když jsou účinné složky rozptýleny ve většině vrstvy skládající se z minimálně jedné termoplastické inertní substance, jsou spojeny dohromady.
V souladu s jinou variantou způsobu přípravy, mohou být účinné látky ohraničeny na povrchu jádra popraškem.
Druhý krok spočívá v zabudování polymerního filmu, který poskytuje ochranu účinným látkám, maskuje chuť, nebo přeměňuje uvolnění účinných látek. Polymer je buď ve formě roztoku nebo disperze ve vodném nebo organickém rozpouštědle.
sr ·* ·· * ♦ * «1·» ·· · » « « e ♦ · ·» ·· • · · • · » « · · ♦ *«· »« ·
Třetí ( a nepovinný ) krok spočívá v nanášení ochranné vrstvy rozprašováním přípravku, který je ve formě roztoku nebo disperze ve vodném nebo organickém prostředí.
Je výhodné, přidat anti - adhesivní činidlo jako je mastek, změkčovadlo jako je např. polyetylenglykol, a přidat antioxidant jako je dl a -tocoferol, pro obalení přípravků a jejich sloučení.
Je také výhodné přidat do vnější ochranné vrstvy činidlo, které urychlí uvolnění sferoidů ve vodném prostředí. Jako toto činidlo se může použít např. karboxymetylceluloza, polyvinylpyrrolidon nebo sodno karboxymetylový škrob.
Podstatou vynálezu jsou také částice farmaceutických výrobků, které obsahují sferoidy. Tyto částice jsou výhodné ve formě želatinových kapsulí plných sferoidů, nebo v formě tabletek plných sferoidů.
Tyto tablety se dají vyrobit bez přídavku pomocné látky, která zabraňuje vzniku štěrbin na obale. Před stlačením je třeba přidat nad 5 % váhy maziva jako je mastek.
Tyto tablety obsahují sferoidy, které jsou kryty ochrannou vrstvou, která se skládá z akrylového, vinylového nebo celulosoveho polymeru, termoplastické inertní substance nebo jiné sloučeniny, která je rozpustná ve vodě.
Tyto vrstva zajišťuje kohezi mezi sferoidy, a tím i zaručuje tvrdost tablet a také zajišťuje schopnost tablet se rozložit, když jsou tablety ponořeny do roztoku.
Tablety mohou být složeny pouze ze sferoidů, nebo ze směsi sferoidů a nebo z placeba, nahrazujícího sferoidy.
Stresy, které působí na sferoidy během stlačení, jsou v rozmezí 5 kN a 50 kN, výhodněji 5kNa15kN.
Pevnost tablet je výhodná v rozmezí 10 N a 100 N, mnohem výhodněji mezi 10 N a 50 N.
Čas rozpadu tablet ve vodě při 37 °C je menší než 60 minut.
Tablety podle překládaného vynálezu mají hmotnost mezi 0,1 g a 1,0 g. Mohou mít kulatý, oválný nebo obdélníkovitý tvar a plochý nebo vydutý povrch a na povrchu mohou mít rýhy, drážky nebo žlábky.
Tablety v souladu s předkládaným vynálezem jsou podrobeny konečné ochranné nebo zbarvovací operaci.
Předkládaný vynález bude mnohem podrobněji popsán s pomocí příkladů, které následují a s pomocí obrázku.
»· *··»
Q>
·**· * • ·· < · « · · ·· *·· • ♦ · • a v • · · »r> · ·· ·* • · · · • · · íl • · · · • · c ·
9 9 9
Obrázek představuje hmotnostní procenta v in vitro systému obsahujího specifické aktivní látky, isosorbid mononitrát, pro nestlačené sferoidy ( křivka č.1 ) a pro tablety složené ze sferoidů ( křivka č.2 ).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Slučovací krok
- byl připraven vodného slučovacího roztoku skládající se z účinných částic a hydroxypropylmetylcelulosy ( Pharmacoat 603 od společnosti Shin Etsu)
- roztok byl rozprášen nad povrch Neutřes 26 ( od společnosti NP Pharm ) v perforačním turbomixéru a tím tento povrch označen, a dále pak byl vytvořen rovnoměrný obal z Pharmacoatu 603 a aktivních látek
- takto získanou náplň byla přemístěna do předem dohodnutého turbomixéru a zahřáta na teplotu 50 °C
- bylo aplikováno malé množství rozloženého Precirolu ( od společnosti Gattefossé ) do horké rotující náplně. Precirol je termoplastická inertní substance, která při kontaktu s náplní zahřátou na 50 °C měkne, rozkládá se a později se rozmístí v rovnoměrný film okolo jádra.
