NO329728B1 - Sfaeroider som inneholder ±n eller flere aktive prinsipper, med unntak av tiagabin, fremgangsmate for dannelse av de samme og multipartikulaere, farmasoytiske preparater inneholdende sfaeroidene, samt fremstilling av disse. - Google Patents

Sfaeroider som inneholder ±n eller flere aktive prinsipper, med unntak av tiagabin, fremgangsmate for dannelse av de samme og multipartikulaere, farmasoytiske preparater inneholdende sfaeroidene, samt fremstilling av disse. Download PDF

Info

Publication number
NO329728B1
NO329728B1 NO20002605A NO20002605A NO329728B1 NO 329728 B1 NO329728 B1 NO 329728B1 NO 20002605 A NO20002605 A NO 20002605A NO 20002605 A NO20002605 A NO 20002605A NO 329728 B1 NO329728 B1 NO 329728B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
spheroids
specified
active principle
stated
polymer
Prior art date
Application number
NO20002605A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20002605D0 (no
NO20002605L (no
Inventor
Patrice Debregeas
Gerard Leduc
Pascal Oury
Pascal Suplie
Original Assignee
Ethypharm Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ethypharm Sa filed Critical Ethypharm Sa
Publication of NO20002605D0 publication Critical patent/NO20002605D0/no
Publication of NO20002605L publication Critical patent/NO20002605L/no
Publication of NO329728B1 publication Critical patent/NO329728B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler en ny farmasøytisk form, i formen av sfæroider, som inneholder ett eller flere aktive prinsipper med unntak av tiagabin.
Oppfinnelsen dekker også metoden for fremstillingen av slike sfæroider og multipartikulære farmasøytiske fremstillinger som inneholder disse sfæroidene. Disse farmasøytiske preparatene er ment for avleveringen av sfæroidene som de inneholder, og er karakterisert ved at de ikke på en skadelig måte påvirker frigivelsesprofilen til det aktive prinsippet/prinsippene som er inneholdt i sfæroidene.
Begrepet sfæroider skal forstås å referere til kuleformede enheter hvis størrelse kan strekke seg fra 0,25 mm til 3 mm, fortrinnsvis fra 0,5 mm til 1 mm.
US patent 4 684 516 beskriver tabletter for oral administrering som raskt løser seg opp i vandig medium, som inneholder belagte granuler som er i stand til å frigi et aktivt prinsipp med en kontrollert hastighet over flere timer inn i det intestinale systemet, og som inneholder 2-15 % regnet på vekt av bindemidler og smøremidler.
US patent 4 684 516 beskriver spesielt granuler fremkommet ved påføring av et lag med aktivt prinsipp til ulike materialer, disse granulene blir deretter belagt med en første film som inneholder en blanding av stearinsyre, karnaubavoks og talk, og en annen film som består av oppløsningsagens - slik som stivelse, cellulose eller alginsyre - som også sørger for å tilveiebringe tablettenes bindekraft.
Patentsøknad EP 468,436 beskriver forlengede frigivelsestabletter fremkommet ved kompresjon av et aktivt prinsipp og av en blanding av to pulvere, det ene er hydrofobt og det andre er vannløselig. Det hydrofobe pulveret blir fremskaffet ved å smelte og spraye en blanding av stearinsyre, glyserol og hydrogenert kastorolje. Det vannløselige pulveret er en cellulose blandet med laktose.
Patentsøknad EP 548,356 beskriver multipartikulære tabletter som raskt brytes ned, som inneholder en aktiv substans i formen av monokrystaller eller mikrogranuler.
Disse tablettene blir fremskaffet ved pre-granulering av en blanding av tilsetningsstoffer som består av én eller flere nedbrytbare agens av karboksymetylcellulose eller polyvinylpyrrolidontypen, én eller flere svellingsagens av stivelsestypen, og et direkte kompresjonssukker såsom dekstrose. Mikrogranulene eller monokrystallene blir tørrblandet inn i blandingen av tilsetningsstoffer før de blir gjort til tabletter.
Det har blitt vist at tilsetningsstoffene som vanligvis benyttes for å belegge ikke-tablettgranuler, såsom cellulosederivater, ikke kan absorbere det mekaniske stresset som granulene blir utsatt for under kompresjon (International Journal of Pharmaceuticals, nr. 143, 13-23, 1996).
Kompresjonen av belagte granuler er en delikat operasjon siden den forandrer strukturen på beleggfilmen ved å føre til at det fremkommer fissurer, eller ved å sprekke, som fører til det delvise eller totale tapet av egenskapene til filmen.
Sprekkdannelse i granulene forandrer irreversibelt frigivelsesprofilen til de aktive prinsippene som de inneholder.
For å bevare karakteristikaene til filmen som belegger granulene etter kompresjon, blir granulene med dagens teknikk fortynnet med hjelpesubstanser hvis rolle er å absorbere det fysiske stresset assosiert med kompresjon (bindemidler), og å tillate oppløsning av tabletten (oppløsende agens) i et væskemedium, dvs. en vandig løsning eller i fordøylesessafter.
Tablettformuleringene i den kjente teknikken anvender hjelpesubstanser tilsatt til granulene under kompresjon for å unngå overflatesprekker i disse granulene.
Temaet i den foreliggende oppfinnelsen omhandler sfæroider som inneholder ett eller flere aktive prinsipper med unntaket av tiagabin, som kan bli komprimert direkte uten tilsetningen av en vesentlig del av et hjelpestoff, dvs. mindre enn 5 % regnet på vekt, fortrinnsvis mindre enn 1 % regnet på vekt.
Temaet i den foreliggende oppfinnelsen er sfæroider som inneholder ett eller flere aktive prinsipper med unntaket av tiagabin, som inneholder: - en kjerne og/eller et lag som kler den nevnte kjernen, som inneholder minst ett termoplastisk tilsetningsstoff som er av klisteraktig til semifast konsistens ved en temperatur på 20°C, og hvis smeltepunkt er mellom 25°C og 100°C, kledd med en fleksibel og deformerbar film som omfatter et polymermateriale som er en polymer eller en blanding av minst én polymer og et mykgjøringsmiddel, spesielt en film hvis glasstransisjonstemperatur er mindre enn 30°C, som sikrer enten beskyttelse eller maskering av smaken, eller modifisert og kontrollert frigivelse av de aktive prinsippene, der nevnte polymermateriale har en prosentvis forlengelse som er større enn 50 %.
Kjernen kan bli dannet spesielt av en blanding av sukrose og stivelse eller mikrokrystallinsk cellulose.
I sammenheng med den foreliggende oppfinnelsen skal termoplastiske tilsetningsstoffer referere til forbindelser som har et smeltepunkt på mellom 20°C og 100°C, og er karakterisert ved en klisteraktig til semifast konsistens ved temperatur på 20°C.
Rollen til de termoplastiske tilsetningsstoffene er, spesielt under et mulig kompresjonstrinn, å tillate sfæroidene å deformere plastisk, og derved å absorbere noe av stresset som de er utsatt for, slik at deres overflate ikke danner sprekker eller rives istykker.
Tilsetningsstoffene kan med fordel velges fra partielt hydrogenerte oljer, bi vokser, karnaubavoks, parafinvokser, silikonvokser, C12-C18 fettalkoholer og fettsyrer, fast stoff, semisyntetiske glyserider, glyserolmonoestere, diestere eller triestere, polyoksyetylenglykoler og glykosylerte polyoksyetylenerte glykosider og blandinger derav.
Laget som inneholder minst ett termoplastisk tilsetningsstoff blir kledd med en fleksibel og deformerbar film, som inneholder et polymermateriale, hvis glasstransisjonstemperatur er mindre enn 30°C, fortrinnsvis mindre enn 20°C.
Polymerfilmen inneholder et polymermateriale som enten er en polymer eller en blanding av minst én polymer og et mykgjøringsmiddel.
Den polymere filmen kan, avhengig av tilfellet, fungere ved å beskytte det aktive prinsippet fra omgivelsene (degradering ved lys, ved omkringgivende fuktighet), å maskere smaken fra det aktive prinsippet, eller ved å modifisere dets frigivelse (forlenget, forsinket eller programmert frigivelse).
Polymere er fortrinnsvis en akryl, vinyl eller cellulosepolymer eller kopolymer.
Begrepet mykgjøringsmiddel skal forstås å referere til et produkt som reduserer glasstransisjonstemperaturen til polymeren.
Bløtgjøringsmidlet er fortrinnsvis valgt fra trietylcitrat, acetyltrietylcitrat, tributylcitrat, acetyltributylcitrat, triacetin, dietylftalat, polyetylenglykoler, polysorbater, mono- og diacetylerte glyserider og blandinger derav.
De mekaniske egenskapene til polymerfilmen, spesielt prosentvis forlengelse og bruddstyrke, kan fungere som seleksjonskriterier for polymeren og/eller bløtgjøringsmidlet. Disse mekaniske egenskapene kan også bli bestemt ved metoden som er beskrevet i standardene DIN53 455 og ISO/RI 184.
I sammenhengen med den foreliggende oppfinnelsen blir en polymer eller en polymer/mykgjøringsmiddelsblanding som har en prosenvis forlengelse på mer enn omkring 50 % fortrinnsvis valgt, for å belegge sfæroidene som skal komprimeres.
F.eks. har polymeren Eudragit NE30D<®>, solgt av firmaet Rohm, som er en naturlig kopolymer av akryl og metakrylsyreestere i form av en vandig 30 % dispersjon, en prosentvis forlengelse på 600 % og en bruddstyrke lik 8 N/mm<2>, som gjør den spesielt fleksibel og deformerbar.
Som angitt i en første variant av oppfinnelsen er det aktive prinsippet/prinsippene spredt over store deler av kjernen.
Som angitt i en annen variant er det aktive prinsippet/prinsippene spredt i laget som inneholder minst ett termoplastisk tilsetningsstoff.
Som angitt i en tredje variant blir det aktive prinsippet/prinsippene påført overflaten av kjernen, og deretter belagt med et lag som inneholder minst ett termoplastisk tilsetningsstoff.
Det aktive prinsippet kan bli beskyttet på én av de fire ovennevnte måtene, ved å kombinere det med en antioksidant og/eller ved å belegge det med en beskyttende film.
Til sist, som angitt i en fjerde og siste variant, blir det aktive prinsippet/prinsippene spredt over store deler av kjernen og i laget som inneholder minst ett termoplastisk tilsetningsstoff.
Sfæroidene som angitt i den foreliggende oppfinnelsen kan med fordel bli belagt med et vannoppløselig ytre lag.
Det ytre laget tilveiebringer de nevnte sfæroidene med bindekraft under et mulig komprimeringstrinn, og sikrer at tabletten som fremkommer brytes ned i vandig medium.
Det vannoppløselige ytre laget består fortrinnsvis av en akryl, vinyl eller cellulosepolymer.
Temaet for den foreliggende oppfinnelsen er også prosessen for dannelsen av sfæroidene beskrevet over.
Kjernene kan bli produsert ved samling av kalibrerte sukrosekrystaller i en turbomikser, eller ved ekstrusjons-sferonisering.
Når kjernene blir dannet ved ekstrusjons-sferonisering, kan tiagabin bli blandet inn i volumet med det ekstrusjons-sferoniserende materialet.
I samsvar med prepareringsprosessen for oppfinnelsen, er laget som kler minst ett av de termoplastiske tilsetningsstoffene, filmen som inneholder et polymermateriale og eventuelt det ytre beskyttende laget, suksessivt avsatt på kjernen ved spraying i en granulerende turbomikser, i en perforert turbomikser, i et fluidisert pulverbad eller ved enhver annen passende metode.
Prosessen som angitt i oppfinnelsen omfatter to eller tre trinn avhengig av hvorvidt det er ønskelig å preparere sfæroider som inneholder et ytre lag som er vannoppløselig, eller på annen måte.
Sfæroidene som inneholder et vannoppløselig ytre lag er spesielt passende for prepareringen av tabletter.
Det første trinnet, kjent som samlingstrinnet, består i å deponere de termoplastiske tilsetningsstoffene inn i kjernene. Samlingsprepareringen kan, avhengig av tilfellet, være i form av faste dispersjoner i vandige eller organiske medio, i form av løsninger, i formen av emulsjoner eller i den smeltede formen.
Når det aktive prinsippet er dispergert i volumet av laget som inneholder minst ett termoplastisk tilsetningsstoff, er det aktive prinsippet inkorporert inn i samlingspreparatet.
Som angitt i en annen variant av prosessen i henhold til oppfinnelsen, kan det aktive prinsippet bli bundet ved pudring inn i naturlige kjerner prefuktet med samlingsprepareringen.
Det andre trinnet i prosessen som angitt i oppfinnelsen, består av å deponere den polymere filmen som tillater beskyttelse av det aktive prinsippet, maskering av smaken eller modifisert frigivelse av det aktive prinsippet. Den polymerbelagte preparatet kan være i form av løsninger eller dispersjoner i vandige eller organiske medio.
Det tredje eventuelle trinnet i prosessen som angitt i oppfinnelsen, består i å deponere det beskyttende ytre laget ved å spraye på beleggspreparatet som kan være i form av en løsning eller dispersjon i vandig eller organisk medium.
Det er med fordel mulig, hvis nødvendig, å tilsette et antiadhesivt agens såsom talk, et mykgjøringsmiddel såsom polyetylenglykol og en antioksidant såsom dl-oc-tokoferol til belegget og samlingspreparatet.
Det er med fordel mulig å tilsette et oppløsende agens til det beskyttende ytre laget slik at frigivelsen av sfæroidene i vandig medium akselereres når disse er i
tablettform.
Oppløsningsagenset er, f.eks., kryssbundet karboksymetylcellulose, kryssbundet polyvinylpyrrolidon eller natriumkarboksymetylstivelse.
Gjenstanden i den foreliggende oppfinnelsen er også multipartikkelfarmasøytiske preparatet som inneholder sfæroidene beskrevet over, som kan bli fremskaffet ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen.
Multipartikkel farmasøytiske preparatet som angitt i oppfinnelsen er fortrinnsvis i form av gelatinkapsler fylt med de nevnte sfæroidene, eller tabletter av de nevnte sfæroidene.
De nevnte tablettene er med fordel dannet uten den vesentlige tilsetningen av hjelpesubstanser. Opptil 5 % regnet på vekt av et smøremiddel såsom talk, kan bli tilsatt til sfæroidene før kompresjon.
De nevnte tablettene kan med fordel inneholde sfæroider beskyttet av vanndispersible lag som består av en akryl, vinyl eller cellulosepolymer, eller et vandispersibelt termoplastisk tilsetningsstoff, eller ethvert annet tilsetningsstoff som er løselig i vandig medium.
Dette laget spiller rollen å sikre bindekraften mellom sfæroidene, ved derved å sikre hardheten i tablettene, og å tillate tabletten å løses opp når den blir senket ned i en løsning.
Tablettene som angitt i oppfinnelsen, er dispersible i løsning og gir uavhengig sfæroider, slik at frigivelsesprofilen på tabletten og til sfæroidene som utgjør den, virkelig er ekvivalente.
Årsaken til dette er at tablettene som angitt i oppfinnelsen, tillater avleveringen av sfæroider uten på en negativ måte å påvirke frigivelsesprofilen til det aktive prinsippet/prinsippene som de inneholder under virkningen av kompresjonen.
Tablettene som angitt i oppfinnelsen, kan være komponert bare av sfæroider, som angitt i oppfinnelsen, eller en blanding av sfæroider og placebo-sfæroider, dvs. sfæroider som angitt i den foreliggende oppfinnelsen, men som mangler det aktive prinsippet.
Stresset som utøves på sfæroidene under kompresjonstrinnet, kan variere fra 5 kN til 50 kN, men fortrinnsvis mellom 5 kN og 15 kN.
Hardheten på tablettene er fortrinnsvis mellom 10 N og 100 N, er fortrinnsvis mellom ION og 50N.
Oppløsningstiden for tablettene i vandig medium ved 37°C er mindre enn 60 min.
Tablettene som angitt i oppfinnelsen har fortrinnsvis en masse på mellom 0,1 g og lg-
De kan være runde, ovale eller avlange i form, de kan ha en flat eller konkav overflate og kan ha kløyvingsgroper eller streker.
Tablettene som angitt i oppfinnelsen kan være utsatt for en siste beskyttende eller fargende beleggingsoperasjon.
Den foreliggende oppfinnelsen vil bli beskrevet mer spesielt ved hjelp av eksemplene som følger, og av den ene figuren, som ikke må anses som begrensende for oppfinnelsen.
Den ene figuren representerer prosenten i masse av in vitro oppløsning av et spesifikt aktivt prinsipp, isosorbidmononitrat, for de ikke-primerte sfæroidene som angitt i oppfinnelsen (kurve 1), og for et sett av sfæroider i henhold til oppfinnelsen (kurve 2).
EKSEMPEL 1
Samlingstrinn
- Lag en vandig samlingsløsning som inneholder det aktive prinsippet og hydroksypropylmetylcellulose (Pharmacoat 603<®> solgt av selskapet Shin Etsu), - Spray løsningen som er beskrevet over på overflaten av Neutres 26<®> (solgt av NP Pharm) i en perforert turbomikser, slik at det oppnås en kappe som består av Pharmacoat 603<®> og av aktivt prinsipp, - Overført fyllmateriale som derved fremkommer over i en tradisjonell turbomikser; varm fyllmaterialet til en temperatur på omkring 50°C, - Benytt automatisert Precirol<®> (solgt av firmaet Gattefossé) ved overrisling på det varme roterte fyllmaterialet. Precirol<®> er en termoplastisk forbindelse som, ved å mykgjøre og spre kontakt med fyllmaterialet opprettholdt ved 50°C, danner en uniform film rundt kjernene. - For å redusere adhesjonen mellom kjernene, kan talk bli tilsatt til Precirol<®>.
Beleggingstrinn
Fyllmaterialet som fremskaffes over blir delt i to. Bare én del blir belagt:
- Dann en vandig løsning bestående av en akrylpolymer, Eudragit RS30D<® >(solgt av firmaet Rohm), og av et mykgjøringsmiddel, Myvacet 9,45<®> (solgt av firmaet Eastman Kodak), - Spray den beleggende løsningen på de samlede kjernene, i en perforert turbomikser,
- Tørk fyllmaterialet som derved fremkommer.
Blandingstrinn
- Bland den belagte delen av de samlede delene i masse forhold på 27/73; detaljene til sammensetningene i de to pakningene og den til blandingen er gitt under:
Kompresj onstrinn
Sfæroideblandingen blir komprimert på en Frogras OA alternerende presse.
Resultater av in vitro oppløsning:
En in vitro oppløsningstest blir utført på tablettene som angit i metoden beskrevet i pharmacopoeia (USP XXIII, <711> maskin 2).
Forhold:
- roterende møllemaskin,
- medium: pH 6,0, 500 ml, 37°C.
Det aktive prinsippet blir studert med ultrafiolett spektrofotometri.
Tabellen under gir prosenten av aktivt prinsipp frigitt av sfæroidene før og etter kompresjon, som en funksjon av tid.
Resultatene som er gitt i den ene figuren viser at det ikke var noen signifikant forskjell mellom oppløsningsprofilen på det aktive prinsippet før og etter kompresjon.
EKSEMPEL 2
Samlingstrinn
Preparering av samlingssuspensjonen
Vekt av tilsetningsstoffene i andelene er gitt under.
Varm det rensede vannet til 37°C,
- Tilsett PEG-600 (Empakol<®> - solgt av ICI) og smelt det inntil det fremkommer en homogen løsning,
- Varm Novata AB<®> voks (solgt av Henkel) til 37°C
- Tilsett polysorbat 80 voksen (solgt av ICI) og dl-a-tokoferolen (solgt av Roche), - Bland ved 37°C, benytt en Heidolph-type rører, den vandige løsningen og den oljeaktige løsningen for å fremskaffe en olje-i-vann-type emulsjon,
- Kjøl slik at det hele bringes ned til en temperatur på omkring 25°C,
- Tilsett det aktive prinsippet,
- Mal suspensjonen ved å benytte en Ultra-Turrax<®> turbomikser,
- Til sist tilsett talken og fortsett å røre suspensjonen under samlingsoperasjonen.
Samling på Neutre kjerner
- Plasser 550 g av størrelse 30 Neutrer (solgt av NP-Pharm) i en granulerende turbomikser, en perforert turbomikser eller et fluidisert pulverbad,
- Utfør samlingen ved kontinuerlig påspraying av suspensjonen beskrevet over,
- Oppretthold temperaturen mellom 20 og 23°C gjennom operasjonen,
- Sikt massen med mikrogranuler som fremkommer.
S luttformulering:
Beleggingstrinn
1. Preparering av den forsinketfrigivende beleggsuspensionen
- Vei ut de følgende beleggtilsetningsstoffene i andelene indikert:
Plasser det rensede vannet i en beholder med røring,
- Oppløs PEG-6000 til en homogen løsning fremkommer,
- Tilsett Eudragit NE 30 D<®> (solgt av selskapet Rohm) sakte, og rør til det fremkommer en homogen suspensjon,
- Oppretthold røringen gjennom hele beleggingsfasen.
Belegging av de samlede sfæroidene
- Plasser en fraksjon av mikrogranulene som fremkom i henhold til eksempel 1 i en perforert turbomikser eller et fluidisert pulverbad, - Belegg de samlede sfæroidene ved kontinuerlig å spraye på suspensjonen beskrevet over, mens temperaturen i badet med sfæroider opprettholdes under 25°C,
- Tørk og deretter sil volumet som fremkommer.
2. Preparering av beskvttelsesbeleggsuspensionen
- Vei ut de følgende beleggtilsetningsstoffer i delene angitt:
Plasser det rensede vannet i en beholder med røring,
- Løs opp PEG-6000 til en homogen løsning fremkommer,
- Tilsett Opadry OYB<®> (solgt av firmaet Colorcon) sakte, og rør til en homogen løsning fremkommer,
- Oppretthold røringen gjennom hele beleggingsfasen.
Belegging av de forsinketfrigivende sfæroidene
- Plasser en fraksjon av sfæroidene som fremkommer over i en perforert turbomikser eller et fluidisert pulverbad, - Belegg de forsinketfrigivende sfæroidene ved kontinuerlig å spraye på løsningen beskrevet over mens badet med sfæroider opprettholdes ved en temperatur under 25°C, - Tørk ved 30°/35°C ved slutten av beleggingen, og sil deretter volumet som derved fremkommer.
Sluttformulering korresponderer til 35 % vekt/vekt med forlenget frigivelsesbelegg, og 5 % vekt/vekt av beskyttende belegg:
Sfæroidene blir deretter komprimert på en Pette Pl200 type rotasjonsinstrumentert maskin. Kompresjonskreftene påført er mellom 10 kN og 30 kN.
Egenskapene til tablettene målt på 10 enheter:
Resultater av in vitro oppløsning:
Forhold:
- Propelloppløsningsmaskin som angitt i USP XXIII standard, <711> maskin 2, - Medium, 900 ml av renset vann ved 37°C rørt ved 100 omdreininger/min.
Det aktive prinsippet blir undersøkt ved HPLC ved en bølgelengde på 285 nm.
Tabellen under gir prosent av aktivt prinsipp frigitt av sfæroidene før og etter kompresjon som en funksjon av tid.
EKSEMPEL 3
Samlingstrinn
Preparering av samlingssuspensionen
Vei ut tilsetningsstoffene i forholdene angitt under
Prosedyre
Introduser suksessivt renset vann og deretter, mens det røres, det aktive prinsippet porsjonsvis i en rustfri stålbeholder. Mens røringen opprettholdes tilsett gradvis dietylftalat og deretter talk.
Bland suspensjonen ved å benytte en Ultra-Turrax<®> turbomikser.
Samling på Neutre kjerner
Plasser 153 g med Neutres 26<®> i en fluidisert pulverbad perforert turbomikser eller beleggturbomikser.
Samle det aktive prinsippet ved kontinuerlig spraying av suspensjonen beskrevet over.
Beskyttende belegging
Vei ut de følgende tilsetningsstoffene i en rustfri stålbeholder:
Precirol<®>: 36,85 g
Talk: 14,74 g.
Bland pulverene sammen (benytt en kubisk eller planetarisk mikser).
Påføring av blandingen til granulene
- Introduser de aktive granulene inn i kuvetten til apparatet som er valgt (tradisjonell turbomikser, turbomikser med fluidisert pulverbad, perforert turbomikser),
- Varm disse mikrogranulene til en temperatur på omkring 50°C nås.
- Påfør blandingen beskrevet over ved overrisling, og i tilfellet ved anvendelsen av fluidisert pulverbadteknologi, ved å spraye den smeltede blandingen.
Primær belegging
- Vei ut de ovenfor nevnte tilsetningsstoffene i en rustfri stålbeholder
- Påbegynn røring og homogenisering av løsningen beskrevet over ved å benytte en Ultra-Turrax<®> turbomikser. - Belegg granulene beskrevet over ved kontinuerlig å spraye på suspensjonen preparert over, mens det uavhengig av teknikken som er valgt opprettholdes en granulesengtemperatur på under 23°C.
Andre belegging
- Vei ut tilsetningsstoffene under i en rustfri stålbeholder.
- Inkorporer suksessivt PEG og deretter Pharmacoat<®> inn i vannet med røring, og fortsett røringen inntil oppløsningen er fullstendig. - Belegg granulene beskrevet over ved kontinuerlig å spraye på løsningen preparert over.
Sluttformulering
Sfæroidene blir deretter komprimert på en rotasjonsinstrumentert maskin såsom Fette Pl200.
Kompresjonskreftene som påføres er mellom 10 KN og 30 KN.
Egenskapene til tablettene som fremkommer
Resultater av in vitro oppløsning
Betingelser:
Propelloppløsningsmaskin som angitt i standard (USP XXIII, <711> maskin 2). Medium 500 ml, renset vann ved 37°C.
Røringshastighet 100 rpm.
Det aktive prinsippet blir kontinuerlig assayet ved UV med bølgelengder på: 285-320 nm.

Claims (16)

1. Sfæroider som inneholder én eller flere aktive prinsipper, med unntak av tiagabin, karakterisert ved at de omfatter: - en kjerne og/eller et lag som belegger den nevnte kjernen, som inneholder minst ett termoplastisk tilsetningsstoff som er fra klisteraktig til semifast i konsistensen ved en temperatur på 20 °C, og hvis smeltepunkt er mellom 25 °C og 100 °C, belagt med - en fleksibel og deformerbar film, som omfatter et polymermateriale som er en polymer eller en blanding av minst én polymer og et mykgjøringsmiddel, spesielt en film hvis glasstransisjonstemperatur er mindre enn 30 °C, som sikrer enten beskyttelse eller maskering av smaken, eller modifisert og kontrollert frigivelse av det aktive prinsippet/prinsippene, der nevnte polymere materiale har en prosentvis forlengelse som er større enn 50 %.
2. Sfæroider som angitt i krav 1, karakterisert ved at det termoplastiske tilsetningsstoffet er valgt fra delvis hydrogenerte oljer, bivokser, karnaubavoks, parafinvokser, silikonvokser, C12-C18 fettalkoholer og fettsyrer, faste stoffer, semi-syntetiske glyserider, glyserolmonoestere, diestere eller triestere, polyoksyetylenglykoler og glykosylerte polyoksyetylenerte glyserider og blandinger derav.
3. Sfæroider som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at glasstransisjonstemperaturen for den fleksible og deformerbare filmen er mindre enn 20 °C.
4. Sfæroider som angitt i krav 1-3, karakterisert ved at bløtgjøringsmidlet er valgt fra trietylcitrat, acetyldietylcitrat, tributylcitrat, acetyltributylcitrat, triacetin, dietylftalat, polyetylenglykoler, polysorbater, mono- og diacetylerte glyserider og blandinger derav.
5. Sfæroider som angitt i ett av de foregående kravene, karakterisert ved at de er belagt med et vannoppløselig ytre lag som tilveiebringer de nevnte sfæroidene med bindekraft under et mulig kompresjonstrinn, og som sikrer nedbryting i vandig medium av tablettene som fremkommer.
6. Sfæroider som angitt i krav 5, karakterisert ved at det vannløselige ytre laget består av en akryl-, vinyl- eller cellulosepolymer.
7. Sfæroider som angitt i ett av kravene 1-6, karakterisert ved at det aktive prinsippet/prinsippene er dispergert i størstedelen av kjernen.
8. Sfæroider som angitt i ett av kravene 1-6, karakterisert ved at det aktive prinsippet/prinsippene er dispergert i laget som inneholder minst et termoplastisk tilsetningsstoff.
9. Sfæroider som angitt i ett av kravene 1-6, karakterisert ved at det aktive prinsippet/prinsippene er dispergert i størstedelen av kjernen og i laget som inneholder minst et termoplastisk tilsetningsstoff.
10. Sfæroider som angitt i ett av kravene 1-6, karakterisert ved at det aktive prinsippet/prinsippene som er påført overflaten av kjernen og deretter belagt med et lag som inneholder minst ett termoplastisk tilsetningsstoff.
11. Fremgangsmåte for dannelsen av sfæroider som angitt i ett av kravene 1-10, karakterisert ved at laget inneholder minst ett termoplastisk tilsetningsstoff, filmen inneholder et polymermateriale, og eventuelt det ytre laget, blir suksessivt avsatt på kjernene ved spraying, i en granuleringsturbomikser, i en perforert turbomikser, i et fluidisert pulverbad eller ved enhver annen passende middel.
12. Multipartikulære farmasøytiske preparater som inneholder sfæroidene som angitt i ett av kravene 1-10, karakterisert ved at de kan fremskaffes som angitt i fremgangsmåten i krav 11.
13. Farmasøytiske preparater som angitt i krav 12, karakterisert ved at de er i form av gelatinkapsler fylt med de nevnte sfæroidene.
14. Farmasøytiske preparater som angitt i krav 12, karakterisert ved at de er i form av tabletter av de nevnte sfæroidene.
15. Fremgangsmåte for å fremstille preparater som angitt i krav 14, karakterisert ved at tablettene er preparert uten tilsetningen av en vesentlig mengde av en hjelpesubstans.
16. Fremgangsmåte som angitt i krav 15, karakterisert ved at opptil 5 % regnet på vekt av et smøremiddel, såsom talk, blir tilsatt til sfæroidene før kompresjon.
NO20002605A 1997-11-21 2000-05-19 Sfaeroider som inneholder ±n eller flere aktive prinsipper, med unntak av tiagabin, fremgangsmate for dannelse av de samme og multipartikulaere, farmasoytiske preparater inneholdende sfaeroidene, samt fremstilling av disse. NO329728B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9714631A FR2771291B1 (fr) 1997-11-21 1997-11-21 Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
PCT/IB1998/001911 WO1999026608A1 (fr) 1997-11-21 1998-11-19 Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20002605D0 NO20002605D0 (no) 2000-05-19
NO20002605L NO20002605L (no) 2000-07-05
NO329728B1 true NO329728B1 (no) 2010-12-06

Family

ID=9513635

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20002605A NO329728B1 (no) 1997-11-21 2000-05-19 Sfaeroider som inneholder ±n eller flere aktive prinsipper, med unntak av tiagabin, fremgangsmate for dannelse av de samme og multipartikulaere, farmasoytiske preparater inneholdende sfaeroidene, samt fremstilling av disse.

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6077544A (no)
EP (1) EP1032374B1 (no)
JP (1) JP2001523706A (no)
KR (1) KR100502938B1 (no)
CN (1) CN1223341C (no)
AT (1) ATE246496T1 (no)
AU (1) AU744580B2 (no)
BG (1) BG65117B1 (no)
BR (1) BR9814672A (no)
CA (1) CA2310147C (no)
CZ (1) CZ299110B6 (no)
DE (1) DE69817010T2 (no)
DK (1) DK1032374T3 (no)
EA (1) EA003324B1 (no)
ES (1) ES2203989T3 (no)
FR (1) FR2771291B1 (no)
HR (1) HRP20000323B1 (no)
HU (1) HU230053B1 (no)
IL (2) IL136215A0 (no)
MX (1) MXPA00004959A (no)
NO (1) NO329728B1 (no)
NZ (1) NZ504662A (no)
PL (1) PL193878B1 (no)
PT (1) PT1032374E (no)
SK (1) SK284493B6 (no)
TR (1) TR200002130T2 (no)
WO (1) WO1999026608A1 (no)
YU (1) YU31000A (no)
ZA (1) ZA9810631B (no)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2790668B1 (fr) * 1999-03-12 2002-07-26 D B F Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation
US6794411B1 (en) 1999-04-06 2004-09-21 Laboratoire Des Produits Ethiques Ethypharm Drinkable ibuprofen pharmaceutical suspension
FR2794646B1 (fr) * 1999-06-09 2001-09-21 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules de sulfate de morphine, procede de preparation et composition les contenant
US7018821B2 (en) 2001-06-22 2006-03-28 Genencor International, Inc. Highly impact-resistant granules
AR034813A1 (es) † 2001-07-20 2004-03-17 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas y uso de las mismas
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
FR2830447B1 (fr) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
FR2837100B1 (fr) * 2002-03-18 2004-07-23 Flamel Tech Sa Comprimes a bases de microcapsules a liberation modifiee
CN100553625C (zh) 2002-04-09 2009-10-28 弗拉梅技术公司 活性成分微囊的口服混悬液
WO2003084517A2 (fr) * 2002-04-09 2003-10-16 Flamel Technologies Suspension orale de microcapsules d’amoxicilline
FR2838647B1 (fr) * 2002-04-23 2006-02-17 Particules enrobees a liberation prolongee, leur procede de preparation et comprimes les contenant
US20040013737A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-22 Philippe Becourt Taste masked oral composition of telithromycin
FR2845289B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
US9107804B2 (en) * 2002-12-10 2015-08-18 Nortec Development Associates, Inc. Method of preparing biologically active formulations
NZ523946A (en) * 2003-01-31 2004-06-25 Carl Ernest Alexander Portable hygiene compositions comprising a semi-solid gel and active ingredients in bead form for use in personal oral, dental or skin care
ES2221804B1 (es) * 2003-06-18 2006-04-01 Lipofoods, S.L. Microcapsulas para la administracion de ingredientes activos.
US7569236B2 (en) * 2003-10-10 2009-08-04 Ethypharm Sustained-release microgranules containing gingko biloba extract and the process for manufacturing these
FR2861990B1 (fr) 2003-11-10 2006-02-10 Nouveaux Produits Pharma Comprimes faiblement doses a reseau de polymeres
US8236349B2 (en) * 2004-04-12 2012-08-07 Bend Research Inc. Taste-masked drugs in rupturing multiparticulates
US20070224269A1 (en) * 2004-06-10 2007-09-27 Rubino Orapin P Controlled Release Pharmaceutical Formulation
FR2883179B1 (fr) * 2005-03-18 2009-04-17 Ethypharm Sa Comprime enrobe
US20100233257A1 (en) * 2006-06-09 2010-09-16 Ethypharm Low dose sublingual tablets of opioid analgesics and preparation process
US20070286900A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Catherine Herry Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process
US10357462B2 (en) * 2006-11-30 2019-07-23 Ben Research, Inc. Multiparticulates of spray-coated drug and polymer on a meltable core
US11116728B2 (en) 2006-11-30 2021-09-14 Bend Research, Inc. Multiparticulates of spray-coated drug and polymer on a meltable core
EP2468263A1 (en) 2010-12-23 2012-06-27 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Compressed solid dosage forms
CN114772256B (zh) 2018-05-11 2024-05-17 斯多里机械有限责任公司 快速更换式真空星轮组件和缩颈机
JP7312196B2 (ja) 2018-05-11 2023-07-20 ストール マシーナリ カンパニー，エルエルシー 回転マニホールド
BR112020022970A2 (pt) 2018-05-11 2021-02-02 Stolle Machinery Company, Llc recursos de mudança rápida de conjunto de alimentação
CN115673132A (zh) 2018-05-11 2023-02-03 斯多里机械有限责任公司 成型站和缩颈机
US11117180B2 (en) 2018-05-11 2021-09-14 Stolle Machinery Company, Llc Quick change tooling assembly
BR112020022859A2 (pt) 2018-05-11 2021-02-23 Stolle Machinery Company, Llc conjunto de inspeção completa de conjunto de alimentação
CN112118920B (zh) 2018-05-11 2023-04-14 斯多里机械有限责任公司 驱动组件
US11420242B2 (en) 2019-08-16 2022-08-23 Stolle Machinery Company, Llc Reformer assembly

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4684516A (en) * 1983-08-01 1987-08-04 Alra Laboratories, Inc. Sustained release tablets and method of making same
CA1338596C (en) * 1988-09-27 1996-09-17 Hiroyoshi Koyama Granules having core and their production
EP0418596A3 (en) * 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
JP2572673B2 (ja) * 1990-07-25 1997-01-16 エスエス製薬株式会社 徐放性錠剤
FR2679451B1 (fr) * 1991-07-22 1994-09-09 Prographarm Laboratoires Comprime multiparticulaire a delitement rapide.
GB9117361D0 (en) * 1991-08-12 1991-09-25 Euro Celtique Sa Oral dosage form
FR2692146B1 (fr) * 1992-06-16 1995-06-02 Ethypharm Sa Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention.
US5681582A (en) * 1993-06-14 1997-10-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Extended release, film-coated tablet of astemizole and pseudoephedrine
SE9402422D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same
SE9600070D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
FR2771292B1 (fr) * 1997-11-21 2000-02-18 Ethypharm Lab Prod Ethiques Spheroides contenant de la tiagabine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques

Also Published As

Publication number Publication date
ES2203989T3 (es) 2004-04-16
DE69817010D1 (de) 2003-09-11
US6077544A (en) 2000-06-20
AU1170499A (en) 1999-06-15
CA2310147C (fr) 2010-05-25
FR2771291B1 (fr) 2000-02-25
DE69817010T2 (de) 2004-05-27
KR100502938B1 (ko) 2005-07-25
CA2310147A1 (fr) 1999-06-03
HU230053B1 (hu) 2015-06-29
DK1032374T3 (da) 2003-11-24
PT1032374E (pt) 2003-12-31
MXPA00004959A (es) 2002-10-17
IL136215A (en) 2006-12-31
NO20002605D0 (no) 2000-05-19
PL193878B1 (pl) 2007-03-30
BG65117B1 (bg) 2007-03-30
ZA9810631B (en) 1999-05-24
TR200002130T2 (tr) 2000-12-21
HUP0100562A3 (en) 2002-08-28
FR2771291A1 (fr) 1999-05-28
NO20002605L (no) 2000-07-05
HRP20000323B1 (en) 2006-07-31
BG104511A (en) 2001-04-30
ATE246496T1 (de) 2003-08-15
EA003324B1 (ru) 2003-04-24
WO1999026608A1 (fr) 1999-06-03
JP2001523706A (ja) 2001-11-27
YU31000A (sh) 2002-11-15
AU744580B2 (en) 2002-02-28
IL136215A0 (en) 2001-05-20
BR9814672A (pt) 2000-10-03
PL340659A1 (en) 2001-02-12
CZ20001849A3 (cs) 2000-10-11
HRP20000323A2 (en) 2001-06-30
EA200000548A1 (ru) 2000-12-25
EP1032374B1 (fr) 2003-08-06
KR20010032329A (ko) 2001-04-16
CZ299110B6 (cs) 2008-04-23
CN1282239A (zh) 2001-01-31
CN1223341C (zh) 2005-10-19
NZ504662A (en) 2002-09-27
EP1032374A1 (fr) 2000-09-06
SK284493B6 (sk) 2005-05-05
HUP0100562A2 (hu) 2002-05-29
SK7562000A3 (en) 2001-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO329728B1 (no) Sfaeroider som inneholder ±n eller flere aktive prinsipper, med unntak av tiagabin, fremgangsmate for dannelse av de samme og multipartikulaere, farmasoytiske preparater inneholdende sfaeroidene, samt fremstilling av disse.
AU2020203240B2 (en) Formulations
CA1247009A (en) Diffusion coated multiple-units dosage form
EP1032391B1 (en) Spheroids containing tiagabine, preparation process and pharmaceutical compositions
AU2014345543A1 (en) Formulations
WO2004030658A1 (en) Enteric composition for the manufacture of soft capsule wall
JP2004505034A (ja) 制御された放出のシグモイドパターンを示すエレトリプタンの粒状組成物
US20160106682A1 (en) Enteric Soft Capsules
Nguyen et al. Development of Hot-Melt Pan-Coating: Application to Sustained-Release Capsules and Tamper Resistant-Coating

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired