PL193878B1 - Sferoidy, sposób ich wytwarzania oraz wielocząstkowe preparaty farmaceutyczne i sposób ich wytwarzania - Google Patents
Sferoidy, sposób ich wytwarzania oraz wielocząstkowe preparaty farmaceutyczne i sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL193878B1 PL193878B1 PL98340659A PL34065998A PL193878B1 PL 193878 B1 PL193878 B1 PL 193878B1 PL 98340659 A PL98340659 A PL 98340659A PL 34065998 A PL34065998 A PL 34065998A PL 193878 B1 PL193878 B1 PL 193878B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- spheroids
- excipient
- core
- active agent
- layer
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 241001529928 Sphoeroides Species 0.000 title 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 title 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 51
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 20
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 20
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 17
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 16
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 16
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 10
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 6
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 6
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims description 4
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical group CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 3
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 3
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 claims description 3
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 claims description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 30
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 22
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 14
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 7
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 6
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 5
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 5
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 3
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004552 water soluble powder Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Abstract
1. Sferoidy zawieraj ace jeden lub kilka aktywnych czynników, z wyj atkiem tiagabiny, znamienne tym, ze obejmuj a: - rdze n i/lub warstw e pow lokow a wymienionego rdzenia, zawieraj ace co najmniej jedn a termo- plastyczn a zaróbk e o pastowatej do pó lsta lej konsystencji w temperaturze 20°C i której temperatura topnienia jest w zakresie od 25°C do 100°C, powleczony - elastyczn a i deformowaln a b lon a na bazie materia lu polimerowego majac a procentowe wyd lu- zenie powy zej 50%, oznaczone przy u zyciu metody opisanej w normie DIN 53455, przy czym sferoidy te mo zna sciska c bezpo srednio dodaj ac mniej ni z 5% wagowych substancji pomocniczej. 13. Sposób wytwarzania sferoidów okre slonych w zastrz. 1, znamienny tym, ze warstw e za- wierajac a co najmniej jedn a zaróbk e termoplastyczn a, b lon e zawieraj ac a materia l polimerowy i ewen- tualnie zewn etrzn a warstw e ochronn a nanosi si e kolejno na rdzenie przez rozpylanie w granuluj acym mieszalniku turbinowym, w perforowanym mieszalniku turbinowym, w z lo zu fluidalnym lub dowolnym innym odpowiednim sposobem. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowa forma farmaceutyczna w postaci sferoidów zawierających jeden lub kilka aktywnych czynników, z wyjątkiem tiagabiny oraz sposób wytwarzania sferoidów. Wynalazek dotyczy także wielocząstkowych preparatów farmaceutycznych zawierających takie sferoidy oraz sposobów wytwarzania wielocząstkowych preparatów farmaceutycznych. Te preparaty farmaceutyczne mają dostarczać zawarte w nich sferoidy i charakteryzują się tym, że nie wpływają niekorzystnie na profil uwalniania zawartego w nich aktywnego czynnika lub aktywnych czynników.
Określenie sferoidy odnosi się do kulistych jednostek o wymiarach w zakresie od 0,25 mm do 3 mm, korzystnie od 0,5 mm do 1 mm.
Opis patentowy US nr 4,684,516 ujawnia tabletki do podawania doustnego ulegające szybkiej dezintegracji w środowisku wodnym, które zawierają powlekane granulki uwalniające aktywny czynnik z kontrolowaną szybkością w ciągu kilku godzin do układu jelitowego i które zawierają od 2% wagowych do 15% wagowych spoiw i środków smarnych.
Opis patentowy US nr 4,684,516 ujawnia w szczególności granulki otrzymywane przez nakładanie warstwy aktywnego czynnika na inne materiały, przy czym granulki powlekane są następnie przez pierwszą błonę zawierającą mieszaninę kwasu stearynowego, wosku karnauba i talku oraz przez drugą błonę składającą się z czynników dezintegrujących, takich jak skrobia, celuloza lub kwas alginowy, które nadają tabletce również kohezję.
Zgłoszenie patentowe EP nr 468,436 opisuje tabletki o przedłużonym uwalnianiu otrzymywane przez ściskanie aktywnego czynnika z mieszaniną dwóch proszków, jednego hydrofobowego i drugiego rozpuszczalnego w wodzie. Proszek hydrofobowy wytwarza się przez stopienie i rozpylenie mieszaniny kwasu stearynowego z glicerolem i z uwodornionym olejem rącznikowym. Proszek rozpuszczalny w wodzie jest celulozą zmieszaną z laktozą.
Zgłoszenie patentowe EP nr 548,356 opisuje ulegające szybkiej dezintegracji wielocząstkowe tabletki zawierające aktywną substancję w postaci monokryształów lub mikrogranulek.
Tabletki te otrzymuje się przez wstępne granulowanie mieszaniny zaróbek zawierających jeden lub kilka czynników dezintegrujących typu karboksymetylocelulozy lub poliwinylopirolidonu, jednego lub kilku czynników pęczniejących typu skrobi oraz cukier do bezpośredniego ściskania, taki jak dekstroza. Mikrogranulki lub monokryształy miesza się przed tabletkowaniem na sucho w postaci mieszaniny zaróbek.
Stwierdzono, że zaróbki zwykle stosowane do powlekania nietabletkowanych granulek, takie jak pochodne celulozy, nie mogą absorbować naprężeń mechanicznych działających na tabletki podczas ściskania (International Journal of Pharmaceutics, No. 143, 13-23, 1996).
Ściskanie powlekanych granulek jest delikatną operacją, ponieważ zmienia strukturę powlekającej błony przez wytwarzanie pęknięć i rozrywanie, co prowadzi do częściowej lub całkowitej utraty właściwości przez błonę.
Pęknięcia granulek nieodwracalnie zmieniają profil uwalniania zawartego w nich aktywnego czynnika lub aktywnych czynników.
W celu zachowania wł aś ciwoś ci bł ony powlekają cej granulki po ś ciskaniu, granulki wedł ug stanu techniki rozcieńcza się substancjami pomocniczymi, których zadaniem jest absorbowanie naprężeń fizycznych spowodowanych przez ściskanie (spoiwa) lub ułatwiających dezintegrację tabletki (czynniki dezintegrujące) w kwaśnym środowisku, to jest w roztworze wodnym lub w sokach trawiennych.
Kompozycje tabletek według stanu techniki stosują substancje pomocnicze wprowadzane do granulek podczas ściskania dla zapobieżenia powierzchniowemu pękaniu granulek.