- pokud chceme změnit adhezi mezi jádry, přidáme do Precirolu mastek Tvorba pláště
Náplň byla rozdělena na dvě části, ale pouze okolo jedné byl vytvořen plášť:
- byl připraven vodný roztok obsahující akrylový polymer, Eudragit RS3 OD
- (od společnosti Rohm ) a změkčovadlo, Myvacet 9.45 ( od společnosti Eastman Kodak)
- v perforačním turbomixéru byla tato směs rozprášena na sloučená jádra
- tak byla získána suchou směs
Krok Smíchání
- byla smíchána opláštěná část s částí sloučenou v části objemu 27/73, podrobnosti o složení těchto dvou částí a směsi je popsán v tabulce číslo 1.
| Přípravek | Slučovací jádra (g) | Obalená jádra (g) | Směs (9) | Směs (%) |
| Neutře 26 ® | 25.4 | 59.2 | 84.6 | 56.1 |
| Isosorbide | 5.9 | 13.8 | 19.7 | 13.1 |
| Mononitrate | ||||
| (active principle) | ||||
| Pharmacoat 603 ® | 1.0 | 2.2 | 3.2 | 2.1 |
| Precirol ® | 6.5 | 15.1 | 21.6 | 14.3 |
| Mastek | 1.3 | 3.0 | 4.3 | 2.9 |
| Eudragit RS30D ® | - | 14.4 | 14.4 | 9.6 |
| Myvacet 9.45 ® | - | 2.9 | 2.9 | 1.9 |
| Total | 40.1 | 110.6 | 150.7 | 100.0 |
Tabulka číslo 1
Stlačení
Směs sferoidů byla stlačena na Frogerasu OA střídavým stlačením ( stiskem )
Výsledky in - vitro testu byly provedeny na tabletkách metodou popsanou v seznamu léků ( USP XXIII, 711 machine 2 ).
Podmínky
- rotační listový stroj
- medium : pH 6,0, 500 ml, 37 °C
Aktivní složka byla kvantitativně rozebrána na UV - spektrofotometru. Před a po stlačení dávaly tablety jiné procento aktivních látek ve funkčním čase.
• ·
| Čas (h) | Procenta sferoidů daná hmotností rozpuštěného mononitrátu isosorbidu (%) | Procenta tablet daná hmotností rozpuštěnéhomononitrátu isosorbidu (%) |
| 0 | 0 | 0 |
| 1 | 28.2 | 34.8 |
| 4 | 62.2 | 63.2 |
| 8 | 86.4 | 80.9 |
Tabulka číslo 2
Obrázek ukazuje, že neexistují významné rozdíly v aktivních složkách po a před stlačením.
Příklad 2
Slučovací krok
Příprava slučovací suspenze - viz tabulka číslo 3
| Materiál | Množství (g) | % |
| Codeine | 100.0 | 52.1 % of the dry extract |
| Novata AB ® parafín | 28.0 | 19.8% of the dry extract |
| PEG-6000 | 13.0 | 6.8% of the dry extract |
| Polysorbate 80 | 6.0 | 3.1 % of the dry extract |
| dl-a-Tocopherol | 10.0 | 5.2% of the dry extract |
| Mastek | 25.0 | 13.0% of the dry extract |
| Destilovaná voda | 233.0 | 100% of the solvet |
Tabulka číslo 3
Suchý výtěžek : 45,2 %
- byla ohřátá destilovaná voda na 37 °C
- byl přidán PEG 6 000 ( Empakol - od společnosti ICI ) a rozpouštěn do získání homogenní směsi
- poté byl ohřán parafín Novata AB ( od společnosti Henkel) na 37 °C
- a přidán polysorbat 80 parafin ( od společnosti ( ICI ) a dl - tocoferol ( od společnosti Roche )
- byl smíchán při 37 °C, za použití budiče typu Heidolph, vodný a olejový roztok , a získána olejová emulze ve vodě
- ochlazeno na teplotu 25 °C
- přidány aktivní složky
99 · ·· ···· ·· ·· • · · ·· · 9 · 9 9 • φ 9·· 9999
999 99 99 99 9
999 999 9999
99999 999 9999
- suspenze byla rozmíchána v turbomixéru Ultra - Turrax
- nakonec byl přidán mastek a udržována suspenzi v takto získaném ( vybuzeném ) stavu během slučovacího kroku
Slučování na jádrech Neutře
- bylo umístěno 550 g o velikosti 30 Neutřes ( od společnosti NP Pharm ) do zrnitého turbomixéru nebo do perforačního turbomixéru
- byla neustále a rovnoměrně postřikována jádra slučovací suspenzí
- a udržována teplota mezi 20 až 23 °C po celou dobu postřikování
- získané množství mikrogranulí bylo přefiltorváno konečné výsledky :
| Materiály | % |
| Neutřes 30 ® | 74.1% |
| Kodein | 13.5% |
| Novata AB ® wax | 5.1% |
| PEG-6000 | 1.8% |
| Polysorbate 80 | 0.8% |
| dl-a-Tocopherol | 1.3% |
| Mastek | 3.4% |
| Teoretický obsah kodeinu | 135 mg/g |
Tabulka číslo 4
Tvorba pláště
1. příprava suspenze, která podporuje tvorbu pláště - podle tabulky číslo 5 bylo naváženo množství daných látek
| Materiály | Množství (g) | % |
| Eudragit NE 30D ® | 40.0 g | 80.0% of dry extract |
| PEG-6000 | 10.0 g | 20.0% of dry extract |
| Destilovaná voda | 158.0 g | 100% of solvet |
Tabulka číslo 5
Obsah suchého extraktu : 24 % • · ···· · · • · · ♦ · · • · · · · ·
ΊΟ
- destilovaná voda byla nalita do nádoby s míchadlem
- v destilované vodě byl rozpuštěn PEG 6000 do obdržení homogenní suspenze
- pomalu byl přidán Eudragit NE 30D ( od společnosti Rohm ) a směs byla míchána do obdržení homogenní suspenze
- po dobu celého procesu byla směs míchána
Tvorba pláště sloučených sferoidů
- část mikrogranulí získaných podle příkladu 1 byla umístěna do perforačního turbomixéru
- sferoidy byly neustále a rovnoměrně postřikovány suspenzí, která podporuje tvorbu pláště
- teplotu byla udržována pod 25 °C
- získané množství bylo usušeno a přesito
2. Příprava suspenze pro tvorbu ochranné vrstvy
- Bylo naváženo množství látek podle tabulky číslo 6
| Materiály | Množství (g) | % |
| Opadry OYB ® | 95.0 | 95.0% of dry extract |
| PEG-6000 | 5.0 | 5.0% of dry extract |
| Destilovaná voda | 1000 | 1000% of solvet |
Tabulka číslo 6 obsah suchého výtěžku : 10 %
- destilovaná voda byla umístěna do nádoby s míchadlem
- PEG-6000 byl rozpouštěn do získání homogenní suspenze
- a pomalu byl přidáván Opadry OYB ( od společnosti Colorcon ) za stálého míchání
- během tvorby pláště bylo udržováno míchání
Tvorba pláště u uvolněných sferoidů
- množství sferoidů získaných v perforačním turbomixérubylo unístěno do nádoby
- obal sferoidů byl vytvořen postříkáním suspenzí, jejíž tvorba byla popsána v předešlém odstavci
- teplota pod 25 °C
- nakonec získané množství bylo usušeno při 30 / 35 °C a přesito • · · ·
V tabulce číslo 7 vidíme konečné hodnoty při 35 % w/w ( dlouhotrvající uvolňování obalu ) a 5 % ( ochranný obal)
| Materiály | % |
| Neutřes 30 ® | 44.9% |
| Kodein | 8.2% |
| Novata AB ® wax | 3.1% |
| PEG-6000 | 8.3% |
| Polysorbate 80 ® | 0.5% |
| dl-a-Tocopherol | 0.8% |
| Mastek | 2.1% |
| Opadry OYB ® | 4.1% |
| Eudragit NE 30D ® | 28.0% |
| Teoretický obsah kodeinu | 82 mg/g |
Tabulka číslo 7
Sferoidy byly stlačeny na Pette P1200 typu rotačního pomocného přístroje. Kompresní síly byly v rozmezí mezi 10 a 30 kN.
Vlastnosti tabletek naměřené při 10 pokusech - viz tabulka číslo 8
| Dávka | Průměrná váha | Velikost (mm) | Tvrdost | Drolivost | Rozpad |
| 29.93 mg/g | 365 mg | 12.5x7.5x4.8 | 20 N | <0.1 % | 45 min |
| Tabulka čís | o 8 |
Výsledky v in vitro systému :
Podmínky :
- lopatkový dissolution přístroj podle USP III standardu, 711 machine 2
- medium : 900 ml destiované vody míchané při 37 °C, při 100 otáčkách za minutu
Aktivní látky byly kvantitativně rozebrány na HPLC při vlnové délce 285 nm.
• · · ·
Al
Tablety před stlačením obsahují jiné procento aktivních složek než tablety po stlačení.
| Čas (h) | Procenta sferoidů daná hmotností rozpuštěného kodeinu | Procenta tablet daná hmotností rozpuštěného kodeinu |
| 1 | 20.5 | 24.5 |
| 2 | 45.9 | 52.3 |
| 3 | 63.9 | 73.4 |
| 4 | 75.4 | 85.0 |
| 6 | 89.4 | 94.4 |
| 8 | 90.5 | 97.1 |
Tabulka číslo 9
Příklad 3
Slučovací krok
Příprava slučovací suspenze
Bylo naváženo množství látek podle tabulky číslo 10
| Materiály | Množství (g) | % |
| Morfinsulfát | 183.54 | 19.77 |
| Dietylftalát | 27.57 | 2.97 |
| Mastek | 13.76 | 1.48 |
| Voda | 703.68 | 75.98 |
Tabulka číslo 10 obsah suchého výtěžku : 24, 22 %
Postup
Postupně byla zaváděna destilovaná voda a potom, za stálého míchání, aktivní látky po částech do nerezavějící ocelové nádoby. Za stálého míchání byl pozvolna přidáván diethylftalát a potom mastek.
Získaná směs byla smíchána v turbomixéru Ultra-Turrax.
Slučování na Neutře jádrech
153g Neutřes 26 bylo umístěno do perforačního nebo do plášťového turbomixéru.
Suspense byla smíchána s aktivními látkami pomocí rozprašování suspenze na tyto látky.
Tvorba ochranného obalu
Tyto látky byl naváženy :
Precirol : 36,85 g
Mastek : 14,74 g
A umístěny do nerezavějící ocelové nádoby a smíchány dohromady ( byl použit kubický nebo obdélníkový mixér).
Aplikace této směsi na granula :
aktivní látky byly zavedeny do kyvety vybraného turbomixéru ( například perforačního )
- tyto mikrogranula byla zahřáta na 50 °C
- roztavená směs získaná z Precirolu a mastku byla nanesena na mikrogranula
Primární tvorba pláště
Bylo naváženo množství podle tabulky číslo 11
| Materiály | Množství (g) | % |
| Endragit NE 30D ® | 180.74 g | 65.1 |
| Mastek | 5.6 g | 2.0 |
| Voda | 91.3g | 32.9 |
Tabulka číslo 11
Obsah suchého výtěžku : 21,5 % tyto látky byly smíchány v turbomixéru Ultra - Turrax
• · · · • · · • · ·
- obal byl vytvořen na granulech rozprašováním této suspenze, bez ohledu na použitý postup, teplotu udržovat pod 23 °C
Sekundární tvorba pláště
Bylo naváženo množství látek podle tabulky číslo 12
| Materiály | Množství (g) | % |
| Pharmacoat 603 ® | 14.4 | 7.4 |
| PEG 400 | 1.5 | 0.77 |
| Voda | 178.1 | 91.8 |
Tabulka číslo 12
- postupně byl přidáván PEG a potom Pharmacoat do vody za stálého míchání do úplného rozpuštění
- touto suspenzí byl vytvořen sekundární obal
Konečné hodnoty viz. tabulka číslo 13
| Materiály | Hmotnostní % |
| Neutřes 26 ® | 30.28 |
| Morfinsulfát | 36.33 |
| Dietylftalát | 5.46 |
| Mastek | 6.74 |
| Precirol ® | 7.29 |
| Eudragit NE 30D ® | 10.73 |
| Pharmacoat 603 ® | 2.85 |
| PEG 400 | 0.29 |
Tabulka číslo 13
Teoretický obsah síranu morfinu : 235,67 mg / g
Steroidy byly pak stlačeny na rotačním pomocném přístroji jako je například Fette P1200.
Velikost sil stlačení byla mezi 10 až 30 kN.
• 9 · ·
9 9 99 9 9 9 99
99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 9 99 99
Vlastnosti získaných tablet jsou zaneseny do následující tabulky ( tabulka číslo 13 ).
| Dávka | Average weight | Velikost | Tvrdost |
| 99.8 mg/g | 423.5 mg | 12.5x7.5x5.2 | 19 |
Tabulka číslo 14
Výsledky in vitro systému
Podmínky
- loptkový rozpouštěcí přístroj podle standardu USP XXIII, 711 machine 2
- medium 500 ml, destilovaná voda o teplotě 37 °C, smícháno při rychlosti 100 otáček za minutu
Aktivní látky byly neustále podrobovány kvantitativnímu rozboru na UV spektrofotometru při vlnové délce v rozmezí 285 až 320 nm.
| Čas | Procenta sferoidů daná hmotností rozpuštěného morfinsulfátu | Procenta tablet daná hmotností rozpuštěného morfinsulfátu |
| 0 | 0 | 0 |
| 1 | 8 | 13 |
| 2 | 32 | 30 |
| 3 | 51.4 | 46 |
| 4 | 64.5 | 65.2 |
| 6 | 79.8 | 90.2 |
| 8 | 88 | 96 |
Tabulka číslo 15
Průmyslová využitelnost
Sferoidy připravené způsobem podle vynálezu jsou pouřitelné pro snadnější dodávání aktivních složek obsažených v želatinových kapsulích nebo tabletách.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY4 Sferoidy obsahující jednu nebo více aktivních látek, s výjimkou tiagabinu, se vyznačují tím, že obsahují:- jádro a / nebo vrstvu obalující jádro, obsahující alespoň jednu termoplastickou látku, která je při teplotě okolo 20 °C bílá a polotuhá, a která má bod tání mezi 25 °C a 100 °C, obalené v- pružném a tvarovatelném filmu, založeném na polymerním materiálu, jehož teplota fázového přechod je menší než 30 °C, který zajišťuje ochranu nebo maskuje chuť , nebo ovlivňuje uvolnění aktivní látky
- 2. Sferoidy podle Nároku Ί se vyznačují tím, že termoplastická látka, kterou obsahují je buď ztužený olej, včelí vosk, vosk z karnaubové palmy. Parafinový vosk, silikonový vosk, C12 - C18 mastné alkoholy a mastné kyseliny, pevné a polotuhé glyceridy, mono -, di - a triestery glycerolu a polyoxyetylenglykoly a glykosylatove polyoxyetylenatove glykoly a nebo směs z těchto látek.
- 3 Sferoidy s e, podle Nároku /a 2, vyznačují tím, že fázový přechod tvarovatelného a pružného filmu, kterým jsou obaleny je menší než 20 °C.
- 4 . Sferoidy, podle Nároku 4 nebo 3, se vyznačují tím, že polymemí materiál se skládá z polymeru nebo ze směsi alespoň jednoho polymeru a změkčovadla.
- 5 Sferoidy, podle Nároku 4, se vyznačuj í tím, že změkčovadlo je vybráno z těchto sloučenin trietylcitrát, acetyltrietylcitrát, tributylcitrát, acetyltributylcitrát, triacetin, dietylftalát, polyetylenglykoly, polysorbáty, mono - di - atd. glyceridy, a nebo směs z těchto.
- 6 Sferoidy, podle jednoho z Nároků 1až se vyznačují tím, že procento elongace polymerního materiálu je větší než 50 %.
- 7. Sferoidy, podle jednoho z předešlých Nároků, se vyznačují tím, že jejich vnější vrstva je složena z dispersně rozšířených molekul vody,která zaručuje soudružnost sferoidů během stlačení a zajišťuje jejich rozpad ve vodném prostředí.
- 8 . Sferoidy, podle Nároku 7 , s e vyznačují tím, že vnější vrstva složená z dispersně rozšířených molekul vody obsahuje akrylový, vinylový nebo celulosový polymer.• · · ·2 Sferoidy, podle jednoho z Nároků4 až 8 , se vyznačují tím že aktivní látka je rozptýlena v části jádra.ao Sferoidy, podle jednoho z Nároků 4 až S , se vyznačují tím, že aktivní látka je rozptýlena ve vrstvě, která obsahuje alespoň jednu termoplastickou inertní substanci.44 Sferoidy, podle jednoho z Nároků 4 až i,se vyznačují tím, že aktivní látka je rozptýlena v části jádra i ve vrstvě obsahující alespoň jednu termoplastickou inertní substanci.42 Sferoidy, podle jednoho z Nároků 4 až 8 , se vyznačují tím, že aktivní látka je na povrchu jádra a potom s vrstvou obsahující alespoň jednu termoplastickou inertní substanci.42 . Způsob přípravy sferoidů, podle jednoho z Nároků 4 až 42, s e v y z n a č u j í tím, že vrstva obsahující alespoň jednu termoplastickou inertní substanci, film obsahující polymerní materiál a vnější vrstva, jsou postupně rozprašovány na jádro v granulačním turbomixéru, perforačním turbomixéru nebo jiném vhodném přístroji.4¼ , Částice farmaceutického přípravku obsahující sferoidy, podle jednoho z Nároků 4až 42, jsou získány podle Nároku XIII.AS Farmaceutické přípravky obsahující sferoidy, podle Nároku 44- , s e vyznačují tím, že jsou vyráběny ve formě želatinových kapsulí plných sferoidů.46 Farmaceutické přípravky, podle Nároku 44-,se vyznačují tím, že jsou vyráběny ve formě tabletek plných sferoidů.47 . Způsob přípravy, podle Nároku 46, se vyznačuje tím, že tablety jsou připraveny bez přídavku pomocné substance.42 Způsob přípravy, podle Nároku O· se vyznačuje tím, že obsahuje více jak 5 % váhy maziva tak jako je mastek přidáván ke sferoidům pře stlačením.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9714631A FR2771291B1 (fr) | 1997-11-21 | 1997-11-21 | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001849A3 true CZ20001849A3 (cs) | 2000-10-11 |
| CZ299110B6 CZ299110B6 (cs) | 2008-04-23 |
Family
ID=9513635
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001849A CZ299110B6 (cs) | 1997-11-21 | 1998-11-19 | Sferoidy, multicásticové farmaceutické prostredkya zpusob jejich výroby |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6077544A (cs) |
| EP (1) | EP1032374B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001523706A (cs) |
| KR (1) | KR100502938B1 (cs) |
| CN (1) | CN1223341C (cs) |
| AT (1) | ATE246496T1 (cs) |
| AU (1) | AU744580B2 (cs) |
| BG (1) | BG65117B1 (cs) |
| BR (1) | BR9814672A (cs) |
| CA (1) | CA2310147C (cs) |
| CZ (1) | CZ299110B6 (cs) |
| DE (1) | DE69817010T2 (cs) |
| DK (1) | DK1032374T3 (cs) |
| EA (1) | EA003324B1 (cs) |
| ES (1) | ES2203989T3 (cs) |
| FR (1) | FR2771291B1 (cs) |
| HR (1) | HRP20000323B1 (cs) |
| HU (1) | HU230053B1 (cs) |
| IL (2) | IL136215A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA00004959A (cs) |
| NO (1) | NO329728B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ504662A (cs) |
| PL (1) | PL193878B1 (cs) |
| PT (1) | PT1032374E (cs) |
| SK (1) | SK284493B6 (cs) |
| TR (1) | TR200002130T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999026608A1 (cs) |
| YU (1) | YU31000A (cs) |
| ZA (1) | ZA9810631B (cs) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2790668B1 (fr) * | 1999-03-12 | 2002-07-26 | D B F | Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation |
| US6794411B1 (en) | 1999-04-06 | 2004-09-21 | Laboratoire Des Produits Ethiques Ethypharm | Drinkable ibuprofen pharmaceutical suspension |
| FR2794646B1 (fr) * | 1999-06-09 | 2001-09-21 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules de sulfate de morphine, procede de preparation et composition les contenant |
| US7018821B2 (en) | 2001-06-22 | 2006-03-28 | Genencor International, Inc. | Highly impact-resistant granules |
| AR034813A1 (es) † | 2001-07-20 | 2004-03-17 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas y uso de las mismas |
| US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| FR2830447B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
| FR2837100B1 (fr) * | 2002-03-18 | 2004-07-23 | Flamel Tech Sa | Comprimes a bases de microcapsules a liberation modifiee |
| CN100553625C (zh) | 2002-04-09 | 2009-10-28 | 弗拉梅技术公司 | 活性成分微囊的口服混悬液 |
| WO2003084517A2 (fr) * | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Flamel Technologies | Suspension orale de microcapsules d’amoxicilline |
| FR2838647B1 (fr) * | 2002-04-23 | 2006-02-17 | Particules enrobees a liberation prolongee, leur procede de preparation et comprimes les contenant | |
| US20040013737A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-01-22 | Philippe Becourt | Taste masked oral composition of telithromycin |
| FR2845289B1 (fr) * | 2002-10-04 | 2004-12-03 | Ethypharm Sa | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques. |
| US9107804B2 (en) * | 2002-12-10 | 2015-08-18 | Nortec Development Associates, Inc. | Method of preparing biologically active formulations |
| NZ523946A (en) * | 2003-01-31 | 2004-06-25 | Carl Ernest Alexander | Portable hygiene compositions comprising a semi-solid gel and active ingredients in bead form for use in personal oral, dental or skin care |
| ES2221804B1 (es) * | 2003-06-18 | 2006-04-01 | Lipofoods, S.L. | Microcapsulas para la administracion de ingredientes activos. |
| US7569236B2 (en) * | 2003-10-10 | 2009-08-04 | Ethypharm | Sustained-release microgranules containing gingko biloba extract and the process for manufacturing these |
| FR2861990B1 (fr) | 2003-11-10 | 2006-02-10 | Nouveaux Produits Pharma | Comprimes faiblement doses a reseau de polymeres |
| US8236349B2 (en) * | 2004-04-12 | 2012-08-07 | Bend Research Inc. | Taste-masked drugs in rupturing multiparticulates |
| US20070224269A1 (en) * | 2004-06-10 | 2007-09-27 | Rubino Orapin P | Controlled Release Pharmaceutical Formulation |
| FR2883179B1 (fr) * | 2005-03-18 | 2009-04-17 | Ethypharm Sa | Comprime enrobe |
| US20100233257A1 (en) * | 2006-06-09 | 2010-09-16 | Ethypharm | Low dose sublingual tablets of opioid analgesics and preparation process |
| US20070286900A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Catherine Herry | Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process |
| US10357462B2 (en) * | 2006-11-30 | 2019-07-23 | Ben Research, Inc. | Multiparticulates of spray-coated drug and polymer on a meltable core |
| US11116728B2 (en) | 2006-11-30 | 2021-09-14 | Bend Research, Inc. | Multiparticulates of spray-coated drug and polymer on a meltable core |
| EP2468263A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-27 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Compressed solid dosage forms |
| CN114772256B (zh) | 2018-05-11 | 2024-05-17 | 斯多里机械有限责任公司 | 快速更换式真空星轮组件和缩颈机 |
| JP7312196B2 (ja) | 2018-05-11 | 2023-07-20 | ストール マシーナリ カンパニー，エルエルシー | 回転マニホールド |
| BR112020022970A2 (pt) | 2018-05-11 | 2021-02-02 | Stolle Machinery Company, Llc | recursos de mudança rápida de conjunto de alimentação |
| CN115673132A (zh) | 2018-05-11 | 2023-02-03 | 斯多里机械有限责任公司 | 成型站和缩颈机 |
| US11117180B2 (en) | 2018-05-11 | 2021-09-14 | Stolle Machinery Company, Llc | Quick change tooling assembly |
| BR112020022859A2 (pt) | 2018-05-11 | 2021-02-23 | Stolle Machinery Company, Llc | conjunto de inspeção completa de conjunto de alimentação |
| CN112118920B (zh) | 2018-05-11 | 2023-04-14 | 斯多里机械有限责任公司 | 驱动组件 |
| US11420242B2 (en) | 2019-08-16 | 2022-08-23 | Stolle Machinery Company, Llc | Reformer assembly |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4684516A (en) * | 1983-08-01 | 1987-08-04 | Alra Laboratories, Inc. | Sustained release tablets and method of making same |
| CA1338596C (en) * | 1988-09-27 | 1996-09-17 | Hiroyoshi Koyama | Granules having core and their production |
| EP0418596A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
| JP2572673B2 (ja) * | 1990-07-25 | 1997-01-16 | エスエス製薬株式会社 | 徐放性錠剤 |
| FR2679451B1 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-09-09 | Prographarm Laboratoires | Comprime multiparticulaire a delitement rapide. |
| GB9117361D0 (en) * | 1991-08-12 | 1991-09-25 | Euro Celtique Sa | Oral dosage form |
| FR2692146B1 (fr) * | 1992-06-16 | 1995-06-02 | Ethypharm Sa | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention. |
| US5681582A (en) * | 1993-06-14 | 1997-10-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Extended release, film-coated tablet of astemizole and pseudoephedrine |
| SE9402422D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same |
| SE9600070D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| FR2771292B1 (fr) * | 1997-11-21 | 2000-02-18 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Spheroides contenant de la tiagabine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
-
1997
- 1997-11-21 FR FR9714631A patent/FR2771291B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-10-19 TR TR2000/02130T patent/TR200002130T2/xx unknown
- 1998-11-19 SK SK756-2000A patent/SK284493B6/sk unknown
- 1998-11-19 NZ NZ504662A patent/NZ504662A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 DE DE69817010T patent/DE69817010T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 HU HU0100562A patent/HU230053B1/hu unknown
- 1998-11-19 EA EA200000548A patent/EA003324B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 JP JP2000521810A patent/JP2001523706A/ja active Pending
- 1998-11-19 WO PCT/IB1998/001911 patent/WO1999026608A1/fr active IP Right Grant
- 1998-11-19 EP EP98954683A patent/EP1032374B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 AT AT98954683T patent/ATE246496T1/de active
- 1998-11-19 CZ CZ20001849A patent/CZ299110B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 DK DK98954683T patent/DK1032374T3/da active
- 1998-11-19 CA CA2310147A patent/CA2310147C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 PL PL98340659A patent/PL193878B1/pl unknown
- 1998-11-19 IL IL13621598A patent/IL136215A0/xx active IP Right Grant
- 1998-11-19 MX MXPA00004959A patent/MXPA00004959A/es unknown
- 1998-11-19 YU YU31000A patent/YU31000A/sh unknown
- 1998-11-19 PT PT98954683T patent/PT1032374E/pt unknown
- 1998-11-19 CN CNB988124270A patent/CN1223341C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 AU AU11704/99A patent/AU744580B2/en not_active Expired
- 1998-11-19 KR KR10-2000-7005544A patent/KR100502938B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 BR BR9814672-6A patent/BR9814672A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-19 ES ES98954683T patent/ES2203989T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-20 ZA ZA9810631A patent/ZA9810631B/xx unknown
- 1998-11-23 US US09/197,466 patent/US6077544A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-05-18 IL IL136215A patent/IL136215A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-05-19 NO NO20002605A patent/NO329728B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-05-19 HR HR20000323A patent/HRP20000323B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-06 BG BG104511A patent/BG65117B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20001849A3 (cs) | Sferoidy, způsob přípravy a farmaceutické prostředky | |
| EP1562573B1 (en) | Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin and a process for making the same | |
| RU1816213C (ru) | Способ получени твердой лекарственной формы с регулируемым выделением лекарственного средства | |
| JPH0122245B2 (cs) | ||
| EP1032391B1 (en) | Spheroids containing tiagabine, preparation process and pharmaceutical compositions | |
| HU227971B1 (en) | Tramadol multiple unit formulations and process for producing them | |
| HU229044B1 (hu) | Fenofibrátot tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás elõállításukra | |
| US20110244033A1 (en) | Tamsulosin pellets for fixed dose combination | |
| EP0196002B1 (en) | Tablet composition for drug combinations | |
| JPS6339814A (ja) | トラニラストの経口用持続性製剤 | |
| CZ20002163A3 (cs) | Farmaceutické kompozice |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20181119 |