CN1190185C - 可饮用布洛芬药物悬浮液 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及布洛芬的悬浮液，其中该悬浮液所含的活性成分的可溶部分低于悬浮液重量的10wt%。

Description

可饮用布洛芬药物悬浮液
本发明涉及便于口服的可饮用布洛芬药物组合物。
口服固体形式如片剂，对于儿童和老人而言被证实是困难的，甚至是危险的，这种服法优选可以咀嚼的片剂、在口中或在盛水的汤匙中可以融化的片剂、小丸剂、粉剂、溶液或悬浮液。
在这类配方中加入的活性成分有时具有持续很久并且无法通过加入甜味剂或芳香剂有效地遮盖的苦味。然而，味道与余味是判断能否被病人接受的一个重要标准。
在先有技术中已经叙述的苦味活性成分的可饮用悬浮液中，活性成分一般用脂类物质直接包衣或在加入到核里以后再包衣。使用的脂类物质是比如部分加氢的植物油(EP-670,722)、硬脂酸和/或棕榈酸(FR-2,615,101)、三棕榈酸甘油酯(EP-664,701)、单硬脂酸甘油酯和蜂蜡的9/1混合物(EP-769,948)。
布洛芬是一种苦味活性成分，人们对该药进行了大量研究以便配成其味道被遮盖的稳定组合物。
先有技术的解决方案包括用遮盖其苦味的聚合物给含有布洛芬的小丸剂包衣。此聚合物是比如邻苯二甲酸酯(WO 91/16043)、乙烯基缩醛(JP-91/83922)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(WO 95/05166)或甲基丙烯酸的共聚物(EP-524,180)。
先有技术的另一个解决方案包括制备布洛芬的水悬浮液。此悬浮液含有脂类物质和表面活性剂(WO 94/25006、US-5,110,606、WO96/22762、WO 94/05260)，或者含有悬浮剂如多糖(JP 98/182,449)、纤维素和呫吨胶的混合物(EP 556,057)、聚乙二醇和羧甲基纤维素钠的混合物(US 5,602,182)、呫吨胶和预凝胶化淀粉的混合物(EP405,930)、呫吨胶、微晶纤维素和羧甲基纤维素的混合物(EP298,740)。
本发明的主题是可饮用的布洛芬药物悬浮液，它呈可以重新构成液体的干粉形式，或者可供以液态形式使用，它包括其中分散着固态布洛芬的液相，此悬浮液的特征在于在所述液相中布洛芬的溶解量低于布洛芬总量的10wt％，优选高于5wt％，优选低于呈液态的悬浮液重量的1wt％。
活性成分呈结晶状，优选是尺寸小于500μm的晶体，或者成型为小丸剂。该晶体可以被成膜物质包衣或者不包衣。
活性成分分散在液相中，形成稳定而均匀的悬浮液。
丸剂可以任选地采用能够改变固定在中性载体上的活性成分的释放速度或者遮盖活性成分的味道或者避免活性成分溶解于悬浮液的液相中的包衣材料进行包衣。
这些丸剂的最终尺寸为50～1000μm，优选200～600μm。它们由尺寸基本为100～350μm的内核和借助于粘接剂或简单地吸附(如果活性成分是溶液的话)其上面涂布了活性成分的球形体构成。
此丸剂例如通过将一种或几种活性成分安置在由糖和淀粉组成的中性载体上得到。
WO 95/17177公开了基于布洛芬的粘稠液态药物组合物，其中包含处于非常粘稠的溶液中的活性组分的分散体，其pH值已被调整至1.0～5.0并且优选为3.0～4.0。该分散体还含有香味剂、润湿剂、甜味剂与芳香剂。
将活性成分安置到中性载体上可以按照许多技术来完成，比如将活性成分溶液或悬浮液粉末化、雾化以及各种本领域技术人员已知的其他常规技术。
然后对载有活性组分的中性载体任选地根据预期的效果采用由单一聚合物或者多种聚合物组合形式构成的聚合物膜包衣或者采用不同的聚合物层逐层包衣。此阶段可以通过使用不同的赋形剂和本领域技术人员熟知的技术来进行。优选使用含水溶剂。
本发明的可饮用药物悬浮液有利地由含水液相或者由水和一种助溶剂如油、丙二醇、甘油或者山梨糖醇溶液的混合物组成。
本发明的悬浮液还可以呈赋形剂与活性成分的干混物形式，可以通过简单地加水即时制备。通过手工搅拌将活性成分分散，得到均匀而稳定的配方。
通过将晶体状或小丸粒状活性成分和悬浮液助剂混合可以制备干燥悬浮液。按照本领域技术人员已知的各种传统成粒技术造丸，或者得到各个组分的简单物理混合物。
然后将此粉末分配到小瓶中，小瓶要足够大以装入进行重新配制所需的水量。
本发明的可饮用药物悬浮液含有至少一种粘度试剂、至少一种填充剂和至少一种防腐剂。
粘度试剂选自可药用的粘度试剂，比如呫吨胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、鹿角菜胶、羧甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮和Carbomère。
粘度试剂有利地是Carbomère，这是含有烯丙基蔗糖和烯丙基季戊四醇链间基团的丙烯酸聚合物。优选其合成时不使用苯作为溶剂的等级，比如Carbomère 971P。另外，Carbomère具有使用量小的优点。
相对于悬浮液的重量，粘度试剂占0.1～10wt％，优选占0.1～2.5wt％。
在整个申请文件中，“相对于悬浮液重量的％”这一表述形式意味着任选地重新配制的液体形式悬浮液。
相对于悬浮液的重量，填充剂占10～70wt％，优选占30～55wt％。它选自糖类或非龋原性试剂，如山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、乳糖醇或麦芽糖糊精。
相对于悬浮液的重量，防腐剂占0.05～3wt％，优选占0.1～1wt％。
防腐剂或防腐剂混合物能够保持悬浮液的微生物洁净性，满足法规有关微生物总计数和特定计数的要求，并要满足防腐剂效果的效果审查。
防腐剂混合物的选择方式优选地能够获得灭菌协同效果。
至少一种防腐剂选自对羟基苯甲酸酯或其相应的盐。
本发明的可饮用悬浮液还可以含有至少一种选自碱化或酸化剂、芳香剂、抗氧剂、着色剂、润滑剂和甜味剂的试剂。
所述甜味剂按照其增甜能力高于蔗糖的方式进行选择，如天冬甜素、糖精、环己基氨基磺酸钠及其混合物。
芳香剂可以是天然源或合成源的。相对于悬浮液的重量，其用量为0.1～3wt％。
着色剂是天然或合成颜料，根据悬浮液的香味进行选择。在清新香味的情况下，优选胭脂虫红或朱红4R。
润滑剂有如滑石、氧化铝或硅砂。
下面的实施例用来说明本发明而不对其构成限制。
实施例1：布洛芬晶体的悬浮液
由下面的配方制备一批300升悬浮液，装入2000个150ml的小瓶。
组分     制造配方
布洛芬蔗糖70％非结晶山梨糖醇Carbomères(Carbopol971P)对羟基苯甲酸酯(Nipasept碱)清新芳香剂着色剂胭脂虫红A氢氧化钠(1N溶液)纯水     6.00kg115.50kg18.30kg0.51kg0.35kg0.35kg0.010kg2.00kg208.30kg
制备#1
在一个200升的槽中加入环境温度下的水(127kg)，然后在此水中分批量分散Carbopol971P。
在1500rpm下用抗絮凝涡轮均化1hr，然后在800rpm下均化4hr。
制备#2
将一个400升双夹套槽加热到80℃，加入80℃的水(75kg)。在制备过程中将水温保持在75～80℃。
在Rayneri Direct T80搅拌器上安装200mm的三叶涡轮。
在整个制备过程中转动并保持搅拌(200rpm)。
分散防腐剂和芳香剂，使它们完全溶解。
加入蔗糖，使其完全溶解(检查溶液的透明度)，加入70％液态山梨糖醇，然后用水(6.3kg)漂洗容器。
加入着色剂，并继续搅拌，直至得到清澈溶液为止。
冷却双夹套，使溶液的温度降低到35℃。
在一个400升槽中，在搅拌(200rpm)下将1#制剂倒入2#制剂中。将其均化(300rpm)至少30min。
制备1N氢氧化钠溶液。
在搅拌(300～500rpm)下逐步加入一部份1N氢氧化钠溶液。均化15min。
在搅拌(500rpm)下加入布洛芬，并均化1hr。
保持搅拌，加入剩余的1N氢氧化钠溶液，然后调节pH值(5.4)。如果需要，用剩余的1N氢氧化钠溶液将pH值调节到5.4。
均化2hr(300rpm)。
将每份的体积调整到150ml，装入小瓶。在装瓶过程中，在400升槽和缓冲槽中保持搅拌。
在灌装的开始、中间和末尾时取样。
结果
    开始     中间     末尾
    1#小瓶     99     103     103.5
    2#小瓶     98.5     101.2     101.2
在灌装的过程中含量未发生明显变化。
悬浮液保持均匀。
在加速的条件下进行的稳定性试验
(40℃和75％相对湿度)
    T0     T1个月     T3个月
含量(mg/ml)   19.0     20.4     19.6
％释出(mg/5ml)   0.35     0.25     0.24
对羟基苯甲酸酯(mg/ml)   1.17     1.15     1.09
实施例2：结晶布洛芬悬浮液
在下面的实施例中，制备相当于10000个200ml小瓶的批量。
    组分     制造配方
结晶布洛芬蔗糖70％非结晶山梨糖醇Carbopol971PNipaginNipasol羟基苯甲酸乙酯清新芳香剂着色剂胭脂虫红A氢氧化钠纯水     40.0kg770.666kg122kg3.466kg1.707kg0.253kg0.373kg2.333kg0.067kg0.533kg1355kg
制备
按照同样的操作模式，采用所述批量材料制备布洛芬的悬浮液。使用装有双夹套的2000升的槽进行此制备过程，用一个500升的槽制备Carbomère的分散液。
结果
在200升槽排空的过程中取样(1～12次)。
制备两批悬浮液，含量如下：
    1     2     3     4     5     6     7     9     10     12
 58900     104   107.0   107.3   106   103.3     106   107.7
 58901     106.5     106.9   105.2   102.9   108.3   104.8   109.7   101.3   97.9
含量是均匀的，符合规格。
实施例3：结晶布洛芬的悬浮液
如实施例1进行操作。
按照下面的配方制备悬浮液：
    组分  单剂配方150ml   ％(wt/wt)
  布洛芬蔗糖70％非结晶山梨糖醇Carbomère(Carbopol971P)对羟基苯甲酸酯(Nipasept碱)清新芳香剂着色剂胭脂虫红A氢氧化钠纯水  3.000g57.800g9.150g0.260g0.175g0.175g0.005g0.040g104.895g     1.71％32.93％5.21％0.15％0.10％0.10％0.003％0.02％59.78％
占悬浮液0.1wt％的对羟基苯甲酸酯是三种对羟基苯甲酸酯的混合物，其组成如下：
—73％对羟基苯甲酸甲酯
—16％对羟基苯甲酸乙酯
—11％对羟基苯甲酸丙酯
此悬浮液在加速储存条件下(40℃和75％相对湿度)经受处理，得到的结果汇总在下面表中。
    T0     T6个月
含量mg7g％释出mg/g     16.80.51     20.10.21
    T6个月
微生物总数：(CFU/ml)     ＜1
酵母类真菌(CFU/ml)大肠杆菌(CFU/ml)     ＜1无
在此条件下6个月内悬浮液是稳定的。
防腐剂效果试验
按照在《欧洲药典》第三版上叙述的方法进行微生物学试验。
相对于组成相同但不含任何防腐剂的安慰剂悬浮液进行晶体悬浮液的试验。
含有防腐剂的悬浮液
   接种菌种           T0          第14天       第28天
    CFU     CFU   RF     CFU   RF     CFU   RF
  铜绿色假单胞菌金黄色葡萄球菌大肠杆菌白色假丝酵母黑曲霉   3.30×1061.26×1077.90×1061.00×064.65×106  ＜1001.85×104＜1004.85×1035.45×105     ＜10＜10＜10＜107.10×103 2.8    ＜10＜10＜10＜104.65×103 3.0
欧洲药典第3版   细菌   霉菌   酵母   结论
  符合   符合   符合   符合
不含防腐剂的悬浮液
     接种         T0          第14天        第28天
     CFU     CFU  RF     CFU   RF     CFU   RF
  铜绿色假单胞菌金黄色葡萄球菌白色假丝酵母黑曲霉   3.30×1061.26×1071.00×064.65×106 3.85×1051.22×1061.02×1055.10×105   ＜10＜101.00×1033.40×104 32.1    ＜10＜104.10×1046.60×103 1.42.8
欧洲药典第3版   细菌     霉菌    酵母    结论
  符合     符合   不符合   不符合
此试验符合欧洲药典第三版的规定。对羟基苯甲酸酯的总浓度为0.1wt％能够有效地保护悬浮液。
实施例4：含有20mg/ml布洛芬的布洛芬丸剂悬浮液
微粒配方
    赋形剂    数量(g)  ％(wt/wt)
布洛芬中性物Eudragit E100Eudragit NE30D胶体二氧化硅滑石95°乙醇(溶剂)     1.194.640.0710.0600.0060.0240.52     9.235.70.550.460.040.18-
通过将活性物与包衣分散体逐层喷雾以遮盖活性成分的苦味来制备微粒。
糖浆配方：
    组分     ％(wt/wt)
Carbopol971P纯水布洛芬丸剂1NNaOH70％山梨糖醇结晶蔗糖Nipasept清新芳香剂    0.14适量至100％1.7适量至pH值＝5.53.430.80.10.13
以200mg/g加入布洛芬丸剂，得到含20mg/ml布洛芬的悬浮液。按照前面的实施例制备糖浆。
实施例5：微粒的干悬浮液
如实施例4的方法制备微粒
2)干助剂混合物：
    赋形剂     数量(g)   ％(wt/wt)
Carbopol971P蔗糖山梨糖醇柠檬酸三钠胭脂虫红清新芳香剂总羟基苯甲酸酯总量干物质总量水(润湿液)     46.01529153.010.00.611.05.01745.6120.0     2.6287.148.720.570.030.630.29100％
在一个立方形混合机中将不同的干组分混合15min。
然后通过在混合物中加入纯水，经过足够的时间，使赋形剂成粒。在35℃下干燥此丸剂3hr，然后在1.25mm的筛孔上过筛。
最终制备：布洛芬的悬浮液
微粒(g)干助剂混合物(g)水的加入量(ml)60ml小瓶中的布洛芬     67适量至60ml1.2g
按照上面表格规定的比例加入一定量发泡粉和丸剂。
在小瓶中通过加水制备悬浮液。
通过强劲的搅拌，小丸剂被分散在液相中。在放置1～2min后，重新搅拌悬浮液。这时丸剂就均匀地分布在液相中并保持悬浮状态。
实施例6：布洛芬微粒悬浮液
    组分     单剂配方，150ml小瓶
    g     ％
布洛芬微粒Carbopol971P蔗糖山梨糖醇对羟基苯甲酸酯总量清新芳香剂着色剂1M氢氧化钠纯水    150.259.26.60.060.2＜0.01适量至pH＝5.5适量     8.50.1133.753.750.10.1＜0.01适量至pH＝5.5适量
在加速的条件下进行稳定性试验
(40％和75％相对湿度)
    T0     T1个月     T3个月
含量(mg/5ml)     103.3     98.1     108.2
％释出(mg/5ml)     0.52     0.63     0.70
    T0     T1个月   T3个月
微生物总数     ＜1     ＜1   ＜1
酵母类真菌     ＜1     ＜1   ＜1
大肠杆菌     无    无法测得   无

Claims (10)

1.呈可重新配制为液态的干型或者呈可供以液体形式使用的布洛芬可饮用药物悬浮液，该悬浮液含有其中分散了固态布洛芬的液相，该液相由下列组分构成：卡波姆型粘度试剂、填充剂、酸化或碱化剂、芳香剂、防腐剂、着色剂、晶状或在被分散于液相中的丸剂中配制的布洛芬和水，其特征在于卡波姆的比例相对于悬浮液的重量为0.1～2.5重量％，选择碱化或酸化剂的比例以便将pH调整至4～5.5，填充剂的比例相对于悬浮液的重量为30～55重量％。
2.权利要求1的可饮用药物悬浮液，其特征在于所述晶体的颗粒度小于500μm。
3.权利要求1或2的可饮用药物悬浮液，其特征在于所述丸剂被用来遮盖布洛芬的味道或者能够改变布洛芬的释出的聚合材料包衣。
4.权利要求2的可饮用药物悬浮液，其特征在于所述丸剂的颗粒度为50～1000μm。
5.权利要求1的可饮用药物悬浮液，其特征在于所述液相是水相或由水与可混溶的助溶剂的混合物组成。
6.权利要求1的可饮用药物悬浮液，其特征在于含有糖或非龋源性试剂，这些试剂选自山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇或麦芽糖糊精。
7.权利要求1的可饮用药物悬浮液，其特征在于含有抗菌的防腐剂混合物，其中至少一种是对羟基苯甲酸酯，相对于悬浮液的重量，所述混合物占0.05～3重量％。
8.权利要求7的可饮用药物悬浮液，其特征在于相对于悬浮液的重量，所述防腐剂混合物占0.1～1重量％。
9.权利要求1的可饮用药物悬浮液，其特征在于芳香剂相对于悬浮液的重量为0.1～3重量％。
10.权利要求1的可饮用药物悬浮液，其特征在于含有0.15％卡波姆。
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