Przedmiotem wynalazku są sferoidy zawierające jeden lub kilka aktywnych czynników, z wyjątkiem tiagabiny, charakteryzujące się tym, że obejmują:
- rdzeń i/lub warstwę powł okową wymienionego rdzenia, zawieraj ą ce co najmniej jedną termoplastyczną zaróbkę o pastowatej do półstałej konsystencji w temperaturze 20°C i której temperatura topnienia jest w zakresie od 25°C do 100°C, powleczony
- elastyczną i deformowalną błoną na bazie materiału polimerowego mającą procentowe wydłużenie powyżej 50%, oznaczone przy użyciu metody opisanej w normie DIN 53455, przy czym sferoidy te można ściskać bezpośrednio dodając mniej niż 5% wagowych substancji pomocniczej.
Korzystnie temperatura zeszklenia elastycznej i deformowalnej błony wynosi poniżej 30°C.
Korzystnie zaróbkę termoplastyczną wybiera się spośród takich substancji jak oleje częściowo uwodornione, wosk pszczeli, wosk karnauba, woski parafinowe, woski silikonowe, C12-C18-alkohole
PL 193 878 B1 i C12-C18-kwasy tł uszczowe, stał e, pół syntetyczne glicerydy, monoestry, diestry i triestry glicerolu, glikole polioksyetylenowe i glikolizowane polioksyetylenowe glicerydy, i ich mieszaniny.
Korzystniej temperatura zeszklenia elastycznej i deformowalnej błony wynosi poniżej 20°C.
Korzystnie materiałem polimerowym jest polimer lub mieszanina co najmniej jednego polimeru ze zmiękczaczem.
Korzystniej zmiękczacz wybiera się spośród takich substancji, jak cytrynian trietylu, acetylocytrynian trietylu, cytrynian tributylu, acetylocytrynian tributylu, triacetyna, ftalan dietylu, glikole polietylenowe, polisorbiniany, glicerydy mono- i diacetylowe, i ich mieszaniny.
Korzystnie sferoidy powleczone są zewnętrzną warstwą dyspergowalną w wodzie, która nadaje wymienionym sferoidom kohezję podczas ewentualnego etapu ściskania i zapewnia dezintegrację otrzymanej tabletki w środowisku wodnym.
Korzystniej dyspergowalna w wodzie warstwa zewnętrzna zawiera polimer akrylowy, winylowy lub celulozowy.
Korzystnie aktywny czynnik lub aktywne czynniki są rozproszone w masie rdzenia.
Korzystnie aktywny czynnik lub aktywne czynniki są rozproszone w warstwie zawierającej co najmniej jedną zaróbkę termoplastyczną.
Korzystnie aktywny czynnik lub aktywne czynniki są rozproszone w masie rdzenia i w warstwie zawierającej co najmniej jedną zaróbkę termoplastyczną.
Korzystnie aktywny czynnik lub aktywne czynniki są nanoszone na powierzchnię rdzenia i następnie powlekane warstwą zawierającą co najmniej jedną zaróbkę termoplastyczną.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania sferoidów określonych powyżej, polegający na tym, że warstwę zawierającą co najmniej jedną zaróbkę termoplastyczną, błonę zawierającą materiał polimerowy i ewentualnie zewnętrzną warstwę ochronną nanosi się kolejno na rdzenie przez rozpylanie w granulującym mieszalniku turbinowym, w perforowanym mieszalniku turbinowym, w złożu fluidalnym lub dowolnym innym odpowiednim sposobem.
Przedmiotem wynalazku są także wielocząstkowe preparaty farmaceutyczne zawierające sferoidy w postaci żelatynowych kapsułek lub tabletek, charakteryzujące się tym, że zawierają sferoidy określone powyżej.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania preparatów określonych powyżej, polegającego na tym, że tabletki wytwarza się bez wprowadzania znacznej ilości substancji pomocniczej.
Korzystnie stosuje się substancję pomocniczą w ilości poniżej 5% wagowych.
Przedmiot wynalazku stanowi także sposób wytwarzania preparatów określonych powyżej, polegający na tym, że do sferoidów wprowadza się przed ściskaniem do 5% wagowych środka smarnego, takiego jak talk.
Rdzeń sferoidów według wynalazku może składać się, zwłaszcza z mieszaniny sacharozy ze skrobią lub z celulozą mikrokrystaliczną.
W kontekście niniejszego wynalazku, zaróbkami termoplastycznymi są związki o temperaturze topnienia w zakresie od 25°C do 100°C i o pastowatej do półstałej konsystencji w temperaturze około 20°C.
Zadaniem zaróbek termoplastycznych, zwłaszcza podczas ewentualnego ściskania, jest umożliwienie plastycznej deformacji sferoidów i absorpcji działających naprężeń, tak aby ich powierzchnia nie uległa pękaniu lub rozerwaniu.
Zaróbki można korzystnie wybrać spośród takich substancji, jak oleje częściowo uwodornione, wosk pszczeli, wosk karnauba, woski parafinowe, woski silikonowe, C12-C18-alkohole i C12-C18-kwasy tłuszczowe, stałe, półsyntetyczne glicerydy, monoestry, diestry i triestry glicerolu, glikole polioksyetylenowe i glikolizowane polioksyetylenowe glicerydy, i ich mieszaniny.
Warstwę zawierającą co najmniej jedną termoplastyczną zaróbkę powleka się elastyczną i deformowalną błoną z materiału polimerowego o temperaturze zeszklenia poniżej około 30°C, korzystnie poniżej około 20°C.
Błona polimerowa zawiera materiał polimerowy, który jest polimerem albo mieszaniną co najmniej jednego polimeru ze zmiękczaczem.
Błona polimerowa może służyć, w zależności od potrzeby, do ochrony aktywnego czynnika przed działaniem środowiska (degradacją świetlną lub degradacją pod wpływem wilgoci), do maskowania smaku aktywnego czynnika albo do zmiany jego uwalniania (przedłużonego, opóźnionego lub programowanego uwalniania).
Polimerem jest korzystnie polimer lub kopolimer akrylowy, winylowy lub celulozowy.
Określenie zmiękczacz oznacza produkt, który obniża temperaturę zeszklenia polimeru.
PL 193 878 B1
Zmiękczacz wybiera się korzystnie spośród takich substancji, jak cytrynian trietylu, acetylocytrynian trietylu, cytrynian tributylu, acetylocytrynian tributylu, triacetyna, ftalan dietylu, glikole polietylenowe, polisorbiniany, glicerydy mono- i diacetylowe, i ich mieszaniny.
Właściwości mechaniczne błony polimerowej, zwłaszcza procentowe wydłużenie i wytrzymałość na rozerwanie, mogą być kryteriami wyboru polimeru i/lub zmiękczacza. Te właściwości mechaniczne można także oznaczać według norm DIN53 455 i ISO/RI 184.
W kontekś cie niniejszego wynalazku, do powlekania sferoidów przeznaczonych do ś ciskania wybiera się polimer lub mieszaninę polimeru ze zmiękczaczem, korzystnie o procentowym wydłużeniu powyżej około 50%.
Na przykład polimer Eudragit NE30D® firmy Rohm, który jest obojętnym kopolimerem estrów kwasu akrylowego z estrami kwasu metakrylowego w postaci 30% wodnej zawiesiny, ma procentowe wydłużenie 600% i wytrzymałość na rozerwanie 8 N/mm2, co czyni go dobrze elastycznym i deformowalnym.
Według pierwszej odmiany wynalazku, aktywny czynnik lub aktywne czynniki rozprasza się w masie rdzenia.
Według drugiej odmiany wynalazku, aktywny czynnik lub aktywne czynniki rozprasza się w warstwie zawierającej co najmniej jedną termoplastyczną zaróbkę.
Według trzeciej odmiany wynalazku, aktywny czynnik lub aktywne czynniki nanosi się na powierzchnię rdzenia a następnie powleka się ją warstwą zawierającą co najmniej jedną zaróbkę termoplastyczną.
Aktywny czynnik można ochronić w jednej z powyższych czterech odmian, przez połączenie go z przeciwutleniaczem i/lub przez powlekanie błoną ochronną.
W końcu, według czwartej i ostatniej odmiany wynalazku, aktywny czynnik lub aktywne czynniki rozprasza się w masie rdzenia i w warstwie zawierającej co najmniej jedną termoplastyczną zaróbkę.
Sferoidy według wynalazku można korzystnie powlekać zewnętrzną warstwą dyspergowalną w wodzie.
Warstwa zewnętrzna nadaje wymienionym sferoidom kohezję podczas ewentualnego etapu ściskania i zapewnia dezintegrację otrzymanej tabletki w środowisku wodnym.
Dyspergowalna w wodzie warstwa zewnętrzna zawiera korzystnie polimer akrylowy, winylowy lub celulozowy.
W sposobie wytwarzania opisanych powyżej sferoidów rdzenie można wytwarzać przez składanie ich z kalibrowanych kryształów sacharozy w mieszalniku turbinowym lub sposobem sferonizacji przez wytłaczanie.
Jeśli rdzenie wytwarza się sposobem sferonizacji przez wytłaczanie, to czynnik aktywny można wmieszać w masę wytłaczaną przez sferonizację.
Sposobem wytwarzania według wynalazku, nanosi się kolejno na rdzenie przez rozpylanie: warstwę zawierającą co najmniej jedną zaróbkę termoplastyczną, błonę zawierającą materiał polimerowy i ewentualnie zewnętrzną warstwę ochronną, w granulującym mieszalniku turbinowym, w perforowanym mieszalniku turbinowym, w złożu fluidalnym lub dowolnym innym odpowiednim sposobem.
Sposób według wynalazku obejmuje dwa lub trzy etapy, w zależności od tego, czy pożądane jest wytwarzanie sferoidów zawierających dyspergowalną w wodzie warstwę zewnętrzną, czy też wytwarza się sferoidy bez takiej warstwy.
Sferoidy zawierające dyspergowalną w wodzie warstwę zewnętrzną nadają się, zwłaszcza do wytwarzania tabletek.
Pierwszy etap, czyli etap składania, polega na osadzaniu na rdzeniach zaróbki termoplastycznej lub zaróbek termoplastycznych. Preparat do składania, zależnie od potrzeby, może mieć postać zawiesin ciał stałych w wodnych lub organicznych środowiskach, postać roztworów, postać emulsji lub postać stopu.
Jeśli aktywny czynnik jest rozproszony w masie warstwy zawierającej co najmniej jedną zaróbkę termoplastyczną, to aktywny czynnik wprowadza się do preparatu do składania.
Według innej postaci realizacji sposobu według wynalazku, aktywny czynnik można związać przez napylanie go na obojętne rdzenie zwilżone wstępnie preparatem do składania.
Drugi etap sposobu według wynalazku polega na osadzaniu błony polimerowej, co umożliwia ochronę aktywnego czynnika, maskowanie smaku lub zmianę uwalniania aktywnego czynnika. Preparat powłoki polimerowej może mieć postać roztworów lub zawiesin w wodnym lub w organicznym środowisku.
PL 193 878 B1
Trzeci ewentualny etap sposobu według wynalazku polega na osadzaniu zewnętrznej warstwy ochronnej przez rozpylanie preparatu powłokowego, który może mieć postać roztworu lub zawiesiny w wodnym lub w organicznym ś rodowisku.
Korzystnie możliwe jest, w miarę potrzeby, wprowadzanie do preparatów powłoki i preparatów do składania czynnika przeciwadhezyjnego, takiego jak talk, zmiękczacza, takiego jak glikol polietylenowy i przeciwutleniacza, takiego jak dl-a-tokoferol.
Korzystnie możliwe jest wprowadzenie czynnika dezintegrującego do zewnętrznej warstwy ochronnej w celu przyspieszenia uwalniania sferoidów w wodnym środowisku, w przypadku gdy były one tabletkowane.
Czynnikiem dezintegrującym jest, na przykład, usieciowana karboksymetyloceluloza, usieciowany poliwinylopirolidon lub sodowa sól karboksymetyloskrobi.
Wielocząstkowe preparaty farmaceutyczne według wynalazku zawierają opisane powyżej sferoidy, które można wytwarzać sposobem według wynalazku.
Wielocząstkowe preparaty farmaceutyczne według wynalazku mają korzystnie postać żelatynowych kapsułek wypełnionych wymienionymi sferoidami lub tabletek z wymienionych sferoidów.
Wymienione tabletki wytwarza się korzystnie bez wprowadzania znacznej ilości substancji pomocniczych. Przed ściskaniem można wprowadzić do 5% wagowych środka smarnego, takiego jak talk.
Wymienione tabletki zawierają korzystnie sferoidy chronione przez dyspergowalną w wodzie warstwę zawierającą polimer akrylowy, winylowy lub celulozowy albo dyspergowalną w wodzie zaróbkę termoplastyczną lub warstwę zawierającą dowolną inną zaróbkę rozpuszczalną w wodnym środowisku.
Zadaniem tej warstwy jest zapewnienie kohezji między sferoidami, co nadaje tabletce twardość i umożliwia dezintegrację tabletki po zanurzeniu jej w roztworze.
Tabletki według wynalazku są dyspergowalne w roztworze i tworzą przy tym niezależne sferoidy, dzięki czemu zasadniczo równoważny jest profil uwalniania tabletki i profil uwalniania sferoidów wchodzących w skład tabletki.
Powodem tego jest fakt, że tabletki według wynalazku umożliwiają dostarczanie sferoidów bez niekorzystnego wpływu ściskania na profil uwalniania ze sferoidów aktywnego czynnika lub aktywnych czynników.
Wspomniane tabletki mogą składać się wyłącznie ze sferoidów według wynalazku lub z mieszaniny sferoidów ze sferoidami placebo, to znaczy sferoidami według niniejszego wynalazku, ale nie zawierającymi aktywnego czynnika.
Naprężenia wywierane na sferoidy podczas etapu ściskania mogą być w zakresie od 5 kN do 50 kN, korzystnie od 5 kN do 15 kN.
Twardość tabletek jest korzystnie w zakresie od 10 N do 100 N, korzystniej od 10 N do 50 N.
Czas dezintegracji tabletek w wodnym środowisku w temperaturze 37°C wynosi poniżej 60 minut.
Tabletki mają korzystnie masę w zakresie od 0,1 g do 1 g.
Tabletki mogą być okrągłe, owalne lub podłużne, mogą mieć płaską lub wypukłą powierzchnię i mogą mieć rowki ułatwiające rozdzielanie lub beleczki.
Tabletki ze sferoidów według wynalazku można poddawać operacji końcowego powlekania ochronnego lub barwiącego.
Niniejszy wynalazek przedstawiono dokładniej za pomocą poniższych przykładów i figury.
Figura przedstawia, w procentach masowych, rozpuszczalność in-vitro aktywnego czynnika, monoazotanu izosorbidu, dla nieściskanych sferoidów według wynalazku (krzywa 1) i dla tabletek ze sferoidów według wynalazku (krzywa 2).
P r z y k ł a d 1
Etap składania:
- Przygotować wodny roztwór do składania zawierający aktywny czynnik i hydroksypropylometylocelulozę (Pharmacoat 603® firmy Shin Etsu),
- Rozpylić powyższy roztwór na powierzchnię produktu Neutres 26® (firmy NP Pharm) w perforowanym mieszalniku turbinowym w celu wytworzenia pokrycia zawierającego Pharmacoat 603® i aktywny czynnik,
- Przenieść otrzymany w ten sposób napełniacz do zwykłego mieszalnika turbinowego; ogrzać napełniacz do temperatury około 50°C,
PL 193 878 B1
- Nanieść rozpylony Precirol® firmy Gattefosse przez zraszanie nim gorącego wirującego napełniacza. Precirol® jest związkiem termoplastycznym, który w wyniku zmiękczenia i rozprowadzenia go w kontakcie z napełniaczem o temperaturze 50°C tworzy równomierną błonę dokoła rdzeni.
- W celu zmniejszenia adhezji między rdzeniami można do Precirolu® dodać talku.
Etap powlekania
Otrzymany powyżej napełniacz dzieli się na dwie części. Tylko część powleka się:
- Przygotować wodny roztwór zawierający polimer akrylowy Eudragit RS30D® firmy Rohm i zmiękczacz Myvacet 9.45® firmy Eastman Kodak,
- Rozpylić roztwór powłokowy na składane rdzenie w perforowanym mieszalniku turbinowym,
- Wysuszyć otrzymany w ten sposób napełniacz.
Etap mieszania
Zmieszać powleczoną część i składaną część w stosunku masowym 27/73; szczegóły dotyczące kompozycji dwóch porcji i mieszaniny podano poniżej:
| Kompozycja | Składane rdzenie (g) | Powlekane rdzenie (g) | Mieszanina (g) | Mieszanina (%) |
| Neutre 26® | 25,4 | 59,2 | 84,6 | 56,1 |
| monoazotan | 5,9 | 13,8 | 19,7 | 13,1 |
| izosorbidu | ||||
| (aktywny czynnik) | ||||
| Pharmacoat 603® | 1,0 | 2,2 | 3,2 | 2,1 |
| Precirol® | 6,5 | 15,1 | 21,6 | 14,3 |
| talk | 1,3 | 3,0 | 4,3 | 2,9 |
| Eudragit RS30D® | - | 14,4 | 14,4 | 9,6 |
| Myvacet 9.45® | - | 2,9 | 2,9 | 1,9 |
| Razem | 40,1 | 110,6 | 150,7 | 100,0 |
Etap ściskania
Mieszaninę sferoidów ściska się w prasie ze zmiennym obciążeniem Progeras OA.
Wyniki rozpuszczania in vitro:
Próbę rozpuszczania in vitro wykonano na tabletkach sposobem podanym w Farmakopei (USP XXIII, <711> maszyna 2).
Warunki:
- maszyna z wirującymi łopatkami,
- środowisko: pH 6,5, 500 ml, 37°C.
Ilość aktywnego czynnika oznaczono metodą spektrofotometrii UV.
Poniższa Tabela podaje w funkcji czasu procentową ilość aktywnego czynnika uwolnionego przez sferoidy przed i po ściskaniu.
| Czas (h) | Sferoidy ilość uwolnionego monoazotanu izosorbidu (% masowy) | Dyspergowalne tabletki ilość uwolnionego monoazotanu izosorbidu (% masowy) |
| 0 | 0 | 0 |
| 1 | 28,2 | 34,8 |
| 4 | 62,2 | 63,2 |
| 8 | 86,4 | 80,9 |
Wyniki przedstawione na figurze wskazują na brak znaczącej różnicy między profilami rozpuszczania aktywnego czynnika przed i po ściskaniu.
P r z y k ł a d 2
Etap składania
Przygotowanie zawiesiny do składania Odważyć zarobki w poniższych ilościach.
PL 193 878 B1
| Materiały | Ilość (g) | (%) |
| Kodeina | 100,0 | 52,1% suchego ekstraktu |
| wosk Novata AB® | 38,0 | 19,8% suchego ekstraktu |
| PEG-6000 | 13,0 | 6,8% suchego ekstraktu |
| Polysorbate 80 | 6,0 | 3,1% suchego ekstraktu |
| dl-a-tokoferol | 10,0 | 5,2% suchego ekstraktu |
| talk | 25,0 | 13,0% suchego ekstraktu |
| oczyszczana woda | 233,0 | 100% rozpuszczalnika |
zawartość suchego ekstraktu: 45,2%
- Ogrzać oczyszczoną wodę do temperatury 37°C,
- Wprowadzić PEG-6000 (Empakol® firmy ICI) i stapiać do uzyskania jednorodnego roztworu,
- Ogrzać wosk Novata AB® firmy Henkel do temperatury 37°C,
- Wprowadzić wosk Polysorbate 80 firmy ICI i dl-a-tokoferol firmy Roche,
- Mieszać wodny roztwór i olejowy roztwór w temperaturze 37°C przy użyciu mieszadła typu Heidolpha w celu otrzymania emulsji typu olej-w-wodzie,
- Ochłodzić do temperatury około 25°C,
- Wprowadzić aktywny czynnik,
- Rozcierać zawiesinę za pomocą mieszalnika turbinowego typu Ultra-Turrax®,
- Na końcu wprowadzić talk i mieszać nadal zawiesinę podczas operacji składania.
Składanie na rdzeniach Neutre
- Umieścić 550 g Neutres o wymiarze 30 firmy NP-Pharm w granulującym mieszalniku turbinowym, w perforowanym mieszalniku turbinowym lub w złożu fluidalnym,
- Wykonać składanie przez ciągłe rozpylanie powyższej zawiesiny,
- W ciągu całej operacji utrzymywać temperaturę w zakresie od 20°C do 23°C,
- Przesiać otrzymane mikrogranulki.
Końcowy skład:
| Materiały | Ilość (%) |
| Neutres 30® | 74,1 |
| kodeina | 13,5 |
| wosk Novata AB® | 5,1 |
| PEG-6000 | 1,8 |
| Polysorbate 80 | 0,8 |
| dl-a-tokoferol | 1,3 |
| talk | 3,4 |
| teoretyczna zawartość kodeiny | 135 mg/g |
Etap powlekania
1. Przygotowanie zawiesiny powłokowej o opóźnionym uwalnianiu - Odważyć następujące zaróbki powłokowe w poniższych ilościach:
| Materiały | Ilość (g) | (%) |
| Eudragit NE 30D® | 40,0 | 80,0% suchego ekstraktu |
| PEG-600 | 10,0 | 20,0% suchego ekstraktu |
| oczyszczana woda | 158,0 | 100% rozpuszczalnika |
zawartość suchego ekstraktu: 24,0 %
- Umieścić oczyszczoną wodę w pojemniku, z jednoczesnym mieszaniem
- Rozpuszczać PEG-6000 do uzyskania jednorodnego roztworu,
- Wprowadzić powoli Eudragit NE 30D® firmy Rohm i mieszać do otrzymania jednorodnej zawiesiny,
- Nadal mieszać w ciągu całej fazy powlekania.
Powlekanie składanych sferoidów
- Umieścić część mikrogranulek otrzymanych według przykładu 1 w perforowanym mieszalniku turbinowym lub w złożu fluidalnym,
PL 193 878 B1
- Powlekać składane sferoidy przez ciągłe rozpylanie powyższej zawiesiny, utrzymując złoże sferoidów w temperaturze poniżej 25°C,
- Wysuszyć i następnie przesiać otrzymaną masę .
2. Wytwarzanie zawiesiny powłoki ochronnej - Odważyć następujące zaróbki powłokowe w poniższych ilościach:
| Materiały | Ilość (g) | (%) |
| Opadry OYB® | 95,0 | 95,0% suchego ekstraktu |
| PEG-600 | 5,0 | 5,0% suchego ekstraktu |
| oczyszczana woda | 1000 | 100% rozpuszczalnika |
zawartość suchego ekstraktu: 10,0%
- Umieś cić oczyszczoną wodę w pojemniku, z jednoczesnym mieszaniem,
- Rozpuszczać PEG-6000 do uzyskania jednorodnego roztworu,
- Wprowadzić powoli Opadry OYB® firmy Colorcon i mieszać do otrzymania jednorodnej zawiesiny,
- Nadal mieszać w cią gu cał ej fazy powlekania.
Powlekanie składanych sferoidów o przedłużonym uwalnianiu - Umieś cić część mikrogranulek otrzymanych powyż ej w perforowanym mieszalniku turbinowym lub w złożu fluidalnym,
- Powlekać składane sferoidy o przedłu ż onym uwalnianiu przez cią głe rozpylanie powyższego roztworu, utrzymując złoże sferoidów w temperaturze poniżej 25°C,
- Wysuszyć po zakończeniu powlekania w temperaturze 30°C/35°C i następnie przesiać otrzymaną masę.
Końcowy skład odpowiadający 35% wagowym powłoki o przedłużonym uwalnianiu i 5% wagowym powłoki ochronnej:
| Materiały | Ilość (%) |
| Neutres 30® | 44,9 |
| kodeina | 8,2 |
| wosk Novata AB® | 3,1 |
| PEG-6000 | 8,3 |
| Polysorbate 80 | 0,5 |
| dl-a-tokoferol | 0,8 |
| talk | 2,1 |
| Opadry OYB® | 4,1 |
| Eudragit NE 30D® | 28,0 |
| teoretyczna zawartość kodeiny | 82 mg/g |
Następnie ściskano sferoidy na maszynie z wirującymi łopatkami typu Pette P1200. Zastosowano siły ściskania w zakresie od 10 kN do 30 kN.
Charakterystyka tabletek zmierzona na 10 jednostkach:
| Dawka | Średnia masa | Wymiary 1 x Lxh, mm | Twardość | Kruchość | Dezintegracja |
| 29,93 mg/g | 365 mg | 12,5x7,5x4,8 | 20 N | < 0,1% | 45 min |
Wyniki rozpuszczania in vitro:
Warunki:
- maszyna z wirującymi łopatkami, zgodnie ze sposobem podanym w Farmakopei (USP XXIII, <711> maszyna 2).
- ś rodowisko: 900 ml oczyszczonej wody w temperaturze 37°C mieszanej z szybkością 100 obrotów na minutę.
Ilość aktywnego czynnika oznaczano metodą HPLC przy długości fali 285 nm.
PL 193 878 B1
Poniższa Tabela podaje procentową ilość aktywnego czynnika uwolnionego w funkcji czasu przez sferoidy przed i po ściskaniu.
| Czas (h) | Sferoidy % ilości uwolnionej kodeiny | Dyspergowalne tabletki, % iloś ci uwolnionej kodeiny, |
| 1 | 20,5 | 24,5 |
| 2 | 45,9 | 52,3 |
| 3 | 63,9 | 73,4 |
| 4 | 75,4 | 85,0 |
| 6 | 87,4 | 94,4 |
| 8 | 90,5 | 97,1 |
P r z y k ł a d 3
Etap składania
Przygotowanie zawiesiny do składania
Odważyć zaróbki w poniższych ilościach.
| Materiał | Ilość (g) | (%) |
| siarczan morfiny | 183,54 | 19,77 |
| ftalan dietylu | 27,57 | 2,97 |
| talk | 13,76 | 1,48 |
| oczyszczana woda | 703,68 | 75,98 |
zawartość suchego ekstraktu: 24,22%
Sposób postępowania
Kolejno wprowadzić do pojemnika z nierdzewnej stali oczyszczoną wodę i następnie porcjami, z jednoczesnym mieszaniem, aktywny czynnik. Nadal mieszając, wprowadzać stopniowo ftalan dietylu i następnie talk.
Mieszać zawiesinę za pomocą mieszalnika turbinowego typu Ultra-Turrax®.
Składanie na rdzeniach Neutre
Umieścić 153 g Neutres 26® w perforowanym mieszalniku turbinowym ze złożem fluidalnym lub w powlekającym mieszalniku turbinowym.
Wykonać składanie aktywnego czynnika przez ciągłe rozpylanie powyższej zawiesiny.
Powłoka ochronna
Odważyć następujące zaróbki do pojemnika z nierdzewnej stali:
Precirol® : 36,85 g talk : 14,74 g.
Wymieszać proszki razem za pomocą kubicznego lub planetarnego mieszalnika.
Nakładanie mieszaniny na granulki
- Wprowadzić aktywne granulki do kuwety wybranego urządzenia (zwykłego mieszalnika turbinowego, mieszalnika ze złożem fluidalnym, perforowanego mieszalnika turbinowego).
- Ogrzewać te mikrogranulki do uzyskania temperatury około 50°C.
- Nakładać powyższą mieszaninę przez zraszanie, a w przypadku zastosowania technologii złoża fluidalnego przez rozpylanie stopionej mieszaniny.
Pierwotna powłoka
- Odważ yć poniższe zaróbki do pojemnika z nierdzewnej stali
| Materiał | Ilość (g) | (%) |
| Endragit NE 30D® | 180,74 | 65,1 |
| talk | 5,6 | 2,0 |
| woda | 91,3 | 32,9 |
zawartość suchego ekstraktu: 21,5%
PL 193 878 B1
- Zacząć mieszanie i homogenizowanie powyższej zawiesiny za pomocą mieszalnika turbinowego typu Ultra-Turrax®,
- Powlekać powyższe granulki przez ciągłe rozpylanie powyższej zawiesiny, utrzymując w złożu granulek, niezależnie od wybranej techniki, temperaturę poniżej 23°C.
Wtórne powlekanie
- Odważyć poniższe zaróbki do pojemnika z nierdzewnej stali
| Materiał | Ilość (g) | (%) |
| Pharmacoat 603® | 14,4 | 7,4 |
| PEG 400 | 1,5 | 0,77 |
| woda | 178,1 | 91,8 |
- Kolejno do wody wprowadzić PEG i następnie, z jednoczesnym mieszaniem, Pharmacoat® i mieszać nadal do całkowitego rozpuszczenia.
- Powlekać powyższe granulki przez ciągłe rozpylanie powyższego roztworu.
Końcowy skład
| Materiał | Ilość (% masowy) |
| Neutres 26® | 30,28 |
| siarczan morfiny | 36,33 |
| ftalan dietylu | 5,46 |
| talk | 6,74 |
| Precirol® | 7,29 |
| Eudragit NE 30D® | 10,73 |
| Pharmacoat 603® | 2,85 |
| PEG 400 | 0,29 |
| teoretyczna zawartość siarczanu morfiny | 235,67 mg/g |
Następnie ściskano sferoidy na maszynie z wirującymi łopatkami typu Pette P1200. Zastosowano siły ściskania w zakresie od 10 kN do 30 kN.
Charakterystyka otrzymanych tabletek
| Dawka | Średnia masa | Wymiary l x Lxh, mm | Twardość |
| 99,8 mg/g | 423,5 mg | 12,5 x 7,5 x 5,2 | 19 |
Wyniki rozpuszczania in vitro:
Warunki:
- maszyna z wirującymi łopatkami, zgodnie ze sposobem podanym w Farmakopei (USP XXIII, <711> maszyna 2).
- środowisko: 500 ml oczyszczonej wody o temperaturze 37°C.
- szybkość mieszania 100 obrotów na minutę.
Ilość aktywnego czynnika oznaczano w sposób ciągły metodą UV przy długościach fali
285-320 nm.
| Czas, h | Sferoidy % uwolnionego siarczanu morfiny | Tabletki % uwolnionego siarczanu morfiny |
| 0 | 0 | 0 |
| 1 | 8 | 13 |
| 2 | 32 | 30 |
| 3 | 51,4 | 46 |
| 4 | 64,5 | 65,2 |
| 6 | 79,8 | 90,2 |
| 8 | 88 | 96 |
PL 193 878 B1
Claims (17)
1. Sferoidy zawierające jeden lub kilka aktywnych czynników, z wyjątkiem tiagabiny, znamienne tym, że obejmują:
- rdzeń i/lub warstwę powłokową wymienionego rdzenia, zawierające co najmniej jedną termoplastyczną zaróbkę o pastowatej do półstałej konsystencji w temperaturze 20°C i której temperatura topnienia jest w zakresie od 25°C do 100°C, powleczony
- elastyczną i deformowalną błoną na bazie materiału polimerowego mającą procentowe wydłużenie powyżej 50%, oznaczone przy użyciu metody opisanej w normie DIN 53455, przy czym sferoidy te można ściskać bezpośrednio dodając mniej niż 5% wagowych substancji pomocniczej.
2. Sferoidy według zastrz. 1, znamienne tym, że temperatura zeszklenia elastycznej i deformowalnej błony wynosi poniżej 30°C.
3. Sferoidy według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że zaróbkę termoplastyczną wybiera się spośród takich substancji jak oleje częściowo uwodornione, wosk pszczeli, wosk karnauba, woski parafinowe, woski silikonowe, C12-C18-alkohole i C12-C18-kwasy tłuszczowe, stałe, półsyntetyczne glicerydy, monoestry, diestry i triestry glicerolu, glikole polioksyetylenowe i glikolizowane polioksyetylenowe glicerydy, i ich mieszaniny.
4. Sferoidy według zastrz. 2, znamienne tym, że temperatura zeszklenia elastycznej i deformowalnej błony wynosi poniżej 20°C.
5. Sferoidy według zastrz. 1, znamienne tym, że materiałem polimerowym jest polimer lub mieszanina co najmniej jednego polimeru ze zmiękczaczem.
6. Sferoidy według zastrz. 5, znamienne tym, że zmiękczacz wybiera się spośród takich substancji, jak cytrynian trietylu, acetylocytrynian trietylu, cytrynian tributylu, acetylocytrynian tributylu, triacetyna, ftalan dietylu, glikole polietylenowe, polisorbiniany, glicerydy mono- i diacetylowe, i ich mieszaniny.
7. Sferoidy według zastrz. 1, znamienne tym, że są powleczone zewnętrzną warstwą dyspergowalną w wodzie, która nadaje wymienionym sferoidom kohezję podczas ewentualnego etapu ściskania i zapewnia dezintegrację otrzymanej tabletki w środowisku wodnym.
8. Sferoidy według zastrz. 7, znamienne tym, że dyspergowalna w wodzie warstwa zewnętrzna zawiera polimer akrylowy, winylowy lub celulozowy.
9. Sferoidy według zastrz. 1, znamienne tym, że aktywny czynnik lub aktywne czynniki są rozproszone w masie rdzenia.
10. Sferoidy według zastrz. 1, znamienne tym, że aktywny czynnik lub aktywne czynniki są rozproszone w warstwie zawierającej co najmniej jedną zaróbkę termoplastyczną.
11. Sferoidy według zastrz. 1, znamienne tym, że aktywny czynnik lub aktywne czynniki są rozproszone w masie rdzenia i w warstwie zawierającej co najmniej jedną zaróbkę termoplastyczną.
12. Sferoidy według zastrz. 1, znamienne tym, że aktywny czynnik lub aktywne czynniki są nanoszone na powierzchnię rdzenia i następnie powlekane warstwą zawierającą co najmniej jedną zaróbkę termoplastyczną.
13. Sposób wytwarzania sferoidów określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że warstwę zawierającą co najmniej jedną zaróbkę termoplastyczną, błonę zawierającą materiał polimerowy i ewentualnie zewnętrzną warstwę ochronną nanosi się kolejno na rdzenie przez rozpylanie w granulującym mieszalniku turbinowym, w perforowanym mieszalniku turbinowym, w złożu fluidalnym lub dowolnym innym odpowiednim sposobem.
14. Wielocząstkowe preparaty farmaceutyczne zawierające sferoidy w postaci żelatynowych kapsułek lub tabletek, znamienne tym, że zawierają sferoidy określone w zastrz. 1.
15. Sposób wytwarzania preparatów określonych w zastrz. 14, znamienny tym, że tabletki wytwarza się bez wprowadzania znacznej ilości substancji pomocniczej.
16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że stosuje się substancję pomocniczą w ilości poniżej 5% wagowych.
17. Sposób wytwarzania preparatów określonych w zastrz. 14, znamienny tym, że do sferoidów wprowadza się przed ściskaniem do 5% wagowych środka smarnego, takiego jak talk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9714631A FR2771291B1 (fr) | 1997-11-21 | 1997-11-21 | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
| PCT/IB1998/001911 WO1999026608A1 (fr) | 1997-11-21 | 1998-11-19 | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL340659A1 PL340659A1 (en) | 2001-02-12 |
| PL193878B1 true PL193878B1 (pl) | 2007-03-30 |
Family
ID=9513635
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98340659A PL193878B1 (pl) | 1997-11-21 | 1998-11-19 | Sferoidy, sposób ich wytwarzania oraz wielocząstkowe preparaty farmaceutyczne i sposób ich wytwarzania |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6077544A (pl) |
| EP (1) | EP1032374B1 (pl) |
| JP (1) | JP2001523706A (pl) |
| KR (1) | KR100502938B1 (pl) |
| CN (1) | CN1223341C (pl) |
| AT (1) | ATE246496T1 (pl) |
| AU (1) | AU744580B2 (pl) |
| BG (1) | BG65117B1 (pl) |
| BR (1) | BR9814672A (pl) |
| CA (1) | CA2310147C (pl) |
| CZ (1) | CZ299110B6 (pl) |
| DE (1) | DE69817010T2 (pl) |
| DK (1) | DK1032374T3 (pl) |
| EA (1) | EA003324B1 (pl) |
| ES (1) | ES2203989T3 (pl) |
| FR (1) | FR2771291B1 (pl) |
| HR (1) | HRP20000323B1 (pl) |
| HU (1) | HU230053B1 (pl) |
| IL (2) | IL136215A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA00004959A (pl) |
| NO (1) | NO329728B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ504662A (pl) |
| PL (1) | PL193878B1 (pl) |
| PT (1) | PT1032374E (pl) |
| SK (1) | SK284493B6 (pl) |
| TR (1) | TR200002130T2 (pl) |
| WO (1) | WO1999026608A1 (pl) |
| YU (1) | YU31000A (pl) |
| ZA (1) | ZA9810631B (pl) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2790668B1 (fr) * | 1999-03-12 | 2002-07-26 | D B F | Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation |
| CN1190185C (zh) | 1999-04-06 | 2005-02-23 | 埃迪克埃迪法姆药品实验室 | 可饮用布洛芬药物悬浮液 |
| FR2794646B1 (fr) * | 1999-06-09 | 2001-09-21 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules de sulfate de morphine, procede de preparation et composition les contenant |
| DK1414956T3 (da) | 2001-06-22 | 2008-03-03 | Genencor Int | Höjt påvirkningsresistente granula |
| AR034813A1 (es) † | 2001-07-20 | 2004-03-17 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas y uso de las mismas |
| FR2830447B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
| US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| FR2837100B1 (fr) * | 2002-03-18 | 2004-07-23 | Flamel Tech Sa | Comprimes a bases de microcapsules a liberation modifiee |
| ATE419840T1 (de) | 2002-04-09 | 2009-01-15 | Flamel Tech Sa | Orale wässrige suspension, mikrokapseln enthaltend, zur kontrollierten freisetzung von wirkstoffen |
| ES2314227T7 (es) * | 2002-04-09 | 2012-11-19 | Flamel Technologies | Formulacion farmaceutica oral en forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de amoxilicina. |
| FR2838647B1 (fr) * | 2002-04-23 | 2006-02-17 | Particules enrobees a liberation prolongee, leur procede de preparation et comprimes les contenant | |
| US20040013737A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-01-22 | Philippe Becourt | Taste masked oral composition of telithromycin |
| FR2845289B1 (fr) * | 2002-10-04 | 2004-12-03 | Ethypharm Sa | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques. |
| US9107804B2 (en) | 2002-12-10 | 2015-08-18 | Nortec Development Associates, Inc. | Method of preparing biologically active formulations |
| NZ523946A (en) | 2003-01-31 | 2004-06-25 | Carl Ernest Alexander | Portable hygiene compositions comprising a semi-solid gel and active ingredients in bead form for use in personal oral, dental or skin care |
| ES2221804B1 (es) * | 2003-06-18 | 2006-04-01 | Lipofoods, S.L. | Microcapsulas para la administracion de ingredientes activos. |
| WO2005034923A1 (en) * | 2003-10-10 | 2005-04-21 | Ethypharm | Sustained-release microgranules containing gingko biloba extract and the process for manufacturing these |
| FR2861990B1 (fr) | 2003-11-10 | 2006-02-10 | Nouveaux Produits Pharma | Comprimes faiblement doses a reseau de polymeres |
| ATE378042T1 (de) * | 2004-04-12 | 2007-11-15 | Pfizer Prod Inc | Arzneiimittel mit verdecktem geschmack in aufbrechenden multipartikeln |
| WO2005123042A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-29 | Glatt Air Techniques, Inc. | Controlled release pharmaceutical formulation |
| FR2883179B1 (fr) | 2005-03-18 | 2009-04-17 | Ethypharm Sa | Comprime enrobe |
| US20070286900A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Catherine Herry | Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process |
| US20100233257A1 (en) * | 2006-06-09 | 2010-09-16 | Ethypharm | Low dose sublingual tablets of opioid analgesics and preparation process |
| US11116728B2 (en) | 2006-11-30 | 2021-09-14 | Bend Research, Inc. | Multiparticulates of spray-coated drug and polymer on a meltable core |
| WO2008065504A1 (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulates of spray-coated drug and polymer on a meltable core |
| EP2468263A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-27 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Compressed solid dosage forms |
| CN112118920B (zh) | 2018-05-11 | 2023-04-14 | 斯多里机械有限责任公司 | 驱动组件 |
| WO2019217607A2 (en) | 2018-05-11 | 2019-11-14 | Stolle Machinery Company, Llc | Infeed assembly quick change features |
| CN112154037B (zh) | 2018-05-11 | 2022-12-13 | 斯多里机械有限责任公司 | 快速更换工具组件 |
| US11208271B2 (en) | 2018-05-11 | 2021-12-28 | Stolle Machinery Company, Llc | Quick change transfer assembly |
| CN115673132A (zh) | 2018-05-11 | 2023-02-03 | 斯多里机械有限责任公司 | 成型站和缩颈机 |
| EP3791168A4 (en) | 2018-05-11 | 2021-08-18 | Stolle Machinery Company, LLC | ARRANGEMENT FOR A COMPLETE INSPECTION OF THE FEEDER ASSEMBLY |
| JP7312196B2 (ja) | 2018-05-11 | 2023-07-20 | ストール マシーナリ カンパニー，エルエルシー | 回転マニホールド |
| US11420242B2 (en) | 2019-08-16 | 2022-08-23 | Stolle Machinery Company, Llc | Reformer assembly |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4684516A (en) * | 1983-08-01 | 1987-08-04 | Alra Laboratories, Inc. | Sustained release tablets and method of making same |
| NZ230763A (en) * | 1988-09-27 | 1991-10-25 | Takeda Chemical Industries Ltd | Production of granules having a core by spraying the cores with a dispersion of hydroxypropylcellulose, optionally incorporating an active ingredient |
| EP0418596A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
| JP2572673B2 (ja) * | 1990-07-25 | 1997-01-16 | エスエス製薬株式会社 | 徐放性錠剤 |
| FR2679451B1 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-09-09 | Prographarm Laboratoires | Comprime multiparticulaire a delitement rapide. |
| GB9117361D0 (en) * | 1991-08-12 | 1991-09-25 | Euro Celtique Sa | Oral dosage form |
| FR2692146B1 (fr) * | 1992-06-16 | 1995-06-02 | Ethypharm Sa | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention. |
| DE69405752T2 (de) * | 1993-06-14 | 1998-02-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Filmbeschichtete tablette von astemizol und pseudoephedrin mit verlängerter freigabe |
| SE9402422D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same |
| SE9600070D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| FR2771292B1 (fr) * | 1997-11-21 | 2000-02-18 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Spheroides contenant de la tiagabine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
-
1997
- 1997-11-21 FR FR9714631A patent/FR2771291B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-10-19 TR TR2000/02130T patent/TR200002130T2/xx unknown
- 1998-11-19 DK DK98954683T patent/DK1032374T3/da active
- 1998-11-19 WO PCT/IB1998/001911 patent/WO1999026608A1/fr active IP Right Grant
- 1998-11-19 ES ES98954683T patent/ES2203989T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 NZ NZ504662A patent/NZ504662A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 MX MXPA00004959A patent/MXPA00004959A/es unknown
- 1998-11-19 HU HU0100562A patent/HU230053B1/hu unknown
- 1998-11-19 SK SK756-2000A patent/SK284493B6/sk unknown
- 1998-11-19 DE DE69817010T patent/DE69817010T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 BR BR9814672-6A patent/BR9814672A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-19 AT AT98954683T patent/ATE246496T1/de active
- 1998-11-19 EP EP98954683A patent/EP1032374B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 EA EA200000548A patent/EA003324B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 PL PL98340659A patent/PL193878B1/pl unknown
- 1998-11-19 YU YU31000A patent/YU31000A/sh unknown
- 1998-11-19 CN CNB988124270A patent/CN1223341C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 CZ CZ20001849A patent/CZ299110B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 KR KR10-2000-7005544A patent/KR100502938B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 PT PT98954683T patent/PT1032374E/pt unknown
- 1998-11-19 IL IL13621598A patent/IL136215A0/xx active IP Right Grant
- 1998-11-19 AU AU11704/99A patent/AU744580B2/en not_active Expired
- 1998-11-19 JP JP2000521810A patent/JP2001523706A/ja active Pending
- 1998-11-19 CA CA2310147A patent/CA2310147C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-20 ZA ZA9810631A patent/ZA9810631B/xx unknown
- 1998-11-23 US US09/197,466 patent/US6077544A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-05-18 IL IL136215A patent/IL136215A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-05-19 HR HR20000323A patent/HRP20000323B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-19 NO NO20002605A patent/NO329728B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-06 BG BG104511A patent/BG65117B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL193878B1 (pl) | Sferoidy, sposób ich wytwarzania oraz wielocząstkowe preparaty farmaceutyczne i sposób ich wytwarzania | |
| TWI619516B (zh) | 托法替尼（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）口服持續釋放劑型 | |
| EP1771157B1 (de) | Multipartikuläre arzneiform für wenig lösliche wirkstoffe sowie ein verfahren zur herstellung der arzneiform | |
| KR100618234B1 (ko) | 다공성 입자를 포함하는 제형 | |
| EP1032391B1 (en) | Spheroids containing tiagabine, preparation process and pharmaceutical compositions | |
| MXPA04006163A (es) | Formas de dosis de liberacion sostenida del orden-cero y metodo de fabricacion de las mismas. | |
| IE850307L (en) | Diffusion-coated multiple-units dosage form | |
| JP2004505034A (ja) | 制御された放出のシグモイドパターンを示すエレトリプタンの粒状組成物 | |
| KR20020031338A (ko) | 모르핀술페이트 마이크로그래뉼, 이의 제조방법 및 이를함유하는 조성물 | |
| EP0981340B1 (fr) | Formulations pharmaceutiques presentees sous forme seche pour l'administration orale d'un compose ammonium quaternaire cyclique | |
| US20140178484A1 (en) | Multi-particulate pharmaceutical composition | |
| JPH0530810B2 (pl) | ||
| CA2437762C (en) | Emulsions as solid dosage forms for oral administration | |
| MXPA01005935A (en) | New pharmaceutical formulation | |
| MXPA00004573A (en) | Novel oral dosage form for carvedilol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |