ES2295359T3 - Granulos de alta resistencia al impacto. - Google Patents
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Abstract
Un gránulo de alta resistencia al impacto que comprende a) una partícula sensible al impacto que incluye un componente activo y b) una película flexible que comprende un polímero que rodea dicha partícula sensible al impacto, en el que dicha película presenta un alargamiento en la ruptura de al menos aproximadamente el 30% y dicha película comprende una proporción del gránulo de alta resistencia al impacto menor que aproximadamente el 20% en peso, en el que dicha partícula sensible al impacto presenta un desgaste de masa mayor que aproximadamente el 10% y dicho gránulo de alta resistencia al impacto presenta un desgaste de masa menor que aproximadamente el 5%, desgaste de masa que se determina mediante un Ensayo de impactos repetidos (RIT) a 216.000 colisiones a 8, 7 m/s y con una amplitud de 1, 5 cm.
Description
Gránulos de alta resistencia al impacto.
Esta solicitud reivindica prioridad respecto la
solicitud provisional de EE.UU. número de serie 60/300.574,
presentada el 22 de Junio de 2.001.
Esta invención se refiere a gránulos de alta
resistencia al impacto que comprenden un componente activo,
preferiblemente una enzima, y una película flexible formada a
partir de un material polimérico que rodea el componente activo,
así como a los procedimientos para producir los gránulos y la
película flexible.
Diversas industrias, tales como la fabricación
de detergentes, fabricación de productos farmacéuticos, fabricación
de productos agroquímicos y fabricación de productos para el cuidado
personal, incluyen composiciones que comprenden componentes
activos, concretamente enzimas, que tienen tendencia a formar polvo
debido a fuerzas físicas que se presentan durante las operaciones
de manipulación y mezclado. Uno de los problemas de la formación de
polvo es que el polvo puede causar problemas de salud y reacciones
alérgicas. En un intento para proteger el componente activo y para
reducir la formación de polvo, los componentes activos se han
formulado con diferentes compuestos que incluyen agentes
aglutinantes, agentes de revestimiento, agentes eliminadores de la
decoloración y distintos agentes de encapsulación. Se han
desarrollado numerosas técnicas para producir estas formulaciones,
que incluyen perlado, extrusión, esferonización, granulación por
tambor y revestimiento por pulverización en lecho fluido. (Véanse,
p. ej., los documentos USP 4.106.991; USP 4.242.219; USP 4.689.297;
y USP 5.324.649).
Sin embargo, las formulaciones de la técnica
anterior que producen partículas o gránulos que incluyen un
componente activo, no siempre exhiben suficiente resistencia al
impacto durante su manipulación y como resultado forman polvo
cuando fuerzas físicas habituales se presentan durante su
manipulación.
Uno de los aspectos de la invención es un
gránulo de alta resistencia al impacto, que comprende una partícula
sensible al impacto que incluye un componente activo, y rodeando
dicha partícula sensible al impacto hay una película que comprende
un polímero, película que presenta un alargamiento en la ruptura de
al menos el 30% y que comprende una proporción del gránulo de alta
resistencia al impacto menor que aproximadamente el 20% en peso, en
el que dicha partícula sensible al impacto presenta un desgaste de
masa mayor que aproximadamente el 10% y dicho gránulo de alta
resistencia al impacto presenta un desgaste de masa menor que
aproximadamente el 5%. En una realización preferida de este
aspecto, la película incluye un polímero seleccionado entre el
grupo que consiste en poli(alcohol vinílico) (PVA), gelatina
y un almidón modificado, tal como almidón de maíz hidroxipropilado,
éteres de celulosa y sus derivados y copolímeros, en particular PVA.
En otra realización preferida de este aspecto, la película incluye
además un plastificante seleccionado entre el grupo que consiste en
glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, un azúcar y un alcohol
de azúcar. En otra realización más, la película incluye PVA,
glicerol y un agente gelificante. Preferiblemente, el componente
activo es una proteína o un péptido, preferiblemente una enzima
seleccionada entre el grupo que consiste en proteasas, celulasas,
amilasas, lipasas, cutinasas y sus combinaciones. El componente
activo puede estar incorporado en el núcleo del gránulo o
preferiblemente el componente activo se dispone en forma de capa
sobre el núcleo.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
método para producir gránulos de alta resistencia al impacto que
comprende: preparar la composición de revestimiento pelicular
soluble en agua o dispersable en agua, obtener un material del
núcleo y un componente activo, en el que el componente activo está o
bien incorporado en el núcleo, o bien en una capa que rodea el
núcleo; aplicar mediante colaje la composición de la película
flexible sobre el material del núcleo que incluye el componente
activo; y obtener un gránulo en el que la película flexible
comprende una proporción del gránulo de aproximadamente el 20% en
peso o menos y dicho gránulo posee un valor de polvo, medido
mediante el Ensayo de impactos repetidos (RIT) (del inglés,
" Repeated Impact Test") menor que
aproximadamente 100.000 ng/g.
En una realización preferida del método, el
componente activo es una enzima, en particular una enzima
seleccionada entre el grupo de proteasas, celulasas, amilasas,
cutinasas, lipasas y sus combinaciones; el polímero es PVA y
opcionalmente se incluye glicerol como plastificante. En otro
aspecto de la invención, se añade un agente gelificante como
componente de la película flexible.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
de los gránulos de alta resistencia al impacto según la invención,
para suministrar componentes activos a un entorno acuoso, tales como
componentes activos de detergentes en un agua de lavado.
En un aspecto más, la invención se refiere a
composiciones que comprenden los gránulos de alta resistencia al
impacto según la invención.
La Fig. 1 es una vista comparativa al
microscopio, a un aumento de 4X, de una película flexible aplicada
mediante movimiento giratorio y de una película flexible aplicada
mediante pulverización.
La Fig. 2 es una vista de una sección
transversal, a un aumento de 40X, de un gránulo con una película
flexible de la presente invención.
La Fig. 3 es una gráfica que muestra las cifras
aceptables de polvo de enzima de películas flexibles de polímero de
tipo PVA, con y sin la adición de un plastificante.
La Fig. 4 es una gráfica que muestra los valores
inaceptables de retención de masa de los gránulos que contienen un
núcleo flexible en lugar de un revestimiento exterior de película
flexible.
La Fig. 5 es una gráfica que muestra el
alargamiento en la ruptura y los valores de polvo de enzima medidos
mediante RIT, de gránulos que llevan una película flexible aplicada
mediante movimiento giratorio y de gránulos que llevan una película
flexible aplicada mediante pulverización.
Los autores de la presente invención han
encontrado que un gránulo que comprende una película flexible que
posee propiedades específicas y que se aplica de una manera
específica a una partícula que comprende un núcleo, gránulo que
puede incluir un componente activo en él incorporado, o que puede
estar rodeado por una capa que incluye un componente activo, es
capaz de conferir resistencia al impacto a la partícula. Esto da
como resultado un gránulo con un potencial reducido para la
formación de polvo debido a que está menos sometido a rupturas no
deseadas producidas por fuerzas de impacto durante su manipulación.
Los gránulos de la presente invención son gránulos de alta
resistencia al impacto que están hechos para suministrar un
componente activo incorporado en ellos, en particular a un entorno
acuoso. Los gránulos de la invención son muy útiles, por ejemplo, en
productos de limpieza, en particular en productos para detergentes,
productos para el cuidado personal, productos para el cuidado de
tejidos y productos farmacéuticos.
A menos que se definan de otro modo, todos los
términos y expresiones técnicas y científicas aquí usadas tienen el
significado comúnmente conocido por una persona con una experiencia
ordinaria en la técnica a la que esta invención concierne. Según se
usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, las formas
en singular "un", "una" y "el", "la" incluyen
las referencias en plural salvo que el contexto ordene claramente lo
contrario. Por ejemplo, el término gránulo puede incluir una
pluralidad de gránulos.
Un gránulo de alta resistencia al impacto según
la invención se define como un gránulo que exhibe un desgaste de
masa menor que el 10%, menor que el 9%, menor que el 8%, menor que
el 7%, menor que el 6%, menor que el 5%, menor que el 4%, menor que
el 3%, menor que el 2% y/o menor que el 1%, medido mediante un
aparato que realiza el Ensayo de impactos repetidos (RIT) a 216.000
colisiones a 8,7 m/s y con una amplitud de 1,5 cm. (Véase el
documento USP 6.035.716). Como alternativa, un gránulo de alta
resistencia al impacto conforme a la invención puede estar definido
por el valor complementario de la masa retenida, en lugar de por la
pérdida de masa (desgaste) según se ha descrito anteriormente, en
cuyo caso un gránulo de alta resistencia al impacto es un gránulo
que retiene entre aproximadamente del 90% al 100% de su masa
original. Por ejemplo, la retención de masa medida por el RIT es al
menos de aproximadamente el 90%, al menos de aproximadamente el 92%,
al menos de aproximadamente el 93%, al menos de aproximadamente el
95% y al menos de aproximadamente el 96% de su masa original cuando
se somete a 216.000 colisiones a 8,7 m/s y con una amplitud de 1,5
cm. (Véase el documento USP 6.035.716). La masa retenida es igual
al 100% menos el valor del desgaste.
El término desgaste, según aquí se usa, incluye
la ruptura de un gránulo dentro de un procedimiento, e incluye la
abrasión y la fragmentación.
Una partícula o gránulo sensible al impacto se
puede definir como una partícula o gránulo que exhibe un desgaste
de masa en el intervalo desde aproximadamente el 10% hasta
aproximadamente el 100%; más preferiblemente, un desgaste de masa
de aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente
el 20%, aproximadamente el 30% o más. Una partícula o gránulo
sensible al impacto puede exhibir un desgaste de masa mayor que el
50%.
La expresión "alargamiento en la ruptura"
es una propiedad del polímero comprendido en la película flexible.
El alargamiento en la ruptura se define como el estiramiento máximo
o deformación máxima debido a la tracción que se puede aplicar a
una película antes de su ruptura o fallo. Se expresa como el aumento
de porcentaje en longitud en relación con la longitud original o
longitud calibrada de una muestra de la película antes de la
aplicación de la tensión de tracción. El porcentaje de alargamiento
depende de la longitud calibrada y es el aumento en la longitud
calibrada después del fallo, dividido entre la longitud calibrada
original. El fallo de la película se considera el punto en el que
la película se rompe. Para los fines de esta invención, comúnmente
se usa una longitud calibrada de 50 mm, aunque también se puede usar
una longitud calibrada de 10 mm a 100 mm. Se usó una longitud
calibrada de 30 mm en las medidas del alargamiento de los ejemplos
que aquí se ilustran. Para un análisis detallado del alargamiento
en la ruptura y de la longitud calibrada, se hace referencia a L.
Van Vlack, "Elements of Material Science and
Engineering", 4ª edición. Addison-Wesley
Publishing Company, 1980, páginas 6 - 13.
Un "módulo de elasticidad de la película",
"módulo de Young" o "módulo" se calcula a partir de los
ensayos mecánicos de tensión o deformación conocidos en la técnica
y se define como la velocidad de cambio de deformación en función
de la tensión. Es la pendiente de la porción lineal inicial de un
diagrama de tensión-deformación y también se
denomina relación entre tensión-deformación. La
resistencia de la película a la tracción se define aquí como la
resistencia máxima de un material sometido a una carga de tracción;
la tensión de tracción máxima que se puede aplicar en un ensayo de
tracción antes de la ruptura o fallo.
Los gránulos según la presente invención
comprenden un componente activo y además una película flexible que
rodea el componente activo. El componente activo puede estar
incorporado dentro de un núcleo o se puede disponer en forma de
capa alrededor del núcleo, seguido por una capa de la película
flexible. Aunque sin querer limitar la invención, el gránulo
preferiblemente comprende un núcleo en una proporción desde
aproximadamente el 80% hasta el 99% en peso, un componente activo
en una proporción desde aproximadamente el 0,01% hasta el 50% en
peso y la película flexible en una proporción desde aproximadamente
el 1% hasta el 20% en peso.
Los gránulos de la invención poseen una alta
resistencia al impacto y exhiben un valor de polvo bajo, en
particular un valor de polvo ultra bajo, según aquí se define. Los
gránulos son estables cuando se almacenan en condiciones de humedad
y temperatura ambientes, pero son solubles o dispersables tras
contacto con agua con el fin de liberar el componente activo o una
parte del mismo tras contacto con agua. Los gránulos preferidos
tienen un tamaño medio de gránulo en el intervalo de
aproximadamente desde 50 micrómetros hasta 4.000 micrómetros,
también de aproximadamente desde 100 micrómetros hasta 2.500
micrómetros, de aproximadamente desde 150 micrómetros hasta 1.500
micrómetros, e incluso de aproximadamente desde 200 micrómetros
hasta 800 micrómetros.
Se han desarrollado varios ensayos industriales
para medir la resistencia mecánica al desgaste y la formación de
polvo de diferentes formulaciones enzimáticas granulares. Estos
ensayos incluyen el ensayo de desgaste de Heubach y el ensayo de
elutriación. El ensayo de Heubach somete a las partículas a fuerzas
de aplastamiento y fluidización definidas usando paletas rotatorias
para hacer rodar bolas de acero a través de un lecho de gránulos
contenidos en una cámara cilíndrica y percolando simultáneamente una
corriente de aire a través del lecho para quitar todo el polvo que
se genera. El polvo generado es arrastrado mediante vacío a través
de un tubo y depositado sobre una almohadilla filtrante fuera de la
cámara de Heubach. El peso del componente activo del polvo recogido
es denominado polvo de Heubach. En el ensayo de elutriación, los
gránulos se colocan sobre una frita de vidrio contenida en un tubo
alto de vidrio y se fluidizan con una corriente constante de aire
seco durante un período de tiempo fijado. Un análisis detallado de
los principios, la manera de operar y las limitaciones de los
ensayos de polvo de Heubach y de elutriación se puede encontrar por
ejemplo, en "Enzymes In Detergency", redactor Jan H.
van Ee., Capítulo 15, págs. 310 - 312 (Marcel Dekker, Inc.
Nueva York (1997) y en las referencias bibliográficas en él
citadas.
Mientras que los ensayos de Heubach y de
elutriación son de uso común, ninguno de estos ensayos es un modelo
adecuado del efecto aislado de las fuerzas de impacto sobre la
integridad y el desgaste de los gránulos. Con el fin de diseñar un
modelo del desgaste de las partículas causado por fuerzas de
impacto, en particular de los efectos de un gran número de impactos
repetidos de una magnitud definida, se desarrolló el Ensayo de
impactos repetidos (RIT). En este ensayo una muestra de gránulos se
somete a vibración a una frecuencia y amplitud controladas en el
interior de una cámara. Se mide la cantidad de partículas dañadas o
de fragmentos (desgaste de masa medido mediante RIT), o después de
retirar todos los gránulos y los fragmentos de gránulos rotos, el
polvo generado (polvo medido mediante RIT) se extrae de la caja con
una disolución tampón y se analiza con respecto a su actividad
enzimática. (Véanse los documentos WO 98/03849 y USP 6.035.716 que
se incorporan aquí como referencia).
Los gránulos de alta resistencia al impacto de
la invención tienden a ser resistentes a las fuerzas de impacto de
alta velocidad y también frecuentemente a fuerzas de baja compresión
que se encuentran típicamente en diferentes operaciones de
fabricación, aunque el modo específico del fallo en las condiciones
de la baja velocidad de deformación de la compresión, puede ser
bastante diferente del observado con la alta velocidad de
deformación de un impacto a alta velocidad. Por ejemplo, los
gránulos son resistentes a velocidades mayores que 1 m/s, 3 m/s, 5
m/s e incluso 10 m/s o mayores. Utilizando la película flexible
según la invención, los gránulos resultantes están perfectamente
adaptados para absorber fácilmente impactos sustanciales y
repetidos. El revestimiento con película flexible tiende a
deformarse aunque manteniendo su integridad, absorbiendo la energía
aplicada sin alcanzar un punto de fallo repentino.
Según se mide mediante el ensayo RIT de medición
de polvo, un gránulo de alta resistencia al impacto posee un nivel
de polvo de enzima menor que 200.000 ng/g y preferiblemente menor
que aproximadamente 100.000 ng/g. Un nivel ultra bajo de polvo de
enzima es un nivel menor que aproximadamente 3.000 ng/g,
preferiblemente menor que 2.000 ng/g. Los gránulos de alta
resistencia al impacto preferidos tienen un desgaste de masa menor
que el 10% medido mediante RIT.
Una característica clave y sorprendente de esta
invención es que una cantidad relativamente pequeña de un
revestimiento de película flexible, que constituye un porcentaje
minoritario del gránulo final, es suficiente para absorber la
energía del impacto, siempre y cuando posea la suficiente
flexibilidad, según aquí se define.(Véase la sección: PELÍCULA
FLEXIBLE). También es sorprendente que los mismos materiales usados
para fabricar el revestimiento pelicular flexible no produzcan un
gránulo resistente al impacto cuando se usan para formar el núcleo
del gránulo en vez de un revestimiento pelicular flexible para el
gránulo.
El revestimiento pelicular flexible de la
presente invención presenta la ventaja de ser capaz de convertir
gránulos o núcleos de lo contrario sensibles al impacto, en
partículas resistentes al impacto, con una modesta cantidad de
material y procesamiento adicionales. Por lo tanto, no es necesario
reconstruir o reformular completamente un gránulo para hacerlo
resistente al impacto. Una ventaja más de esta invención es que la
conversión de gránulos sensibles al impacto en gránulos resistentes
al impacto no disminuye las propiedades deseables tales como la
facilidad de producción, manipulación, solubilidad, estabilidad
enzimática, estabilidad térmica y resistencia a absorber agua
durante su almacenamiento en condiciones húmedas.
El núcleo es el núcleo interno del gránulo y se
caracteriza por ser una partícula sensible al impacto. Los núcleos
adecuados para usar en la presente invención están hechos
preferiblemente de un material altamente hidratable (es decir, un
material que es fácilmente dispersable o soluble en agua). El
material del núcleo debe o bien dispersarse en agua (desintegrarse
cuando se hidrata) o bien disolverse en agua entrando a formar
parte de una autentica disolución acuosa. Las arcillas (bentonita,
caolín), cristales de tamaño "nonpareil" (del inglés,
"nonpareils") y el almidón de patata aglomerado se
consideran dispersables. Los cristales de tamaño
"nonpareil" son partículas esféricas que consisten en un
cristal de siembra que ha sido construido y redondeado en forma
esférica uniendo capas de polvo y soluto al cristal de siembra en un
recipiente rotatorio esférico. Los cristales de tamaño
"nonpareil" están hechos típicamente de una mezcla de un
azúcar, tal como sacarosa, y de un polvo, tal como almidón de maíz.
Materiales alternativos para los cristales de siembra incluyen
gérmenes de cloruro de sodio o de sulfato de sodio y de otras sales
inorgánicas que pueden ir creciendo gradualmente con sulfato de
amonio, sulfato de sodio, sulfato de potasio y sales similares.
Se pueden usar como los núcleos de la presente
invención gránulos compuestos por sales inorgánicas y/o azúcares
y/o pequeñas moléculas orgánicas. Componentes solubles en agua,
adecuados para su incorporación en los núcleos incluyen: cloruro de
sodio, sulfato de amonio, sulfato de sodio, urea, ácido cítrico,
sacarosa, lactosa y componentes similares. Los componentes solubles
en agua se pueden mezclar con componentes dispersables en agua. Los
núcleos de la presente invención pueden comprender además uno o más
de los siguientes componentes: componentes activos, polímeros,
sustancias de relleno, plastificantes, materiales fibrosos, cargas y
otros compuestos conocidos para su uso en núcleos. Los polímeros
adecuados incluyen poli(alcohol vinílico) (PVA),
polietilenglicol, poli(óxido de etileno) y
poli(vinilpirrolidona). El PVA puede ser un PVA parcialmente
hidrolizado (70% - 90%); hidrolizado de una manera intermedia (90%
-98%); completamente hidrolizado (98% - 99%); superhidrolizado (99%
- 100%), o una de sus mezclas, con un grado de viscosidad desde bajo
hasta alto.
Sustancias de relleno adecuadas, útiles en los
núcleos, incluyen materiales inertes usados para añadir volumen y
reducir el coste, o usados con el fin de ajustar la actividad
enzimática deseada en el gránulo acabado. Ejemplos de esas
sustancias de relleno incluyen, pero no se limitan a, agentes
solubles en agua tales como urea, sales, azúcares, y agentes
dispersables en agua tales como arcillas, talco, silicatos,
carboximetilcelulosa y almidones.
Los plastificantes adecuados, útiles en los
núcleos de la presente invención, son disolventes no volátiles
añadidos a un polímero para disminuir su temperatura de transición
vítrea, disminuyendo con ello su capacidad de quebrarse y
aumentando su deformabilidad. Típicamente, los plastificantes son
compuestos orgánicos de bajo peso molecular y presentan una elevada
especificidad con respecto al polímero que está siendo plastificado.
Ejemplos de ellos incluyen, pero no se limitan a, azúcares (tales
como glucosa, fructosa y sacarosa), alcoholes de azúcar (tales como
sorbitol, xilitol y maltitol), polioles (alcoholes polihídricos, por
ejemplo, alcoholes con muchos grupos radicales hidroxilo tales como
glicerol, etilenglicol, propilenglicol o polietilenglicol),
compuestos orgánicos polares de bajo peso molecular tales como urea,
u otros plastificantes conocidos tales como ftalato de dibutilo o
de dimetilo, o agua.
Materiales fibrosos adecuados, útiles en los
núcleos de la presente invención, incluyen materiales que poseen
una elevada resistencia a la tracción y que se pueden conformar en
forma de filamentos finos que tienen un diámetro de 1 micrómetro a
50 micrómetros y una longitud igual al menos a cuatro diámetros. Los
materiales fibrosos típicos incluyen, pero no se limitan a:
celulosa, fibras de vidrio, fibras de metal, fibras de caucho,
Azlon (fabricado a partir de proteínas naturales presentes en maíz,
cacahuetes y leche) y fibras de polímeros sintéticos. Los
materiales sintéticos incluyen Rayon®, Nylon®, materiales acrílicos,
poliésteres, olefinas, Safran®, Spandex® y Vinal®. Las fibras de
celulosa típicas poseen una longitud de fibra promedio de 160
micrómetros y un diámetro de aproximadamente 30 micrómetros.
Los núcleos se pueden fabricar mediante diversos
métodos de granulación muy conocidos en la técnica, que incluyen:
cristalización, precipitación, revestimiento en bandeja,
revestimiento en lecho fluido, atomización rotativa, extrusión,
esferonización, granulación por tambor y aglomeración de alta
cizalla.
En una de las realizaciones de la presente
invención, el núcleo es un cristal de tamaño "nonpareil"
(de azúcar o de sal según se ha descrito anteriormente), soluble en
agua o dispersable en agua, que se puede además revestir, o que se
puede hacer crecer gradualmente a partir del cristal de siembra,
usando poli(alcohol vinílico) (PVA) ya sea solo o en
combinación con agentes antiaglomerantes tales como dióxido de
titanio, talco, o plastificantes tales como sacarosa o polioles. El
nivel de PVA en el revestimiento del cristal de tamaño
"nonpareil" puede representar desde aproximadamente
0,5% hasta 20% del peso del cristal de tamaño
"nonpareil" revestido.
El núcleo de los gránulos de la presente
invención, incluyendo todos los componentes activos y
revestimientos, distintos del revestimiento pelicular flexible
dispuesto sobre dicho material del núcleo según se ha descrito
anteriormente, preferiblemente comprende una proporción del gránulo
entre aproximadamente del 80% al 99%, y aproximadamente del 90% al
99% en peso. En general, el núcleo, incluyendo cualquier componente
activo incorporado en él, es una partícula sensible al impacto. Sin
embargo, la invención no está limitada por el tipo de núcleo y
numerosas patentes y publicaciones describen núcleos que se pueden
usar en la invención, y se hace referencia a los documentos USP
5.879.920; USP 4.689.287 y WO 0024877.
El componente activo puede ser cualquier
material que se haya de añadir a un gránulo. El componente activo
puede ser un material biológicamente viable, un componente
agroquímico, tal como un pesticida, fertilizante o herbicida; un
componente farmacéutico o un componente de artículos de limpieza. En
una realización preferida, el componente activo es una enzima,
proteína, péptido, lejía, activador del blanqueo, perfume, vitamina,
hormona u otro componente biológicamente activo.
Los componentes activos más preferidos son una o
más enzimas. Una lista no limitativa de enzimas incluye proteasas,
celulasas, lipasas, cutinasas, oxidasas, transferasas, reductasas,
hemicelulasas, amilasas, esterasas, isomerasas, pectinasas,
lactasas, peroxidasas, lacasas y sus mezclas. Las enzimas preferidas
incluyen aquellas enzimas capaces de hidrolizar sustratos (p. ej.,
tintes). A estas enzimas se las conoce como hidrolasas e incluyen,
pero no se limitan a, proteasas (bacterianas, fúngicas, ácidas,
neutras o alcalinas), amilasas (alfa o beta), lipasas, celulasas y
sus mezclas. Las enzimas particularmente preferidas incluyen las
enzimas comercializadas con los nombres comerciales
Purafect, Purastar, Properase, Puradax,
Clarase, Multifect, Maxacal, Maxapem y
Maxamyl, por Genencor International (documentos USP
4.760.025 y WO 91/06637); Alcalase, Savinase,
Primase, Durazyme, Duramyl y Termamyl,
comercializadas por Novo Industries A/S (Dinamarca). Las
proteasas particularmente preferidas son las subtilisinas. La
celulasa es otra enzima preferida y en particular las celulasas o
componentes de celulasas aislados de Trichoderma reesei,
tales como las encontradas en el producto Clazinase. Las
amilasas preferidas incluyen las alfa-amilasas
obtenidas procedentes de Bacillus licheniformis.
En uno de los aspectos, uno o más componentes
activos están incorporados en el núcleo del gránulo. En otro
aspecto preferido uno o más componentes activos se encuentran
dispuestos en capas alrededor del núcleo, y en otro aspecto los
componentes activos están en el revestimiento pelicular flexible.
Cuando se disponen en capas alrededor del núcleo, la capa que
comprende el componente activo puede incluir adicionalmente un
agente aglutinante, tal como un polímero como los aquí mencionados,
preferiblemente un polímero de vinilo tal como PVA.
La capa que comprende la capa del componente
activo puede comprender además plastificantes y agentes
antiaglomerantes. Ejemplos adecuados y no limitativos de
plastificantes útiles en la presente invención, incluyen polioles
tales como azúcares, alcoholes de azúcar o polietilenglicoles (PEG)
que tienen un peso molecular menor que 1.000, ureas u otros
plastificantes conocidos, tales como ftalato de dibutilo o dimetilo,
o agua. Agentes antiaglomerantes adecuados incluyen materiales
insolubles de textura fina tales como talco, TiO_{2}, arcillas y
sílice amorfa.
Los gránulos de la invención pueden incluir el
componente activo en una proporción entre del 0,01% al 50% en peso.
Son particularmente preferidas las enzimas que comprenden al menos
el 0,5%, al menos el 5%, al menos el 10%, al menos el 20%, al menos
el 30% y hasta el 40% inclusive. La capa que comprende el componente
activo, que incluye en ella sólidos no enzimáticos y agentes
aglutinantes, puede comprender una proporción del gránulo entre
aproximadamente del 0,01% al 50%, aproximadamente del 0,05% al 35%,
aproximadamente del 0,1% al 15% y aproximadamente del 0,5% al 8,0%
en peso.
La expresión "película flexible" según aquí
se utiliza se refiere a un revestimiento formado por un material
polimérico soluble en agua o dispersable en agua, que posee un valor
de alargamiento en la ruptura mayor que aproximadamente el 30%;
mayor que el 50%, mayor que el 100%, mayor que el 125%, mayor que el
150% y mayor que el 200%. El porcentaje de alargamiento en la
ruptura es la propiedad más significativa que define la película
flexible según la invención. El alargamiento en la ruptura se puede
medir mediante el uso un aparato de tensión/deformación tal como el
fabricado por Instron (Canton MA).
Para los fines de la presente invención, el
alargamiento en la ruptura de un material flexible se mide en una
película a ensayar. La película a ensayar se produce de la misma
manera que la película del gránulo. Esto incluye no sólo mantener
la composición de la película sino también las condiciones de
procedimiento, tales como el colaje de la película en vez de su
atomización. En una de las realizaciones, se usa un ensayo de
tensión/deformación en un aparato de Instron para determinar el
alargamiento de una película. En este ensayo, una película a ensayar
se sujeta entre dos mordazas bajo presión neumática. Una velocidad
de deformación constante se aplica a la película mientras se mide
la tensión ejercida sobre la película y se registra por medio de una
célula de carga. Los métodos de la American Society for Testing
and Materials (ASTM), conocidos por los que trabajan en la
técnica, enseñan como hacer estas mediciones. Para usar este
aparato, una película de grosor uniforme se prepara mediante el
método de colaje, por ejemplo mediante revestimiento aplicado por
movimiento giratorio, con una disolución de polímero sobre una
placa tal como una placa de acero inoxidable o de vidrio, seguido
de secado y de la retirada de la película de la placa. La película a
ensayar también se puede preparar mediante el método de
revestimiento por pulverización, por ejemplo atomizando una
disolución de polímero sobre una placa tal como una placa de acero
inoxidable o de vidrio, seguido de secado y de la retirada de la
película. La película se corta en muestras, por ejemplo, en
muestras de aproximadamente 25 mm de ancho y 70 mm de longitud. El
grosor de la película se puede luego medir usando un calibre digital
del grosor del revestimiento y es un promedio de varias medidas
hachas a lo largo de la película.
Aunque un experto en la técnica sabe lo que son
los polímeros solubles en agua y los polímeros dispersables en
agua, a modo general un polímero soluble en agua tendrá una
solubilidad de al menos el 1%, preferiblemente de al menos el 5% y
frecuentemente de al menos el 15% en agua desionizada a temperatura
ambiente. Polímeros dispersables en agua son los polímeros que se
deshacen en partículas finas no mayores que aproximadamente 50
micrómetros, a temperatura ambiente, a los aproximadamente 10
minutos de agitación moderada en agua desionizada o en una
disolución de menos que aproximadamente el 5% de un detergente o de
un tensioactivo no iónico. Se puede conseguir una agitación
moderada, por ejemplo, mediante el uso de una varilla agitadora, a
200 rpm en un vaso de precipitados de 200 ml llenado hasta los 100
ml con un disolvente acuoso.
Los polímeros preferidos, no limitativos, se
seleccionan entre poli(alcoholes vinílicos) (PVA),
polietilenglicoles (PEG), poli(óxidos de etileno) (PEO),
poli(vinilpirrolidonas) (PVP), éteres de celulosa, alginatos,
gelatina, almidones modificados y sus derivados sustituidos, sus
hidrolizados y sus copolímeros. Los polímeros más preferidos son
PVA, éteres de celulosa tales como metilcelulosa e
hidroxipropilcelulosa, gelatina y almidones modificados, tales como
el almidón hidroxipropilado producido a partir de almidón de maíz.
El PVA es el más preferido, aunque no se quiere que la presente
invención se limite a un polímero particular. Los polímeros se
pueden utilizar con morfología de espuma. Si se usa PVA, en una
realización preferida el polímero presenta un nivel de hidrólisis
en el intervalo desde aproximadamente el 50% hasta el 99%, de al
menos aproximadamente el 80%, de al menos aproximadamente el 85%,
de al menos aproximadamente el 90% y de al menos aproximadamente el
95%. El polímero puede tener un peso molecular medio desde
aproximadamente 4.000 hasta 250.000, preferiblemente desde 5.000
hasta 200.000; también desde 10.000 hasta 100.000. Para los fines de
la invención, un polímero que comprende la película flexible puede
tener una viscosidad adecuada inferior a aproximadamente 2.000 cps,
inferior a 1.000 cps e incluso inferior a 500 cps, a un intervalo de
temperatura de aproximadamente 25ºC a 90ºC. Para la etapa del
procedimiento de colaje aquí mencionada, se prefiere una viscosidad
de 2.000 cps o inferior.
Los polímeros adecuados también incluyen agentes
gelificantes naturales y sintéticos. Ejemplos no limitativos
incluyen hidrocoloides o gomas, tales como gelatina, pectina,
carragenato, goma de xantano, goma arábiga, alginato, agarosa o
alguna de sus combinaciones. Estos agentes gelificantes se pueden
también mezclar con polímeros como los anteriormente listados. Un
agente gelificante puede comprender aproximadamente del 1% al 10%,
aproximadamente del 2% al 8%, o aproximadamente del 4% al 6% de la
película flexible. Un agente gelificante preferido comprendido en
la película flexible es el carragenato. En una de las realizaciones
PVA y carragenato están comprendidos en la película flexible.
Además, agentes reticulantes se pueden añadir al
gel o pueden modificar las propiedades de la película y disminuir o
modificar su solubilidad, por ejemplo, se puede usar ácido bórico
para reticular PVA y se pueden usar sales de calcio para reticular
alginato sódico.
En una realización más, el polímero puede estar
mezclado con un plastificante para formar la película flexible
según la invención. Los plastificantes adecuados son disolventes no
volátiles que pueden incrementar el alargamiento en la ruptura y de
esta manera disminuir la quebrabilidad y aumentar la deformabilidad
de la película. Los plastificantes típicos son compuestos orgánicos
de bajo peso molecular, generalmente con pesos moleculares
inferiores a 1.000. Ejemplos de ellos incluyen, pero no se limitan
a, polioles (alcoholes polihídricos), por ejemplo alcoholes que
contienen muchos grupos hidroxilo tales como glicerol, glicerina,
etilenglicol, propilenglicol, dipropilenglicol, polietilenglicol,
compuestos orgánicos polares de bajo peso molecular, tales como
urea, azúcares, alcoholes de azúcar, oxa-diácidos,
ácidos diglicólicos y otros ácidos carboxílicos lineales que
contienen al menos un grupo éter, ftalato de dibutilo o de dimetilo,
o agua. Los azúcares pueden incluir, pero no se limitan a,
sacarosa, dextrosa, fructosa, maltosa, trehalosa y rafinosa. Los
alcoholes de azúcar que pueden servir como plastificantes incluyen
sorbitol, xilitol y maltitol. También se incluyen cera,
etanolacetamida, etanolformamida, acetato de trietanolamina,
tiocianatos de sodio y tiocianatos de amonio. Los más preferidos
son glicerol, propilenglicol, sorbitol y polietilenglicol con un
peso molecular medio inferior a aproximadamente 600. El
plastificante preferiblemente se encuentra presente a un nivel del
1% al 75% en peso del peso del polímero, preferiblemente a
aproximadamente del 5% al 50% en peso del peso del polímero. El
nivel exacto dependerá del material polimérico y del plastificante
que la película comprende. Por ejemplo, cuando se usa glicerol como
plastificante de una película de gelatina, el nivel preferiblemente
es de aproximadamente del 20% al 50% en peso, del peso del
polímero.
La película flexible comprende preferiblemente
una proporción del gránulo menor que aproximadamente el 20% en
peso. En otras realizaciones más, la película flexible comprende
preferiblemente una proporción del gránulo menor que
aproximadamente el 15%, menor que aproximadamente el 10%, menor que
aproximadamente el 8% y aproximadamente del 5% al 20% en peso.
La película flexible puede también incluir más
componentes tales como, pero sin limitarse a, sustancias de
relleno, lubricantes y pigmentos. Estos compuestos son muy conocidos
por una persona con una experiencia ordinaria en la técnica y sobre
ellos se trata aquí más ampliamente.
En una de las realizaciones, la invención trata
sobre convertir una partícula sensible al impacto en un gránulo de
alta resistencia al impacto. Esto se consigue aplicando una película
flexible según la invención, a una partícula sensible al impacto.
Un experto en la técnica es capaz de determinar una partícula
sensible al impacto por medio de ensayos estándar conocidos en la
técnica y como los que aquí se describen. En una de las
realizaciones preferidas, una partícula sensible al impacto tendrá
un desgaste de masa de al menos el 20% cuando se mide a 216.000
colisiones mediante el RIT. En otra de las realizaciones, una
partícula sensible al impacto tendrá un desgaste de masa de al
menos el 50% cuando se mide a 216.000 colisiones mediante el RIT.
Con relación a esto, la partícula sensible al impacto puede ser una
partícula o un gránulo hecho mediante extrusión (documento USP
5.739.091), perlado, granulación por tambor (documento WO 9009440) y
varios otros métodos muy conocidos. Usando por lo tanto el
procedimiento de colaje según aquí se ilustra, una partícula
sensible al impacto se puede convertir en un gránulo de alta
resistencia al impacto de la invención.
Uno de los ejemplos específicos y no limitativos
incluye el procedimiento de granulación-T de Novo
Nordisk que proporciona la inclusión en una composición que va a
experimentar la granulación, de fibras de celulosa finamente
divididas, sales y aglutinantes, añadidos a enzimas, y conformados
en gránulos usando granuladores de alta cizalla o granuladores de
tambor. Además, se puede usar una sustancia cerosa para revestir los
gránulos y se pueden aplicar capas de revestimiento adicionales.
(Véase el documento USP 4.106.991). Aunque el gránulo obtenido es
duro y un tanto resistente a la compresión, no es muy resistente a
fuerzas de impacto repetidas (véase el documento USP 5.324.649) y
se considera una partícula sensible al impacto según la definición
aquí dada. Una película flexible según la invención, aplicada al
gránulo-T, puede convertir el
gránulo-T de ser una partícula sensible al impacto
a ser un gránulo de alta resistencia al impacto según la presente
invención.
Los gránulos de la presente invención que
incluyen el revestimiento pelicular flexible, pueden comprender
además una o más de otras capas de revestimiento. Por ejemplo, esas
capas de revestimiento pueden ser una o más capas de revestimiento
intermedias, que se definen como capas de revestimiento situadas
debajo de la película flexible. De manera adicional, una o más
capas de revestimiento pueden ser una o más sobrecapas de
revestimiento, en cuyo caso un revestimiento se aplica sobre la
película flexible. Los gránulos también pueden comprender una
combinación de una o más capas de revestimiento intermedias y de una
o más sobrecapas de revestimiento. Las capas de revestimiento
pueden servir para cualquiera de diversas funciones dependiendo del
uso final del gránulo. Por ejemplo, los revestimientos pueden hacer
al componente activo, en particular a las enzimas, resistente a la
oxidación producida por lejía, o las capas de revestimiento pueden
originar la velocidad de disolución deseada tras la introducción
del gránulo en un medio acuoso, o pueden proporcionar una barrera
más frente a la humedad ambiente con el fin de mejorar la
estabilidad de almacenamiento del gránulo y disminuir la posibilidad
de crecimiento bacteriano dentro del gránulo.
En una realización de la presente invención, la
capa de revestimiento comprende uno o más polímero(s) y,
opcionalmente, un pigmento de bajo nivel de residuos u otros
excipientes tales como lubricantes. Esos excipientes son conocidos
por los expertos en la técnica. Además, los agentes de revestimiento
se pueden usar junto con otros agentes activos de la misma o de
diferente categoría.
Los polímeros adecuados incluyen PVA y/o PVP o
mezclas de ambos. Si se usa PVA, éste puede ser un PVA parcialmente
hidrolizado, completamente hidrolizado o hidrolizado de manera
intermedia, con grados de viscosidad desde baja hasta alta
(preferiblemente un PVA parcialmente hidrolizado y con viscosidad
baja). Otros polímeros de vinilo que pueden ser útiles incluyen
poli(acetato de vinilo) y poli(vinilpirrolidona).
Copolímeros útiles incluyen por ejemplo, un copolímero de
PVA-metacrilato de metilo. Otros polímeros tales
como PEG se pueden también usar en la capa exterior. Estas otras
capas de revestimiento pueden comprender además uno o más de los
siguientes compuestos: plastificantes, pigmentos, lubricantes tales
como tensioactivos o agentes antiestáticos y, opcionalmente,
enzimas adicionales. Plastificantes adecuados, útiles en las capas
de revestimiento de la presente invención, son los anteriormente
aquí descritos. Los pigmentos adecuados, útiles en las capas de
revestimiento de la presente invención, incluyen pero no se limitan
a, blanqueantes finamente divididos tales como dióxido de titanio o
carbonato de calcio, o pigmentos coloreados, o una de sus
combinaciones. Preferiblemente, esos pigmentos son pigmentos de
bajo nivel de residuos tras su disolución.
Según aquí se usa "lubricantes" significa
un agente que disminuye la superficie de fricción, lubrica la
superficie del gránulo, disminuye la electricidad estática o reduce
la friabilidad de los gránulos. Los lubricantes también pueden
desempeñar un papel relacionado en la mejora del procedimiento de
revestimiento, disminuyendo la pegajosidad de los aglutinantes en
el revestimiento. Por eso, los lubricantes pueden servir de agentes
antiaglomerantes y agentes humectantes.
Los agentes lubricantes adecuados incluyen pero
no se limitan a tensioactivos (iónicos, no iónicos o aniónicos),
ácidos grasos, agentes antiestáticos y agentes antipolvo.
Preferiblemente el lubricante es un tensioactivo, y más
preferiblemente es un tensioactivo de base alcohol tal como una
alcohol primario lineal de tipo alcano o alqueno de 9 a 15 átomos
de carbono de longitud de cadena o uno de sus derivados etoxilados o
de etoxi-sulfato. Esos tensioactivos se encuentran
comercialmente disponibles en forma de la línea de productos Neodol®
procedente de la Shell International Petroleum Company.
Otros lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agentes
antiestáticos tales como StaticGuard^{TM}, Downey^{TM}, Tritón
X100 ó 120 y agentes antiestáticos similares, agentes antipolvo
tales como Teflon^{TM} y similares, u otros lubricantes conocidos
por los expertos en la técnica.
Se pueden incluir otras capas intermedias tales
como de aglutinantes, agentes estructurantes y capas de barrera.
Los materiales de barrera adecuados incluyen, por ejemplo, sales
inorgánicas, azúcares, o ácidos orgánicos o sales orgánicas. Los
agentes estructurantes pueden ser polisacáridos o polipéptidos. Los
agentes estructurantes preferidos incluyen almidón, un almidón
modificado, carragenato, celulosa, celulosa modificada, goma
arábiga, goma guar, goma de acacia, goma de xantano, goma de
semilla de algarrobo, quitosán, gelatina, colágeno, caseína,
poli(ácido aspártico) y poli(ácido glutámico). Preferiblemente, el
agente estructurante tiene una baja alergenicidad. Una combinación
de dos o más agentes estructurantes se puede usar en los gránulos de
la presente invención. Los aglutinantes incluyen, pero no se
limitan a, azúcares y alcoholes de azúcar. Los azúcares adecuados
incluyen, pero no se limitan a, sacarosa, glucosa, fructosa,
rafinosa, trehalosa, lactosa y maltosa. Los alcoholes de azúcar
adecuados incluyen sorbitol, manitol e inositol.
Las demás capas de revestimiento no peliculares
de la presente invención preferiblemente comprenden entre
aproximadamente 1% - 20% en peso, del peso del gránulo incluyendo el
revestimiento pelicular flexible.
Se pueden añadir componentes accesorios a los
gránulos de la presente invención, que incluyen, pero no se limitan
a: sales metálicas, solubilizantes, activadores, antioxidantes,
colorantes, inhibidores, aglutinantes, fragancias,
agentes/secuestrantes protectores de enzimas tales como sulfato de
amonio, citrato de amonio, urea, hidrocloruro de guanidina,
carbonato de guanidina, sulfonato de guanidina, dióxido de tiourea,
monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, aminoácidos tales
como glicina, glutamato de sodio y aminoácidos similares, proteínas
tales como albúmina sérica bovina, caseína y proteínas similares,
etc., tensioactivos, que incluyen tensioactivos aniónicos,
tensioactivos anfolíticos, tensioactivos no iónicos, tensioactivos
catiónicos y sales de ácidos grasos de cadena larga, agentes
reforzantes, álcalis o electrolitos inorgánicos, agentes
blanqueantes, agentes azulantes y colorantes fluorescentes, e
inhibidores de la aglomeración. Estos tensioactivos se encuentran
descritos en la solicitud de PCT, PCT/US92/00384, que se incorpora
aquí como referencia.
En general, se pueden usar métodos muy conocidos
en la técnica de la granulación de enzimas, que incluyen
revestimiento mediante pulverización en lecho fluidizado,
revestimiento en bandeja y otras técnicas, para fabricar parte del
gránulo según la invención, que incluye el núcleo, la capa del
componente activo y opcionalmente capas intermedias o sobrecapas de
revestimiento. Sin embargo, sorprendentemente se ha encontrado que
los medios para aplicar el revestimiento pelicular flexible pueden
ser una etapa crítica cuando se proporciona un gránulo según la
presente invención que presenta características mejoradas tales como
una elevada resistencia al impacto, polvo ultra bajo y un aumento
de estabilidad.
Un procedimiento preferido para aplicar la
película flexible de la que aquí se trata, comprende obtener un
polímero y después aplicar mediante colaje el polímero, generalmente
en forma líquida o en forma derretida, sobre el núcleo o sobre una
capa del componente activo. El colaje es un procedimiento muy
conocido en la industria de confitería, usado para elaborar postres
tales como gelatina o golosinas tales como gominolas. En la presente
invención el colaje se usa, no para elaborar las partículas, sino
para aplicar los revestimientos peliculares a las partículas.
Según la presente invención, el colaje es un
procedimiento en el que una partícula que incluye un núcleo y uno o
más componentes activos, se envuelve en una película continua de
líquido o de un material derretido y en el que se solidifica
rápidamente, en desde aproximadamente 1 segundo hasta
aproximadamente 2 minutos, mediante enfriamiento, endurecimiento,
gelificación, reticulación u otro de estos medios para convertir una
película líquida en una forma sólida. La gelificación es
preferiblemente una gelificación térmica.
El grosor de la película está determinado por el
procedimiento específico de retirada del exceso de líquido de la
película, por ejemplo, mediante drenaje o fuerza centrífuga. Las
formulaciones y procedimientos de la presente invención permiten
obtener películas finas, generalmente de un grosor de menos de 20
\mum y preferiblemente de menos de 15 \mum. Los revestimientos
típicos usados en los Ejemplos fueron tan finos como de
aproximadamente 10 \mum, y por supuesto pueden ser más gruesos si
se desea. La pequeña cantidad de revestimiento flexible en relación
con el resto del gránulo se ilustra en la Fig. 2.
Un procedimiento de colaje se distingue además
de un procedimiento de atomización o de disposición de capas en que
una película colada es homogénea a nivel microscópico y no se
construye gradualmente por deposición de gotitas o parches
discretamente atomizados, como se muestra en la Fig. 1. En la Fig.
1, la película revestida mediante pulverización de la derecha
contiene múltiples capas y se atomizó en forma de gotitas finas
usando una boquilla y se pulverizó uniformemente sobre una placa.
La película revestida mediante movimiento giratorio de la izquierda
forma una película uniforme y coherente sin capas.
La película debe permanecer estable y continua y
no ser ni tan blanda ni tan pegajosa que haga al gránulo
inmanejable. Un gránulo estable es un gránulo en el que la película
está adherida al núcleo y a la capa del componente activo, y el
gránulo fluye libremente, es fácil de manejar y no es pegajoso. El
colaje se puede aplicar mediante varias técnicas denominadas de
inmersión, de disco giratorio y de gelificación de la emulsión, y a
las que se hace referencia en los documentos USP 4.675.140; USP
4.123.206; USP 3.423.489; y en Kirk-Othmer
Encyclopedia of Chemical Technology, 3ª Edición, vol. 15, págs.
470-492 (1981) y concretamente en las páginas
473-474, puesto que trata sobre colaje. Según la
presente invención, el colaje se aplica preferiblemente mediante un
disco giratorio (véanse el documento USP 4.675.140 y Goodwin y col.,
(1974) Chem. Tech. 4:623 en Vandegaer, redactor,
Microencapsulation: Process and Applications, Plenum
Press, NY, págs. 155-163), procedimiento en el
que una suspensión de la disolución de revestimiento pelicular o un
líquido derretido y un material del núcleo que incluye el
componente activo, son lanzados por una fuerza centrífuga desde la
superficie del disco y se conforman en forma de partículas
discretas revestidas, seguido de la solidificación de la película.
Los gránulos resultantes se recogen en un lecho de polvo o en un
baño de enfriamiento sin disolvente o en una cámara de
enfriamiento. El gránulo resultante será un gránulo de alta
resistencia al impacto que tendrá un desgaste de masa de
aproximadamente menos del 10%.
En una realización preferida, un agente
gelificante está incluido en la película flexible. En otra
realización preferida, la película flexible incluye el polímero, el
agente gelificante y un plastificante (son particularmente
preferidos PVA, el agente gelificante carragenato y un plastificante
de tipo glicerol). El polímero y el agente gelificante se pueden
disolver formando una mezcla de agua y plastificante a temperatura
superior a la del punto de gelificación del agente gelificante.
Después de la disolución del polímero y del agente gelificante, las
partículas que hacen de núcleo, ya sea que incluyan un componente
activo en el núcleo o rodeando el núcleo, se mezclan con la
disolución de revestimiento o con el líquido derretido. La
suspensión se puede luego verter sobre una superficie giratoria.
Los gránulos que comprenden la película flexible se recogen y se
dejan secar.
En una de las realizaciones, uno o más de los
componentes activos se incorporará dentro del núcleo y en otra de
las realizaciones uno o más de los componentes activos constituirá
una capa que rodea el núcleo.
En otro procedimiento preferido, el gránulo de
alta resistencia al impacto se produce, mezclando un polímero y un
plastificante para obtener una mezcla soluble en agua o dispersable
en agua; obteniendo un material del núcleo que comprende un
componente activo; y aplicando mediante colaje dicha mezcla sobre el
núcleo, procedimiento en el que dicha película flexible incluye PVA
y glicerol y carragenato.
Aunque el colaje se ha descrito como el método
preferido para aplicar el revestimiento pelicular flexible de la
presente invención, los expertos en la técnica entenderán que la
invención incluye cualquier método de revestimiento que dé como
resultado la aplicación de un revestimiento pelicular flexible según
aquí se define, concretamente un revestimiento que presenta un
alargamiento en la ruptura de al menos aproximadamente 30% y un
desgaste de masa medido mediante RIT de menos de aproximadamente el
10%.
Los gránulos según la invención se pueden
incorporar en cualquiera de las diversas composiciones que requieren
que los componentes activos estén protegidos contra la inactivación
producida por una temperatura elevada, la humedad o la exposición a
desnaturalizantes, oxidantes u otras fuerzas químicas y físicas
rigurosas. En particular, los gránulos son útiles en composiciones
para productos de limpieza, composiciones para el cuidado de
tejidos, composiciones para artículos de cuidado personal y
composiciones farmacéuticas. Las composiciones preferidas incluyen
composiciones de detergentes que incluyen composiciones para el
lavado de ropa y el lavado de vajillas. Las composiciones
típicamente incluyen uno o más compuestos, en particular,
tensioactivos. (Véase el documento WO 9206165). También son
preferidas las composiciones farmacéuticas y las composiciones para
artículos de cuidado personal que incluyen uno o más aditivos.
Ejemplo
1
Se prepararon partículas de núcleo cargando
cristales de sacarosa dentro de un aparato de revestimiento en
lecho fluidizado y pulverizando una disolución de sacarosa al 41,8%
y de almidón suspendido al 20,9% sobre los cristales de manera que
los cristales de sacarosa constituyen el 28% de los núcleos
construidos. Se añadió una sobrecapa de PVA (Moviol
3-83, Clariant, Charlotte, NC) en una proporción del
2,3% y de almidón de maíz en una proporción del 7% en relación con
el peso del núcleo. Sobre las partículas se pulverizó una disolución
de un concentrado obtenido por ultrafiltración que contenía 80 g/l
- 90 g/l de la proteasa subtilisina, suficiente para proporcionar
una proporción de subtilisina del 8% p/p al gránulo final. A
continuación, una disolución de metilcelulosa (Dow Methocel
A-15), un polietilenglicol de peso molecular 600 y
dióxido de titanio, se pulverizó sobre la superficie del gránulo
con el fin de depositar un revestimiento pelicular de metilcelulosa
al 5%, PEG 600 al 1,6% y dióxido de titanio 6,2% en una relación
p/p, y el tensioactivo no iónico Neodol 23-6.5T,
Shell Chemical, al 1% p/p. También se aplicó una sobrecapa
más de Neodol 23-6.5T al 0,75% p/p.
Los gránulos se ensayaron en el RIT.
Aproximadamente 30 mg de gránulos se colocaron en una caja de
aluminio de dimensiones 2 cm x 3 cm x 1,5 cm, y se hicieron oscilar
arriba y abajo a una frecuencia de 60 Hz haciendo que los gránulos
impactaran contra las paredes de la caja a una velocidad de impacto
de 8,52 metros/segundo. La caja estaba sellada para que contuviera
en su totalidad todo el polvo generado durante el procedimiento del
ensayo. El ensayo se desarrolló durante 30 minutos produciéndose
216.000 impactos o colisiones contra las paredes de la caja. A
diferentes intervalos de tiempo (60 segundos, 120 segundos, véase la
tabla 1 más adelante), la caja se abrió y el contenido de la caja
se tamizó a través de un tamiz de 300 \mum para separar todos los
finos o partículas dañadas. Se determinó el porcentaje de desgaste
de masa y la fracción no dañada se puso de nuevo dentro de la caja
para ensayos posteriores. Los resultados del porcentaje del desgaste
de masa se presentan en la Tabla 1, que muestra un desgaste de masa
del 61,56% después de 216.000 colisiones. En las condiciones del
ensayo de determinación del polvo de enzima se produjo una cantidad
de polvo de enzima de 2.805.588 ng/g, determinada mediante RIT.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Muestras comercialmente disponibles de gránulos
de enzima producidos mediante el procedimiento de
granulación-T según se describe en los documentos
USP 4.106.991 y USP 4.876.198 y desarrollado por Novo
Nordisk, se evaluaron con el RIT de determinación del desgaste
de masa. Se sometieron a ensayo dos resistencias de gránulos,
Savinase 6.OT y Savinase 12 TXT. Los ensayos mostrados
a continuación en la Tabla 2 indicaron que los
gránulos-T son sensibles al impacto.
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Ejemplo
3
Una disolución de revestimiento pelicular que
comprende 20 g de PVA (Mowiol 3-83 procedente de
Cariant, Charlotte, NC), 20 g de glicerol (procedente de JT Baker),
1 g de carragenato (Gelcarin GP-911 procedente de
FMC Corp., Filadelfia, PA), 6,1 g de dióxido de titanio y 46
g de agua se prepararon disolviendo PVA y carragenato en la mezcla
de glicerol y agua y llevando la temperatura a 95ºC. La temperatura
se mantuvo a 95ºC hasta la completa disolución del PVA y del
carragenato. A continuación se introdujo dióxido de titanio en la
disolución de revestimiento pelicular.
Se añadieron 46 g de gránulos sensibles al
impacto, según se describen en el Ejemplo 1, a 200 ml de una
disolución de revestimiento pelicular, a una temperatura de 90ºC.
La suspensión se mezcló durante 5 segundos usando un impulsor
marino y se vertió sobre un disco giratorio de 10,16 cm (4 pulgadas)
que rotaba a una velocidad de 3.000 rpm, a un flujo aproximado de 1
litro/min. Los gránulos que comprenden la película flexible se
recogieron del dispositivo rotatorio sobre un lecho de almidón de
maíz (DryFlow procedente de National Starch) a
temperatura ambiente. Los gránulos recogidos se dejaron secar al
aire toda la noche.
La Tabla 3 ilustra las composiciones de 4
revestimientos adicionales de película flexible de PVA, aplicados a
los gránulos sensibles al impacto del Ejemplo 1 mediante el
procedimiento del disco giratorio. La Tabla 4 ilustra las
composiciones de cinco películas flexibles de gelatina, que se
aplicaron a los gránulos sensibles al impacto del Ejemplo 1
mediante el procedimiento del disco giratorio. La Tabla 5 ilustra la
composición de una película flexible de almidón modificado, que se
aplicó a los gránulos sensibles al impacto del Ejemplo 1 mediante
el procedimiento del disco giratorio.
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Ejemplo
4
Una disolución de la película compuesta por 28 g
de gelatina de piel de cerdo, Tipo A Bloom 275, 12 g de glicerol y
60 g de agua se preparó primero premezclando el glicerol y el agua,
añadiendo gelatina a la mezcla de agua/glicerol y llevando la
temperatura hasta 80ºC. La temperatura y la agitación se mantuvieron
hasta la disolución completa de la gelatina.
Se añadieron 0,2 g de gránulos de los núcleos,
preparados según el Ejemplo 1, a 20 ml de la disolución de
revestimiento a 55ºC y se mezclaron con una espátula durante 5
segundos. La suspensión que comprendía los gránulos y el
revestimiento pelicular de gelatina, se vertió inmediatamente en 100
ml de aceite de maíz que contenía Span 80 al 1% p/p, a una
temperatura de 55ºC y se emulsionó con agitación a baja intensidad
usando un impulsor marino a 100 rpm. La agitación se incrementó a
300 rpm y se mantuvo durante 3 minutos. Pasados los 3 minutos, 100
ml de aceite de maíz pre-enfriado a 0ºC, se
introdujeron en el reactor y la agitación se redujo hasta 150 rpm
incluyendo la gelificación del revestimiento pelicular sobre los
gránulos de los núcleos. Pasados 5 minutos, la dispersión de los
gránulos revestidos de gelatina se vertió en 200 ml de acetona fría.
Los gránulos revestidos se filtraron, se lavaron cuatro veces
usando 200 ml de acetona que contenían Tween 80 al 1%, y después se
secaron al aire.
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Ejemplo
5
Varios de los gránulos que llevaban
revestimientos aplicados usando el procedimiento del disco giratorio
(Ejemplo 3) se sometieron a ensayo para determinar las propiedades
que se exponen a continuación.
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1. Procedimiento descrito en el Ejemplo 3 -
Película colada con gelatina/Gránulos formados mediante el
procedimiento de disco giratorio
2. Procedimiento descrito en el Ejemplo 3 -
Películas coladas de PVA y Carragenato/Gránulos formados mediante
el procedimiento de disco giratorio
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3. Procedimiento descrito en el Ejemplo 3 -
Películas coladas de almidón modificado y carragenato/Gránulos
formados mediante el procedimiento de disco giratorio
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Además de las propiedades anteriormente
mencionadas de las películas flexibles aplicadas mediante un
procedimiento de disco giratorio, los gránulos preparados mediante
el procedimiento de gelificación de la emulsión del Ejemplo 4 se
sometieron a ensayo para determinar la resistencia al impacto usando
la Máquina de impactos repetidos descrita en el documento USP
6.035.716. Los gránulos se compararon con núcleos de cristales de
tamaño "nonpareil" reforzados, compuestos por almidón y
sacarosa, preparados mediante el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1. El siguiente procedimiento se usó en la obtención de
estos resultados mostrados en la Tabla 6. Aproximadamente 30 mg de
gránulos con el revestimiento pelicular flexible aplicado mediante
gelificación de la emulsión, se colocaron en una caja de aluminio
de dimensiones 2 cm x 3 cm x 1,5 cm y se hicieron oscilar hacia
arriba y hacia abajo a una frecuencia de 60 Hz haciendo que los
gránulos impactaran contra las paredes de la caja con una velocidad
de impacto de 8,52 metros/segundo. La caja estaba sellada para que
contuviera en su totalidad todo el polvo generado durante el
procedimiento del ensayo. El ensayo se desarrolló durante 30 minutos
(216.000 impactos o colisiones contra las paredes de la caja). A
diferentes intervalos de tiempo (60 segundos, 120 segundos, véase
la tabla 5 más adelante), la caja se abrió y el contenido de la caja
se tamizó a través de un tamiz de 300 \mum para separar todos los
finos o las partículas dañadas. Se determinó el porcentaje de
desgaste de masa y la fracción no dañada se puso de nuevo dentro de
la caja para ensayos posteriores.
Los resultados del procedimiento del disco
giratorio indican que el procedimiento produce películas flexibles
de PVA, gelatina y un almidón modificado, con valores de polvo
aceptables determinados mediante RIT. Los resultados también
demuestran que las películas flexibles adicionadas mediante disco
giratorio son en general elásticas. Estos resultados se ilustran
con los resultados correspondientes al alargamiento de la película y
al polvo determinado mediante RIT, de nueve de los gránulos
ensayados que se pueden clasificar como gránulos de alta
resistencia al impacto según aquí se define.
Los resultados mostrados en la Tabla 6 ilustran
que los revestimientos peliculares flexibles, aplicados usando un
procedimiento de colaje mediante gelificación de la emulsión también
son resistentes al impacto como se demuestra por los bajos valores
de desgaste de masa.
Las películas con base de gelatina (la anterior
Muestra 10), aplicadas mediante el procedimiento del disco
giratorio, también se sometieron a ensayo para determinar los
valores de retención de masa, mostrados a continuación en la Tabla
7. Los resultados de la Tabla 7 ilustran valores aceptables de
retención de masa de los gránulos resistentes al impacto en
comparación con el gránulo de control (Ejemplo 1) que no lleva el
revestimiento de película flexible.
El efecto de niveles variables de plastificante
en los diferentes gránulos preparados mediante el procedimiento de
disco giratorio se muestra mejor en la Fig. 3. La Fig. 3 ilustra
gráficamente que las películas flexibles de PVA exhiben valores
bajos de polvo de enzima en presencia o en ausencia de diferentes
valores de plastificante, mientras que las películas flexibles con
base de gelatina exhiben valores de polvo más altos en ausencia de
plastificante.
Ejemplo
6
Se realizaron ensayos para determinar si los
revestimientos peliculares flexibles con base de PVA de la presente
invención se podrían aplicar usando un procedimiento de
revestimiento mediante pulverización para producir gránulos
resistentes al impacto.
Los gránulos se prepararon en un aparato Vector
FL-1 de revestimiento en lecho fluido. La
composición de los núcleos de los gránulos es similar a la
composición de los núcleos del Ejemplo 1. Los núcleos reforzados se
prepararon primero pulverizando una mezcla acuosa de almidón y
sacarosa sobre cristales de sacarosa, y después estas partículas se
revistieron con un revestimiento de PVA/almidón de manera que los
cristales de tamaño "nonpareil" reforzados contienen
cristales de sacarosa en una proporción del 38,0%, una mezcla de
sacarosa/almidón 2:1 en una proporción del 52,7% y una mezcla de
almidón/PVA 3:1 en una proporción del 9,3%. Los núcleos reforzados
se revistieron luego consecutivamente con capas de enzima y de
polímero. Seiscientos treinta y nueve gramos de los núcleos
reforzados preparados mediante este método se cargaron en un aparato
de revestimiento Vector FL-1 y se fluidizaron hasta
una temperatura del lecho de 65ºC. Setecientos catorce gramos de un
concentrado de proteasa obtenido por ultrafiltración, que contenía
proteasa en una proporción de 58 g/kg, se pulverizaron sobre los
cristales de tamaño "nonpareil" reforzados, en las
siguientes condiciones:
- Velocidad de alimentación del fluido: 20 gramos/min.
- Presión de atomización: 2,72 atm (40 psi).
- Temperatura en el orificio de entrada: 85ºC.
- Temperatura en el orificio de salida: 60ºC.
- Flujo de aire de fluidización: 37.760 cm^{3}/s (80 cfm)
Por último, las cuatro mezclas de revestimiento
pelicular mostradas en la posterior Tabla 8, que contienen
proporciones de polímero respecto a plastificante similares a las
mostradas en el caso de los gránulos de PVA obtenidos mediante el
procedimiento de disco giratorio, descritos en el Ejemplo 3, se
prepararon dispersando el poli(alcohol vinílico) (Clariant
Mowiol 3-83) y el glicerol (Muestras 13, 14 y 15) en
agua. La temperatura se llevó a 95ºC y después se introdujo dióxido
de titanio en la disolución del polímero. Las mezclas de
revestimiento se enfriaron a 50ºC antes de pulverizarlas sobre los
núcleos revestidos con enzima en las condiciones que siguen más
adelante. La composición de la película flexible se utilizó también
para producir las correspondientes películas sin base de apoyo para
realizar las medidas de resistencia a la tracción.
- Velocidad de alimentación del fluido: 20 gramos/min.
- Presión de atomización: 2,72 atm (40 psi).
- Temperatura en el orificio de entrada: 85ºC.
- Temperatura en el orificio de salida: 60ºC.
- Flujo de aire de fluidización: 37.760 cm^{3}/s (80 cfm)
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Los resultados se muestran a continuación en la
Tabla 9.
La Tabla 9 ilustra que una de las películas
flexibles aplicada como revestimiento mediante pulverización produjo
gránulos resistentes al impacto que presentaban valores aceptables
de polvo de enzima determinados mediante RIT, junto con un valor
aceptable de alargamiento de la película, en concreto, la Muestra
15. Aunque películas flexibles resistentes al impacto que
satisfacen los criterios aquí definidos, se pueden preparar mediante
un procedimiento de revestimiento mediante pulverización, los
valores del polvo de enzima y del alargamiento de la película son
superiores en el caso de los revestimientos peliculares flexibles
preparados mediante colaje, como se muestra mejor gráficamente en
la Fig. 5. La Fig. 5 ilustra la doble ventaja del procedimiento de
colaje, en concreto, la producción de gránulos que presentan tanto
valores de polvo bajos, como propiedades de alargamiento mejoradas,
disminuyendo con ello el efecto de las fuerzas de impacto para
mantener la masa de los gránulos.
Ejemplo
7
En lugar de añadir el material de la película
flexible de la presente invención como revestimiento, se prepararon
gránulos que contenían un núcleo flexible de gelatina. Los gránulos
se prepararon añadiendo 140 g de gelatina de tipo A, resistencia
Bloom 300, a 300 g de agua a 80ºC, con agitación hasta la completa
disolución de la gelatina. Se añadieron 60 g de glicerina a la
disolución de gelatina caliente. La composición se sometió luego a
atomización en una mezcla a -12,22ºC (10ºF) de un aceite mineral y
hexano en proporción 80:20 usando una boquilla de 508 \mum. Los
núcleos de gelatina, conformados con un intervalo de tamaños desde
1.000 \mum hasta 1.400 \mum de diámetro, se separaron del
aceite y se transfirieron sucesivamente a dos baños de acetona, a
-12,22ºC (10ºF) y a temperatura ambiente. Los núcleos solidificados
se separaron después de la acetona y se dejaron secar a temperatura
ambiente debajo de una campana.
Los núcleos de gelatina se revistieron luego
consecutivamente con capas de enzima, de sal y de polímero, en un
aparato revestimiento en lecho fluido. Se cargaron 150 g de núcleos
de gelatina en un aparato de revestimiento en lecho fluidizado
Uniglatt con un Wurster insertado, y se fluidizaron a una
temperatura del lecho de 44ºC. Doscientos treinta y cinco gramos de
un concentrado de proteasa obtenido por ultrafiltración, que
contenía la proteasa subtilisina en una cantidad de 61 g/kg, se
pulverizaron sobre los núcleos de gelatina en las siguientes
condiciones:
- Velocidad de alimentación del fluido: 3,8 g/min - 5,7 g/min.
- Presión de atomización: 2,38 atm (35 psi).
- Temperatura en el orificio de entrada: 50ºC.
- Temperatura en el orificio de salida: 40ºC.
- Flujo de aire de fluidización: apertura del flap del 40%
Una disolución de sulfato de magnesio se preparó
añadiendo 64 g de sulfato de magnesio a 65 g de agua. La disolución
se pulverizó luego sobre los núcleos de gelatina revestidos con
enzima, en las siguientes condiciones:
- Velocidad de alimentación del fluido: 4,6 g/min - 6,3 g/min.
- Presión de atomización: 2,38 atm (35 psi).
- Temperatura en el orificio de entrada: 50ºC.
- Temperatura en el orificio de salida: 40ºC.
- Flujo de aire de fluidización: apertura del flap del 40%
Por último, se preparó una mezcla de
revestimiento dispersando 18 g de poli(alcohol vinílico)
(Dupont Elvanol 51-05) en 208 g de agua. La
temperatura se llevó a 90ºC. A continuación se introdujeron 23 g de
dióxido de titanio y 5 g de un tensioactivo no iónico (Shell Neodol
23-6.5T) en la disolución del polímero. La mezcla
de revestimiento se enfrió hasta 50ºC antes de pulverizarla sobre
los núcleos de gelatina revestidos con sal y enzima, en las
siguientes condiciones:
- Velocidad de alimentación del fluido: 4,6 g/min - 6,3 g/min.
- Presión de atomización: 2,38 atm (35 psi).
- Temperatura en el orificio de entrada: 50ºC.
- Temperatura en el orificio de salida: 40ºC.
- Flujo de aire de fluidización: apertura del flap del 40%
La utilización de un núcleo de material flexible
no produjo gránulos resistentes al impacto, como se ilustra
mediante los resultados del RIT mostrados en la Fig. 4. La Fig. 4
muestra los resultados de la masa retenida determinados por RIT, de
un núcleo de gelatina de control y de tres gránulos con núcleos
flexibles. Los resultados demuestran que las capas de revestimiento
del gránulo se perdieron rápidamente antes de las 50.000 colisiones
y que después la pérdida de peso permaneció constante en el caso del
núcleo de gelatina flexible restante. Se encontró que la adhesión
de la capa de revestimiento sobre el núcleo flexible era inferior a
la adhesión de las capas de revestimiento aplicadas sobre los
núcleos de sacarosa preparados mediante procedimientos de colaje y
de revestimiento mediante pulverización. Sin intención de quedar
sujeto a una teoría en particular, se tiene la creencia de que las
capas de revestimiento no pueden adherirse firmemente al material de
los núcleos flexibles y se deslaminan cuando se someten a fuerzas
de impacto.
Ejemplo
8
Como era de esperar, las películas flexibles
resistentes al impacto de la presente invención no comprometen la
estabilidad de la enzima durante el almacenamiento de los gránulos.
Los gránulos de enzima que llevan la película flexible de la
presente invención, exhibieron una estabilidad durante su
almacenamiento que es comparable a la estabilidad durante el
almacenamiento exhibida por los gránulos que no llevan de película
flexible. Por ejemplo, gránulos con proteasa, con o sin
revestimientos peliculares flexibles de gelatina, se sometieron a
ensayo después de un almacenamiento en condiciones de alto estrés en
detergente durante tres días, a 50ºC y a una humedad del 70%. Los
gránulos que llevaban la película flexible exhibieron, frente a la
actividad inicial, una actividad conservada de la enzima del
20,98%, y los gránulos que no llevaban la película flexible
exhibieron una actividad conservada de la enzima del 20,52%. En otro
ejemplo en condiciones de almacenamiento de alto estrés, gránulos
con glucoamilasa, con y sin revestimientos peliculares flexibles de
gelatina, se sometieron a ensayo como en el caso anterior. Los
gránulos que llevaban la película flexible exhibieron, frente a la
actividad inicial, una actividad conservada del 92,25%, y los
gránulos que no llevaban la película flexible exhibieron una
actividad conservada del 98,31%.
Se llevaron también a cabo ensayos de
estabilidad, comparando gránulos elásticos con proteasa, preparados
mediante el procedimiento descrito en el documento WO 01/25323, con
gránulos con proteasa que contenían el núcleo de sacarosa y un
revestimiento pelicular flexible de gelatina según se describe en el
Ejemplo 3. Los resultados después de tres días de almacenamiento en
las condiciones de alto estrés anteriormente descritas, frente a la
actividad inicial, mostraron que el gránulo elástico comercialmente
disponible conservaba solamente el 1,28% de la actividad, en
comparación con la actividad conservada del 18,78% del gránulo que
llevaba el revestimiento pelicular flexible de gelatina.
Ejemplo
9
Los gránulos con enzima que llevaban la película
flexible resistente al impacto de la presente invención, liberaron
la enzima en 2 minutos en condiciones de lavado simuladas. El ensayo
de la liberación se realizó añadiendo una disolución de detergente
(WFK base, 1 g/litro) a un Tergotomer a 25ºC y se hizo
funcionar a 75 rmps. Se extrajeron muestras de partes alícuotas
usando una jeringa en combinación con un filtro de 0,45 \mum para
jeringas, con el fin de apartar los gránulos con enzima que no se
hubieran disuelto. Se determinó la actividad enzimática de las
partes alícuotas mediante ensayos enzimáticos estándar y el cambio
en la actividad a lo largo del tiempo se usó para calcular las
curvas de disolución de: (a) los gránulos que no llevaban un
revestimiento flexible; (b) los gránulos de (a) que llevaban un
revestimiento pelicular flexible de gelatina; (c) los gránulos de
(a) que llevaban un revestimiento pelicular flexible de PVA; y (d)
los gránulos de (a) que llevaban un revestimiento pelicular
flexible de almidón modificado. Los resultados mostraron que al
menos aproximadamente el 80% de la totalidad de los gránulos,
excepto de los gránulos que llevaba un revestimiento pelicular
flexible de gelatina, se disolvieron en 2 minutos. Aproximadamente
del 70% al 75% de los gránulos que llevaban el revestimiento
pelicular flexible de gelatina se disolvieron en 2 minutos y se
obtuvo la disolución del 80% antes de 3 minutos.
Claims (28)
1. Un gránulo de alta resistencia al impacto
que comprende a) una partícula sensible al impacto que incluye un
componente activo y b) una película flexible que comprende un
polímero que rodea dicha partícula sensible al impacto,
- en el que dicha película presenta un alargamiento en la ruptura de al menos aproximadamente el 30% y dicha película comprende una proporción del gránulo de alta resistencia al impacto menor que aproximadamente el 20% en peso,
- en el que dicha partícula sensible al impacto presenta un desgaste de masa mayor que aproximadamente el 10% y dicho gránulo de alta resistencia al impacto presenta un desgaste de masa menor que aproximadamente el 5%,
desgaste de masa que se determina
mediante un Ensayo de impactos repetidos (RIT) a 216.000 colisiones
a 8,7 m/s y con una amplitud de 1,5
cm.
2. El gránulo de la reivindicación 1, en el que
el polímero se selecciona entre el grupo que consiste en PVA,
gelatina y un almidón modificado.
3. El gránulo de la reivindicación 2, en el que
la película comprende además un agente gelificante.
4. El gránulo de la reivindicación 1, en el que
la película comprende PVA, glicerol y un agente gelificante.
5. El gránulo de la reivindicación 1, en el que
el componente activo es una proteína o un péptido.
6. El gránulo de la reivindicación 5, en el que
la proteína es una enzima.
7. Un gránulo de alta resistencia al impacto
que comprende un núcleo, un componente activo y una película
flexible soluble en agua o dispersable en agua, que comprende un
material polimérico que rodea dicho núcleo y dicho componente
activo, en el que dicha película flexible constituye una proporción
del gránulo menor que aproximadamente el 20% en peso, y el
alargamiento en la ruptura es mayor que aproximadamente el 30%.
8. El gránulo de la reivindicación 7, en el que
el componente activo es una capa que rodea el núcleo.
9. El gránulo de la reivindicación 7, que
comprende además una capa de revestimiento intermedia que rodea el
núcleo y el componente activo, en el que dicha capa de revestimiento
intermedia está rodeada por dicha película flexible.
10. El gránulo de la reivindicación 7, en el
que la película flexible comprende una proporción del gránulo menor
que el 10% en peso.
11. El gránulo de la reivindicación 7, en el
que la película flexible tiene menos que aproximadamente 20
micrómetros.
12. El gránulo de la reivindicación 7, en el
que el polímero se selecciona entre el grupo que consiste en
poli(alcoholes vinílicos), gelatina, almidones modificados,
polietilenglicoles, poli(vinilpirrolidonas), éteres de
celulosa y sus derivados y copolímeros.
13. El gránulo de la reivindicación 12, en el
que el polímero es un poli(alcohol vinílico) y sus
derivados.
14. El gránulo de la reivindicación 7, en el
que la película incluye además un plastificante.
15. El gránulo de la reivindicación 7, en el
que la película incluye además un agente gelificante.
16. El gránulo de la reivindicación 14, en el
que el plastificante se selecciona entre el grupo que consiste en
glicerol, propilenglicol, polietileniglicol, azúcares y alcoholes de
azúcar.
17. El gránulo de la reivindicación 7, en el
que el componente activo es una proteína o un péptido.
18. El gránulo de la reivindicación 17, en el
que el componente activo es una enzima.
19. El gránulo de la reivindicación 18, en el
que la enzima se selecciona entre el grupo que consiste en
proteasas, celulasas, amilasas, lipasas y cutinasas.
20. El gránulo de la reivindicación 7, que
comprende además una sobrecapa de revestimiento que rodea dicha
película.
21. El gránulo de alta resistencia al impacto
de la reivindicación 7, en el que la película flexible tiene menos
de aproximadamente 10 micrómetros.
22. Un revestimiento pelicular flexible para un
gránulo de enzima que comprende un material polimérico, en el que
dicho material polimérico i) rodea una partícula que incluye un
componente activo, ii) constituye una proporción del gránulo menor
que aproximadamente el 20% en peso, y iii) presenta un alargamiento
en la ruptura de al menos aproximadamente el 30%, al menos
aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 100%, al menos
aproximadamente el 125%, al menos aproximadamente el 150% y al menos
aproximadamente el 200%.
23. La película flexible de la reivindicación
22, en la que el gránulo posee un valor de polvo medido mediante
RIT menor que aproximadamente 100.000 ng/g.
24. Un método para producir un gránulo de alta
resistencia al impacto, que comprende las etapas de:
a) obtener una película flexible, soluble en
agua o dispersable en agua, que comprende un polímero que presenta
un alargamiento en la ruptura de al menos el 30%, al menos
aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 100%, al menos
aproximadamente el 125%, al menos aproximadamente el 150% y al menos
aproximadamente el 200%;
b) obtener un material del núcleo y un
componente activo, en el que el componente activo, o bien se
incorpora en el núcleo, o bien en una capa que rodea el núcleo;
c) aplicar mediante colaje la película flexible
de la etapa a) sobre el producto de la etapa b) para producir un
gránulo, en el que la película flexible comprende una proporción del
gránulo de aproximadamente el 20% en peso o menos y dicho gránulo
tiene un valor de polvo medido mediante RIT menor que
aproximadamente 100.000 ng/g.
25. Un método para fabricar un gránulo de alta
resistencia al impacto que contiene enzima, comprendiendo dicho
método:
a) seleccionar un material del núcleo
adecuado;
b) revestir el núcleo de la etapa a) con una
capa enzimática que comprende una o más enzimas seleccionadas entre
el grupo que consiste en proteasas, celulasas, amilasas y lipasas;
y
c) aplicar mediante colaje una película soluble
en agua o dispersable en agua, que comprende un polímero de
poli(alcohol vinílico) y un plastificante de tipo glicerol,
sobre el producto de la etapa b), en el que dicha película presenta
un alargamiento en la ruptura de aproximadamente el 30% o más, para
producir un gránulo que tiene un valor de polvo medido mediante RIT
de 100.000 ng/g o menos.
26. El método de la reivindicación 24, en el
que en la etapa c) la película flexible comprende una proporción
del gránulo de aproximadamente el 10% en peso o menos.
27. El método de la reivindicación 24, en el
que en la etapa c) la película flexible colada sobre el producto,
tiene un grosor de aproximadamente 20 micrómetros.
28. El método de la reivindicación 24, en el
que en la etapa c) la película flexible colada sobre el producto,
tiene un grosor de aproximadamente 15 micrómetros.
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