ES2305576T3

ES2305576T3 - Granulos plastificados mecanicamente resistentes.

Info

Publication number: ES2305576T3
Application number: ES03814401T
Authority: ES
Inventors: Nathaniel T. Becker; Thomas S. Green; Mark S. Gebert; Isabelle Mazeaud
Original assignee: Genencor International Inc
Current assignee: Danisco US Inc
Priority date: 2002-12-24
Filing date: 2003-12-24
Publication date: 2008-11-01
Anticipated expiration: 2023-12-24
Also published as: WO2004058933A1; US20040229329A1; EP1576084B1; ATE393816T1; JP2006512477A; DK1576084T3; EP1576084A1; AU2003300449A1; EP1576084A4; DE60320679T2; DE60320679D1

Abstract

Un método para hacer un gránulo mecánicamente resistente que comprende: a) proporcionar un gránulo formado que tiene un ingrediente activo y un polímero soluble en agua o dispersable en agua como una película formada rodeando el ingrediente activo; y b) aplicar un plastificante al gránulo formado a una temperatura por encima de la temperatura de transición al cristal del polímero hasta que al menos el 50% del plastificante se absorba en el gránulo, en el que el plastificante tiene un peso molecular de menos que 1000 y se selecciona de alcoholes polihídricos, urea, azúcares, alcoholes de azúcar, oxadiácidos, ácidos diglicólicos, ácidos carboxílicos lineales con al menos un grupo éter, ftalato de dibutilo o dimetilo, etanolacetamida, etanolformamida, acetato de trietanolamina, tiocianatos de sodio y tiocianatos de amonio.

Description

Gránulos plastificados mecánicamente resistentes.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a gránulos plastificados mecánicamente resistentes que comprenden un ingrediente activo, preferiblemente una enzima, y material plastificante que impregna los componentes plastificables del gránulo, tal como un recubrimiento polimérico, incluyendo procedimientos para producir los gránulos con el plastificante impregnado.

Fundamento de la invención

Diversas industrias, tales como la industria manufacturera de detergentes, la industria manufacturera farmacéutica, la industria manufacturera agroquímica, y la industria manufacturera del cuidado personal, incluyen composiciones que comprenden ingredientes activos, particularmente enzimas, que tienden a formar polvo debido a fuerzas físicas encontradas durante las operaciones de manejo y mezcla. Uno de los problemas con la formación de polvo es que el polvo puede provocar problemas de salud y reacciones alérgicas. En un esfuerzo para proteger el ingrediente activo y reducir la formación de polvo, se han formulado ingredientes activos con diversos compuestos que incluyen aglutinantes, agentes de recubrimiento y diversos agentes de encapsulado. Se han desarrollado numerosas técnicas para producir estas formulaciones que incluyen la formación de perlas, extrusión, formación de esferas, granulación en tambor, y recubrimiento por pulverización en lecho fluido. (Véase por ejemplo, los documentos US-A-4.106.991; US-A-4.242.219; US-A-4.689.297 y US-A-5.324.649).

Sin embargo, las formulaciones de técnicas anteriores que producen partículas o gránulos que incluyen un ingrediente activo no siempre exhiben suficiente resistencia a las fuerzas mecánicas que se encuentran típicamente durante el manejo, tal como impactos, cizallas y compresiones, y como resultado forman polvo cuando se someten a dichas fuerzas físicas.

El documento US-A-5879920 describe composiciones enzimáticas granulares que tienen poca tendencia a formar polvo y dejar un residuo, y características de estabilidad mejorada y de liberación retrasada. Los gránulos comprenden un núcleo, una capa enzimática y una capa de recubrimiento externa que comprende polímeros seleccionados de polivinilpirrolidona, poli(alcohol de vinilo), polietilenglicol.

El documento US 2002/0119201A1 describe gránulos que contienen un ingrediente activo que comprende un lubricante en la superficie exterior del gránulo, siendo el lubricante un aceite mineral o un tensioactivo no iónico.

Las formulaciones de la técnica anterior diseñadas para mejorar la resistencia de los gránulos al impacto y fuerzas de cizalla pueden incluir polímeros como aglutinantes o agentes de recubrimiento. También pueden añadirse plastificantes para mejorar la resistencia al impacto de dichos gránulos; sin embargo, el uso de plastificantes en gránulos y recubrimientos de gránulo está limitado por su tendencia a aumentar la pegajosidad y la aglomeración de formulaciones que incorporan polímeros como recubrimientos o aglutinantes. Si se usan siempre, los plastificantes se limitan típicamente a un intervalo de menos que 5% o 10% de la masa del polímero de recubrimiento y el plastificante se añade al mismo tiempo con el recubrimiento de polímero, en forma de una disolución o suspensión de recubrimiento o como una mezcla fundida.

Existe una necesidad continua en la técnica de gránulos mecánicamente resistentes que pueden producirse usando procedimientos que no dan por resultado pegajosidad y/o aglomeración indebida, y de ese modo da por resultado partículas individuales bien formadas que son granulares y de flujo libre, y que puede recubrirse o producirse de otra forma de una manera económica.

Resumen de la invención

Un aspecto de la invención es un gránulo mecánicamente resistente obtenible por el método de la reivindicación 1, que comprende una partícula mecánicamente sensible que incluye un ingrediente activo, una película polimérica que rodea a la partícula mecánicamente sensible, y un plastificante aplicado a las partículas después, y no de manera simultánea, con la formación del gránulo. El plastificantes se aplica a una temperatura suficiente para permitir que el plastificante se difunda fácilmente en los componentes plastificables de la partícula. El plastificante puede verterse o pulverizarse sobre o en un lecho de gránulos con agitación posterior o simultánea o mezclando para extender y recubrir uniformemente y empapar los gránulos. Por ejemplo, el plastificante puede recubrirse por pulverización en un lecho fluidizado de partículas. En una realización, el plastificante es una mezcla de componentes. En otra realización el plastificante se aplica como una disolución acuosa.

El componente plastificable es un polímero o recubrimiento polimérico soluble o dispersable en agua, por ejemplo, el componente plastificable es poli(alcohol de vinilo) (PVA), gelatina, almidón modificado, tal como almidón de maíz hidroxipropilado, éteres de celulosa y sus derivados y copolímeros, y particularmente PVA y sus derivados. El plastificante es un compuesto con un peso molecular menor que 1000 Daltons, que incluyen glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, trietilenglicol, un azúcar, o un alcohol de azúcar. En el caso de gránulos con recubrimientos poliméricos, los plastificantes se seleccionan en base a su compatibilidad en fase termodinámica y capacidad para disminuir la temperatura de transición al cristal (Tg) del polímero específico. Preferiblemente, el ingrediente activo es una proteína o péptido, preferiblemente una enzima seleccionada del grupo que consiste en proteasas, celulasas, amilasas, lipasas, cutinasas y sus combinaciones. El ingrediente activo puede incorporarse en el núcleo del gránulo o preferiblemente el ingrediente activo es pone como una capa sobre el núcleo. La invención se refiere a un método según la reivindicación 1.

El gránulo preparado usando el método anterior tiene un valor de polvo reducido medido por cualquier ensayo en el que se aplican fuerzas mecánicas a los gránulos. Por ejemplo, el gránulo preparado usando el método anterior tiene un valor de polvo enzimático reducido del Ensayo de Impacto Repetido (RIT) de menos que aproximadamente 25.000 ng/g (condiciones de ensayo de 60 Hz; 8,52 metros/segundo de velocidad; y 216.000 colisiones); un valor de polvo enzimático reducido de Ensayo de Impacto Repetido (RIT) de menos que aproximadamente 400.000 ng/g (condiciones de ensayo de 30 Hz; 3,2 metros/segundos de velocidad; y 108.000 colisiones); un valor de polvo enzimático y total de Heubach reducido; y un valor de polvo reducido por Decantación. Como se mide por cualquier ensayo de polvo, el gránulo preparado usando el método anterior tiene al menos un 25% de reducción de polvo enzimático, al menos un 35% de reducción de polvo enzimático, al menos un 45% de reducción de polvo enzimático, al menos un 55% de reducción de polvo enzimático, al menos un 65% de reducción de polvo enzimático, al menos un 75% de reducción de polvo enzimático, al menos un 85% de reducción de polvo enzimático, al menos un 95% de reducción de polvo enzimático y al menos un 99% de reducción de polvo enzimático, en comparación con el gránulo original sin plastificar.

En realizaciones de la invención, el plastificante se absorbe al menos el 100%, al menos se absorbe el 95%, al menos se absorbe el 90%, al menos se absorbe el 85%, al menos se absorbe el 80%, al menos se absorbe el 75%, al menos se absorbe el 70%, al menos se absorbe el 65%, al menos se absorbe el 60%, al menos se absorbe el 55%, y al menos se absorbe el 50% en el gránulo, donde el porcentaje de absorción se define como la cantidad de plastificante que permea en el gránulo respecto a la cantidad total de plastificante aplicado al gránulo, que puede determinarse midiendo la cantidad de plastificante no absorbido que permanece en o fuera de la superficie del gránulo después de la aplicación.

En una realización preferida del método, el ingrediente activo es una enzima, particularmente una enzima seleccionada del grupo de proteasas, celulasas, amilasas, cutinasas, lipasas y sus combinaciones; el polímero es PVA y opcionalmente glicerol se incluye como un plastificante. En otro aspecto de la invención, un agente gelificante se añade como un componente de la película flexible.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de gránulos mecánicamente muy resistentes según la invención para liberar ingredientes activos a un medio acuoso tal como ingredientes activos detergentes en un agua de lavado.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a composiciones que comprenden los gránulos mecánicamente muy resistentes según la invención.

Descripción detallada de la invención

Los actuales inventores han encontrado que un gránulo obtenible por el método de la reivindicación 1 al que se aplica un plastificante que tiene propiedades específicas y aplicado de una manera específica a una partícula previamente recubierta que comprende un componente plastificable, que incluye un ingrediente activo incorporado en el mismo o que está rodeado por una capa que incluye un ingrediente activo, puede impartir resistencia al impacto a la partícula. Esto da por resultado un gránulo con potencial reducido para la formación de polvo porque es más resistente a las fuerzas mecánicas durante el manejo. Los gránulos de la presente invención son gránulos mecánicamente resistentes, que están hechos para repartir un ingrediente activo incorporado en ellos, particularmente a un medio acuoso. Los gránulos de la invención son muy útiles, por ejemplo en productos de limpieza, particularmente productos detergentes, productos para el cuidado personal, productos para el cuidado de tejidos y productos farmacéuticos.

A menos que se defina de otra forma, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que se entiende normalmente por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Como se usa en la memoria y las reivindicaciones, el singular "un", "una" y "el/la" incluyen las referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. Por ejemplo, el término gránulo puede incluir una pluralidad de gránulos.

Un "gránulo mecánicamente resistente" según la invención se define como un gránulo con un plastificante impregnado aplicado a una partícula formada que tiene un componente o recubrimiento plastificable, en el que el gránulo exhibe un valor de polvo significativamente reducido cuando se somete a repetidos impactos, compresiones o fuerzas de cizalla. Por ejemplo, un gránulo mecánicamente resistente exhibe menos que 50.000 ng/g de polvo enzimático como se mide mediante un Mecanismo de Ensayo de Impacto Repetido (RIT) con condiciones de ensayo de 216.000 colisiones a 8,52 metros/segundo, 60 Hz, un envase de material de plástico, y una amplitud de 1,5 cm. (Véase el documento USP 6.035.716). Un gránulo mecánicamente resistente según la invención exhibe menos que 400.000 ng/g de polvo enzimático como se mide mediante un mecanismo RIT con condiciones de ensayo de 108.000 colisiones a una velocidad de 3,3 metros/segundo a 30 Hz usando un envase de metal. Un gránulo mecánicamente resistente según la invención exhibe menos que 0,07 mg/gramo de polvo total y menos que 3,0 ug/gramo de polvo enzimático como se mide por el ensayo de polvo Heubach. Un gránulo mecánicamente resistente según la invención exhibe menos que 0,5 mg/gramo de polvo enzimático como se mide mediante el ensayo de polvo por Decantación. Un gránulo mecánicamente resistente según la invención se define también como un gránulo que tiene al menos un 25% de reducción de polvo enzimático, al menos un 35% de reducción de polvo enzimático, al menos un 45% de reducción de polvo enzimático, al menos un 55% de reducción de polvo enzimático, al menos un 65% de reducción de polvo enzimático, al menos un 75% de reducción de polvo enzimático, al menos un 85% de reducción de polvo enzimático, al menos un 95% de reducción de polvo enzimático, y al menos un 99% de reducción de polvo enzimático comparado con el mismo gránulo sin un recubrimiento plastificante impregnado. El término desgaste como se usa en este documento incluye la rotura de un gránulo dentro de un procedimiento, e incluye abrasión y fragmentación.

Un "gránulo mecánicamente sensible" se define como un gránulo sin un plastificante impregnado, en el que el gránulo exhibe un valor de polvo que indica sensibilidad a colisiones por impacto y fuerzas de cizalla, a saber, un gránulo con un resultado de polvo enzimático RIT de más que 400.000 ng/gramo (condiciones de ensayo de 30 Hz; 3,3 metros/segundo; 108.000 colisiones; usando un envase de metal). Por ejemplo, un gránulo mecánicamente sensible exhibe más que 50.000 ng/g de polvo como se mide mediante un Mecanismo de Ensayo de Impacto Repetido (RIT) con condiciones de ensayo de 216.000 colisiones a 8,52 m/s, 60 Hz, un envase de material de plástico, y una amplitud de 1,5 cm (Véase el documento USP 6.035.716). Por ejemplo, un gránulo mecánicamente sensible exhibe más que 0,1 mg/gramo de polvo total y 5,0 ug/gramo de polvo enzimático como se mide mediante el ensayo de polvo de Heubach. Por ejemplo, un gránulo mecánicamente sensible exhibe más que 2,0 mg de polvo enzimático/almohadilla como se mide mediante el ensayo de polvo por Decantación.

"Impregnado", en referencia a plastificantes y por propósitos de esta descripción, significa que al menos una parte sustancial del plastificante ha penetrado o ha empapado, como oposición a permanecer en lo alto de, al menos la capa exterior, o componente plastificable del gránulo. Impregnar abarca incrustar, absorber, difundir en, y permear al menos el componente plastificable para incorporar de manera segura el plastificante dentro del gránulo. Además, la impregnación implica de forma inherente la adición del plastificante posteriormente a, y no de forma simultánea con, la formación del gránulo y cualquier polímero o capa de recubrimiento en el gránulo. En realizaciones de la invención, el plastificante se absorbe al menos el 100%, al menos se absorbe el 95%, al menos se absorbe el 90%, al menos se absorbe el 85%, al menos se absorbe el 80%, al menos se absorbe el 75%, al menos se absorbe el 70%, al menos se absorbe el 65%, al menos se absorbe el 60%, al menos se absorbe el 55% y al menos se absorbe el 50% en el gránulo.

"Temperatura de Transición al Cristal (Tg)" significa la temperatura a la que un material amorfo (o las regiones amorfas en un material parcialmente cristalino) cambia de una condición dura y relativamente quebradiza a una condición viscosa o gomosa. Los plastificantes son conocidos por disminuir la temperatura de transición de cristal de polímeros u otros materiales, y se conocen plastificantes específicos en la técnica que son eficaces en plastificar polímeros o materiales particulares.

"Componente plastificable" significa por propósitos de esta descripción, un material amorfo capaz de tener una Tg reducida mediante la adición de un componente de bajo peso molecular o plastificante.

Gránulos

Los gránulos según la invención comprenden un ingrediente activo y además un plastificante impregnado difundido en un componente o capa plastificable del gránulo. El ingrediente activo puede incorporarse en un núcleo o puede hacerse capas alrededor del núcleo, seguido preferiblemente después de una capa de una película de polímero.

Los gránulos de la invención son mecánicamente resistentes y exhiben bajo polvo, como se define en este documento. Los gránulos son estables cuando se almacenan en condiciones de humedad y temperatura ambiente, aunque es soluble o dispersable al ponerse en contacto con agua para así liberar el ingrediente activo o parte del mismo al ponerse en contacto con agua.

Varios ensayos de polvo se han desarrollado para medir la resistencia mecánica al desgaste y formación de polvo de diferentes formulaciones enzimáticas granulares. Estas incluyen el ensayo de desgaste de Heubach y el ensayo de decantación. El ensayo de Heubach somete a partículas a fuerzas definidas de destrucción y fluidización usando paletas rotatorias para hacer rodar bolas de acero a través de un lecho de gránulos contenidos dentro de una cámara cilíndrica y percolar de manera simultánea una corriente de aire a través del lecho para quitar cualquier polvo que se genere. El polvo generado se saca mediante vacío a través de un tubo y se deposita en una almohadilla de filtro fuera de la cámara Heubach. El peso o componente activo del polvo recogido se denomina como polvo Heubach. En el ensayo de decantación, los gránulos se colocan en un lavador de vidrio poroso dentro de un tubo de vidrio alto y se fluidiza con una corriente de aire seca constante sobre un periodo fijo de tiempo. Una discusión de los principios, operación y limitaciones de los ensayos de polvo de Heubach y de decantación puede encontrarse por ejemplo, en "Enzymes in Detergency" ed. Jan H. van Ee., Capitulo 15, Págs. 310-312, (Marcel Dekker, Inc. Nueva York (1997) y en las referencias citadas en este documento.

Mientras los ensayos de Heubach y decantación son de uso común, ninguno de estos ensayos modela adecuadamente el efecto aislado de las fuerzas de impacto sobre la integridad de los gránulos y el desgaste. Por propósitos de modelado del desgaste de partículas provocado por fuerzas de impacto, particularmente los efectos de grandes números de impactos repetidos de magnitud definida, se desarrolló el Ensayo de Impacto Repetido (RIT). En este ensayo una muestra de gránulos se hace vibrar a una frecuencia y amplitud controlada dentro de una cámara. La cantidad de partículas dañadas o fragmentos (desgaste de masa RIT) se mide, o después de eliminar todos los gránulos y fragmentos de gránulo roto, el polvo generado (polvo RIT) se extrae de la caja con un tampón y se ensaya para actividad enzimática (Véase los documentos WO 98/03849 y USP 6.035.716 que se incorporan en este documento por referencia). Dos protocolos RIT diferentes se usaron para dirigir los experimentos. En el protocolo de alta velocidad, las muestras de 30 mg de gránulo se ensayaron a 60 Hz, 8,52 metros/segundo de velocidad, y 218.000 colisiones en una pared de envase de material de plástico rígido. En el protocolo de baja velocidad, las muestras de 30 mg de gránulo se ensa-
yaron a 30 Hz, 3,2 metros/segundo de velocidad, y 108 colisiones en una pared de envase de material de metal rígido.

Gránulos impregnados mecánicamente resistentes de la invención tienden a ser resistentes a las fuerzas de impacto de alta y baja velocidad y a menudo también a las fuerzas de compresión y cizalla encontradas típicamente en operaciones de fabricación, aunque el modo específico de fallo en la baja velocidad de alargamiento de compresión puede ser bastante diferente que la vista bajo la alta velocidad de alargamiento de fuerzas de impacto típicas. En virtud de la inclusión de plastificante impregnado según la invención, los gránulos resultantes están bien ajustados a absorber fácilmente impactos, cizallas o compresiones sustanciales y repetidas. El gránulo impregnado - plastificante, preferiblemente abarca un recubrimiento polimérico plastificado, que tiende a deformarse mientras mantiene su integridad, aumentando la magnitud o número de fuerzas de desgaste que puede absorber antes de alcanzar un punto de fallo repentino, o reducir la cantidad de fragmentos o polvo formado como un resultado de dicho desgaste mecánico.

Como se mide por el ensayo de polvo RIT utilizando una pared rígida de envase de material metálico, un gránulo mecánicamente resistente tiene un nivel de polvo enzimático de menos que aproximadamente 400.000 ng/g, y una reducción en polvo enzimático de al menos 25%, al menos 35%, al menos 45%, al menos 55%, al menos 65%, al menos 75%, al menos 85%, al menos 95%, y al menos 99% en comparación con un gránulo sin un plastificante impregnado.

Es una clave y característica sorprendente de esta invención que la aplicación de un plastificante a temperaturas seleccionadas y posteriormente a la formación de la partícula y recubrimiento polimérico, en oposición a la aplicación simultánea con el polímero u otros ingredientes en el gránulo, de por resultado que el plastificante se absorba en el interior del gránulo y se incorpore en el gránulo sin dar por resultado la aglomeración o adhesión de partículas individuales unas a las otras. Además, las películas poliméricas en dichos gránulos post-plastificados son bien formadas, flexibles, uniformes y de alta integridad física. Cuando se hacen intentos para aplicar simultáneamente recubrimientos poliméricos y plastificantes a los gránulos, especialmente a niveles de plastificante por encima de aproximadamente 5-10% del polímero, los recubrimientos se vuelven húmedos o pegajosos, y las partículas o bien se aglomeran en agregados multi-particulados, o tienden a adherirse y romperse de nuevo, dando por resultado recubrimientos no uniformes con marcas de huellas, astillas u otras deformidades. Dichas no uniformidades en la capa de recubrimiento da lugar a niveles elevados de polvo o pérdida en la protección del compuesto activo frente a la humedad, especies oxidantes, u otras presiones ambientales. Los gránulos post-plastificados hechos mediante el procedimiento de impregnación de la actual invención superan estas deficiencias.

El plastificante impregnado de la presente invención tiene la ventaja de ser capaz de convertir los de otra forma gránulos o núcleos mecánicamente sensibles en partículas mecánicamente resistentes usando plastificantes sin aglomeración o pegajosidad indeseada. No es necesario, por lo tanto, replantear o reformular completamente un gránulo para hacerlo mecánicamente resistente, particularmente cuando el plastificante se aplica a un gránulo o recubrimiento de gránulo ya formado. Es una ventaja adicional de esta invención que la conversión de gránulos mecánicamente sensibles en gránulos mecánicamente resistentes no disminuye las propiedades deseables tales como la facilidad de producción, manejo, solubilidad, estabilidad enzimática, estabilidad térmica y resistencia a la recogida de agua durante el almacenaje en condiciones húmedas.

Núcleos

El núcleo es el núcleo interno del gránulo, y se caracteriza como una partícula mecánicamente sensible. Núcleos adecuados para usar en la presente invención son preferiblemente de un material altamente hidratable (es decir, un material que es fácilmente dispersable o soluble en agua). El material del núcleo se dispersaría o bien en agua (se desintegra cuando se hidrata) o se solubilizaría en agua convirtiéndose en una disolución acuosa real. Arcillas (bentonita, caolín), almidón de patata en gragea y aglomerada se consideran dispersables. Las grageas son partículas esféricas que consisten en una semilla de cristal que se han construido y redondeado en una conformación esférica aglutinando capas de polvo y soluto a la semilla de cristal en un envase esférico rotatorio. Las grageas se hacen típicamente a partir de una combinación de un azúcar como sacarosa, y un polvo tal como almidón de maíz. Materiales alternos de la semilla de cristal incluyen semillas de cloruro sódico o sulfato sódico y otras sales inorgánicas que pueden construirse con sulfato de amonio, sulfato sódico, sulfato de potasio y similares.

Pueden usarse partículas y gránulos compuestos de sales inorgánicas y/o azúcares y/o pequeñas moléculas orgánicas como los núcleos de la presente invención. Ingredientes solubles en agua adecuados para la incorporación en los núcleos incluyen: cloruro sódico, sulfato de amonio, sulfato sódico, urea, ácido cítrico, sacarosa, lactosa y similares. Pueden combinarse ingredientes solubles en agua con ingredientes dispersables en agua. Los núcleos de la presente invención pueden comprender adicionalmente uno o más de los siguientes: ingredientes activos, polímeros, cargas, plastificantes, materiales fibrosos, extensores y otros compuestos conocidos para usarse en núcleos. Polímeros adecuados incluyen - poli(alcohol de vinilo) (PVA), polietilenglicol, poli(óxido de etileno) y polivinilpirrolidina. El PVA puede ser PVA parcialmente hidrolizado (70-90%); hidrolizado de forma intermedia (90-98%), totalmente hidrolizado (98-99%); superhidrolizado (99-100%), o una mezcla de los mismos, con un grado de viscosidad de bajo a alto.

Cargas adecuadas útiles en los núcleos incluyen materiales inertes usados para añadir masa y reducir costes, o usados con el propósito de ajustar la actividad enzimática pretendida en el gránulo acabado. Ejemplos de dichas cargas incluyen, aunque no se limitan a, agentes solubles en agua tales como urea, sales, azúcares y agentes dispersables en agua tales como arcillas, talco, silicatos, carboximetilcelulosa y almidones.

Plastificantes adecuados útiles en los núcleos de la presente invención son disolventes no volátiles añadidos a un polímero para reducir su temperatura de transición al cristal, reduciendo así la fragilidad y mejorando la capacidad de deformación. Típicamente, los plastificantes son compuestos orgánicos de bajo peso molecular y son altamente específicos al polímero a plastificar. Ejemplos incluyen, aunque no se limitan a, azúcares (tales como glucosa, fructosa y sacarosa), alcoholes de azúcar (tales como sorbitol, xilitol y maltitol), polioles (alcoholes polihídricos por ejemplo, alcoholes con muchos grupos radicales hidroxilo tales como glicerol, etilenglicol, propilenglicol o polietilenglicol), compuestos orgánicos polares de bajo peso molecular, tal como urea, u otros plastificantes conocidos tales como ftalato de dibutilo o dimetilo, o agua.

Materiales fibrosos adecuados útiles en los núcleos de la presente invención incluyen materiales que tienen alta fortaleza tensora y que pueden formarse en delgados filamentos que tienen un diámetro de 1 a 50 micras y una longitud igual a al menos cuatro diámetros. Materiales fibrosos típicos incluyen, aunque no se limitan a: celulosa, fibras de vidrio, fibras metálicas, fibras de caucho, azlón (fabricado a partir de proteínas que se dan de forma natural en maíz, cacahuetes y leche) y fibras poliméricas sintéticas. Las fibras sintéticas incluyen Rayón®, Nailon®, material acrílico, poliéster, olefina, Saran®, Spandex® y Vinal®. Las fibras de celulosa tienen típicamente una longitud de fibra promedio de 160 micras con un diámetro de aproximadamente 30 micras.

Los núcleos puede fabricarse por una variedad de técnicas de granulado bien conocidas en la técnica que incluyen: cristalización, precipitación, recubrimiento en un recipiente, recubrimiento en lecho fluido, atomización rotatoria, extrusión, esferonización, granulado en tambor y aglomeración de alta cizalla.

En una realización de la presente invención, el núcleo es una gragea soluble o dispersable en agua (o bien azúcar o sal como se describe anteriormente) que puede recubrirse o construirse adicionalmente a partir de una semilla de cristal (gragea) usando poli(alcohol de vinilo) (PVA) o bien solo o en combinación con agentes anti-aglomeración tales como dióxido de titanio, talco, o plastificantes tales como sacarosa o polioles. En general, el núcleo que incluye cualquier ingrediente activo incorporado en él, es una partícula mecánicamente sensible. Sin embargo, la invención no está limitada por el tipo del núcleo, y numerosas patentes y publicaciones describen núcleos que pueden usarse en la invención y se hacen referencia a los documentos US-A-5.879.920; US-A-4.689.287 y WO-A-0024877.

Ingredientes activos

El ingrediente activo puede ser cualquier material que va a añadirse a un gránulo. El ingrediente activo puede ser un material biológicamente viable, un ingrediente agroquímico, tal como un pesticida, fertilizante o herbicida; un ingrediente farmacéutico o un ingrediente de limpieza. En una realización preferida, el ingrediente activo es una enzima, proteína, péptido, blanqueador, activador de blanqueo, perfume, vitamina, hormona u otro ingrediente biológicamente activo. Los ingredientes activos más preferidos son una o más enzimas. Una lista no limitante de enzimas incluyen proteasas, celulasas, lipasas, cutinasas, oxidasas, transferasas, reductasas, hemicelulasas, amilasas, esterasas, isomerasas, pectinasas, lactasas, peroxidasas, lacasas y sus mezclas. Enzimas preferidas incluyen aquellas enzimas capaces de hidrolizar sustratos (por ejemplo, colorantes). Estas enzimas se conocen como hidrolasas, que incluyen, aunque no se limitan a, proteasas (bacterianas, fungicidas, ácidas, neutras o alcalinas), amilasas (alfa o beta), lipasas, celulasas y sus mezclas. Enzimas particularmente preferidas incluyen las vendidas bajo las marcas registradas Purafect, Purastar, Properase, Puradax, Clarase, Multifect, Maxacal, Maxapem y Maxamyl por Genencor International (documentos USP 4.760.025 y WO 91/06637); Alcalase, Savinase, Primase, Durazyme, Duramyl y Termamyl vendidas por Novo Industries A/S (Dinamarca). Proteasas particularmente preferidas son subtilisinas. La celulasa es otra enzima preferida y particularmente las celulasas o componentes de celulasa aisladas de Trichoderma reesel, tal como se encuentra en el producto Clazinase. Las amilasas preferidas incluyen alfa amilasas obtenidas de Bacillus licheniformis.

En un aspecto, uno o más ingredientes activos se incorporan en el núcleo del gránulo, en otro aspecto preferido uno o más ingredientes activos se ponen en capas alrededor del núcleo, y en otro aspecto los ingredientes activos están en el recubrimiento. Cuando se ponen en capas alrededor del núcleo, la capa que comprende el ingrediente activo puede incluir adicionalmente un aglutinante tal como un polímero como se menciona en este documento, preferiblemente un polímero de vinilo tal como PVA.

La capa que comprende el ingrediente activo puede comprender adicionalmente otros agentes plastificantes y anti-aglomeración añadidos simultáneamente con otros ingredientes del gránulo. Ejemplos adecuados no limitantes de plastificantes útiles en la presente invención incluyen polioles tales como azúcares, alcoholes de azúcar o polietilenglicoles (PEGs) que tienen un peso molecular menor que 1000, ureas u otros plastificantes conocidos, tales como ftalato de dibutilo o dimetilo, o agua.

Agentes anti-aglomeración adecuados incluyen material insoluble fino tal como talco, TiO_{2}, arcillas y sílice amorfo.

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Los gránulos de la invención pueden incluir entre 0,01 a 50% en peso de ingrediente activo. Son particularmente preferidas las enzimas que comprenden al menos 0,5%, al menos 5%, al menos 10%, al menos 20%, al menos 30% y hasta e incluyendo 40%. La capa que comprende el ingrediente activo, que incluye cualquier sólido y aglutinante no enzimático en el mismo, puede comprender entre aproximadamente 0,01 a 50%, aproximadamente 0,05 a 35%, aproximadamente 0,1 a 15% y aproximadamente 0,5 a 8,0% en peso del gránulo.

Recubrimientos

Mientras un experto en la técnica es consciente de polímeros solubles en agua y polímero dispersables en agua, en general un polímero soluble en agua tendrá una solubilidad de al menos 1%, preferiblemente a menos 5%, y frecuentemente al menos 15% en agua desionizada a temperatura ambiente. Los polímeros dispersables en agua son aquellos que rompen en partículas finas de no más que aproximadamente 50 micras a temperatura ambiente dentro de aproximadamente 10 minutos de agitación moderada en agua desionizada o una disolución de menos que aproximadamente 5% de un detergente o tensioactivo no iónico. La agitación moderada puede alcanzarse por ejemplo mediante el uso de una barra de agitación a 200 rpm en un vaso de 200 ml lleno de 100 ml con disolvente acuoso.

Polímeros no limitantes preferidos son polímeros solubles en agua y dispersables en agua que pueden plastificarse según la invención y están seleccionados de poli(alcoholes de vinilo) (PVA), PVA modificado como se describe, por ejemplo, en la Solicitud de Patente de EE.UU. de Serie Núm. 09/12/2001, publicada el 08/01/2002, polietilenglicoles (PEG), poli(óxidos de etileno) (PEO), polivinilpirrolidonas (PVP), éteres de celulosa, alginatos, gelatina, almidones modificados y derivados sustituidos, hidrolisatos y copolímeros de los mismos. Los polímeros más preferidos son PVA, éteres de celulosa, tales como metilcelulosa e hidroxilpropilcelulosa, gelatina y almidones modificados, tales como almidón de hidroxipropilo producido a partir de almidón de maíz. Lo más preferido es PVA, sin embargo, no se pretende que la presente invención se limite a cualquier polímero particular. Los polímeros pueden utilizarse en una morfología de espuma. Si se usa PVA, en la realización preferida el polímero tiene un nivel de hidrólisis en el intervalo de aproximadamente 50 a 99%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 85%, al menos aproximadamente 90%, y al menos aproximadamente 95%. El polímero puede tener un peso molecular promedio de aproximadamente 4.000 a 250.000, preferiblemente de 5.000 a 200.000; también de 10.000 a 100.000. Para el propósito de la invención, un polímero que comprende la película flexible puede tener una viscosidad adecuada por debajo de aproximadamente 2000 cps, por debajo de 1000 cps e incluso por debajo de 500 cps a un intervalo de temperatura de aproximadamente 25 a 90ºC. Polímeros adecuados también incluyen agentes gelificantes naturales y sintéticos. Ejemplos no limitantes incluyen hidrocoloides o cauchos, tales como gelatina, pectina, carragenano, caucho de xantano, goma arábica, alginato, agarosa, o cualquiera de sus combinaciones. Estos agentes gelificantes pueden también combinarse con los polímeros como se enumera anteriormente. El polímero constituye generalmente aproximadamente el 0,5% a aproximadamente 50% en peso del gránulo, y aproximadamente 1% a 100% del recubrimiento que forma la película antes de la adición del plastificante.

En otras realizaciones, el recubrimiento puede ser o incluir tensioactivos, polvos, arcillas, talco, dióxido de titanio y fibras.

Además, pueden añadirse agentes reticulantes para gelificar o modificar las propiedades del recubrimiento o película y reducir o retrasar su solubilidad, por ejemplo, puede usarse ácido bórico para reticular PVA y pueden usarse sales de calcio para reticular alginato sódico.

Plastificantes

Plastificantes adecuados que están impregnados en el gránulo son disolventes no volátiles que reducen la Tg y la fragilidad y mejora la capacidad de deformación del gránulo. Los plastificantes son compuestos orgánicos de bajo peso molecular con pesos moleculares por debajo de 1000, y se seleccionan de alcoholes polihídricos, por ejemplo alcoholes con muchos grupos hidroxilo tales como glicerol, glicerina, etilenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, propilenglicol, dipropilenglicol, polietilenglicol, compuestos orgánicos polares de bajo peso molecular, tales como urea, azúcares, alcoholes de azúcar, oxadiácidos, ácidos diglicólicos, ácidos carboxílicos lineales con al menos un grupo éter, ftalato de dibutilo o dimetilo. Los azúcares pueden incluir aunque no están limitados a sacarosa, dextrosa, fructosa, maltosa, trehalosa y rafinosa. Alcoholes de azúcar que pueden servir como plastificantes e incluyen sorbitol, xilitol y maltitol. Otros plastificantes son etanolacetamida, etanolformamida, acetato de trietanolamina, tiocianatos de sodio y tiocianatos de amonio. Los más preferidos son glicerol, trietilenglicol, propilenglicol, sorbitol y polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio por debajo de 600. El plastificante está presente preferiblemente a un nivel de 0,05 a 25% en peso del gránulo, preferiblemente 1 a 10% en peso del gránulo; y más preferiblemente 0,1 a 5,0% en peso del gránulo. El nivel exacto dependerá del material polimérico que comprende la película. Generalmente, la relación de plastificante a polímero oscila de 0,05 a 5,0.

El gránulo impregnado mecánicamente resistente puede incluir también componentes adicionales tales como, aunque no limitados a cargas, lubricantes y pigmentos. Estos compuestos son bien conocidos por un experto en la técnica y se tratan adicionalmente en este documento.

En una realización de la invención, una partícula mecánicamente sensible se convierte en un gránulo impregnado mecánicamente resistente. Esto se alcanza aplicando el plastificante a un recubrimiento exterior de una partícula mecánicamente sensible. Un experto en la técnica puede determinar una partícula mecánicamente sensible mediante ensayos estándar conocidos en la técnica y como se describen y definen en este documento.

Un ejemplo específico no limitante incluye el procedimiento de T-granulación de Novo-Nordisk que proporciona para la inclusión dentro de una composición que sufre granulación, de fibras de celulosa finamente divididas, sales y aglutinantes añadidos a enzimas y formados en gránulos usando granuladores de alta cizalla o granuladores de tambor. Además, puede usarse una sustancia cerosa para recubrir los gránulos y pueden aplicarse capas de recubrimiento adicionales (véase US-A-4.106.991). Incluso aunque el gránulo obtenido sea duro y algo resistente a la compresión, no es muy resistente a fuerzas de impacto repetidas (véase US-A-5.324.649) y se considera una partícula mecánicamente sensible según la definición en este documento. Una película impregnada según la invención aplicada al T-gránulo puede convertir el T-gránulo de una partícula mecánicamente sensible a un gránulo impregnado mecánicamente resistente según la presente invención.

Otras capas

Los gránulos de la presente invención que incluyen el plastificante impregnado pueden comprender adicionalmente una o más capas de recubrimiento diferentes. Por ejemplo, dichas capas de recubrimiento pueden ser una o más capas de recubrimiento intermedias aplicadas antes de la aplicación del plastificante. Adicionalmente, una o más capas de recubrimiento pueden ser una o más capas se sobre-recubrimiento, en las que un recubrimiento se aplica antes de la aplicación del plastificante. Una combinación de una o más capas de recubrimiento intermedias y una o más capas de sobre-recubrimiento pueden comprender además los gránulos. Las capas de recubrimiento pueden servir para cualquiera de un número de funciones dependiendo del uso final del gránulo. Por ejemplo, los recubrimientos pueden hacer al ingrediente activo, particularmente enzimas, resistentes a la oxidación por blanqueo, o capas de recubrimiento pueden dar lugar a la velocidad deseable de disolución en la introducción del gránulo en un medio acuoso, o proporcionar una barrera adicional frente a la humedad ambiental para mejorar la estabilidad de almacenaje del gránulo y reducir la posibilidad de crecimiento microbiano dentro del gránulo.

En una realización de la presente invención, la capa de recubrimiento comprende uno o más polímero(s) y, opcionalmente, un pigmento de bajo residuo u otros excipientes tales como lubricantes. Dichos excipientes se conocen por los expertos en la técnica. Además, los agentes de recubrimiento pueden usarse en conjunto con otros agentes activos de la misma o diferente categoría.

Polímeros adecuados incluyen PVA y/o PVP o mezclas de ambos. Si se usa PVA, puede ser PVA parcialmente hidrolizado, totalmente hidrolizado o hidrolizado de forma intermedia, que tiene de bajo a alto grado de viscosidad (preferiblemente PVA parcialmente hidrolizado que tiene baja viscosidad). Otros polímeros de vinilo que pueden ser útiles incluyen poli(acetato de vinilo) y polivinilpirrolidona. Copolímeros útiles incluyen, por ejemplo, copolímero de PVA-metilmetacrilato. Otros polímeros tales como PEG pueden usarse también en la capa exterior. Estas capas de recubrimiento adicional pueden comprender además uno o más de los siguientes: plastificantes, pigmentos, lubricantes tales como tensioactivos o agentes antiestáticos y, opcionalmente, enzimas adicionales. Plastificantes adecuados útiles en las capas de recubrimiento de la presente invención son las descritas en este documento anteriormente. Pigmentos adecuados útiles en las capas de recubrimiento de la presente invención incluyen, aunque no están limitadas a, blanqueadores finamente divididos tales como dióxido de titanio o carbonato de calcio, o pigmentos coloreados, o una combinación de los mismos. Preferiblemente dichos pigmentos son pigmentos de bajo residuo en la disolución.

Como se usa en este documento "lubricantes" significa cualquier agente que reduce la fricción superficial, lubrica la superficie del gránulo, disminuye la electricidad estática o reduce la friabilidad de los gránulos. Los lubricantes pueden además jugar un papel relacionado en la mejora del procedimiento de recubrimiento, reduciendo la pegajosidad de los aglutinantes en el recubrimiento. Así, los lubricantes pueden servir como agentes anti-aglomeración y agentes humectantes.

Agentes lubricantes adecuados incluyen, aunque no están limitados a, tensioactivos (iónicos, no iónicos o aniónicos), ácidos grasos, agentes antiestáticos y agentes antipolvo. Preferiblemente el lubricante es un tensioactivo, y lo más preferiblemente es un tensioactivo basado en alcohol tal como un alcohol primario lineal de un alcano o alqueno de longitud de cadena de 9 a 15 átomos de carbono o uno de sus derivados de etoxilato o etoxisulfato. Dichos tensioactivos están disponibles comercialmente como la línea de productos Neodol® de Shell International Petroleum Company. Otros lubricantes adecuados incluyen, aunque no están limitados a, agentes antiestáticos tales como StaticGuard^{TM}, Downey^{TM}, Triton X100 o 120 y similares, agentes antipolvo tales como Teflon^{TM} u otros lubricantes conocidos por los expertos en la técnica.

Pueden incluirse otras capas intermedias, tales como aglutinantes, agentes de estructura y capas de barrera. Materiales de barrera adecuados incluyen, por ejemplo, sales inorgánicas, azúcares o ácidos o sales orgánicos. Agentes de estructura pueden ser polisacáridos o polipéptidos. Agentes de estructura preferidos incluyen almidón, almidón modificado, carragenano, celulosa, celulosa modificada, goma arábiga, goma de guar, goma arábica, goma de xantano, goma garrofín, chitosán, gelatina, colágeno, caseína, ácido poliaspártico y ácido poliglutámico. Preferiblemente, el agente de estructura tiene baja alergenicidad. Una combinación de dos o más agentes de estructura puede usarse en los gránulos de la presente invención. Los aglutinantes incluyen aunque no están limitados, a azúcares y alcoholes de azúcar. Azúcares adecuados incluyen aunque no están limitados a sacarosa, glucosa, fructosa, rafinosa, trehalosa, lactosa y maltosa. Alcoholes de azúcar adecuados incluyen sorbitol, manitol e inositol.

Otros ingredientes adjuntos

Pueden añadirse ingredientes adjuntos a los gránulos de la presente invención, incluyendo sin estar limitados a: sales metálicas, solubilizadores, activadores, antioxidantes, tintes, inhibidores, aglutinantes, fragancias, agentes protectores enzimáticos/basureros tales como sulfato de amonio, citrato de amonio, urea, hidrocloruro de guanidina, carbonato de guanidina, sulfonato de guanidina, dióxido de tiourea, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, aminoácidos tales como glicina, glutamato sódico y similares, proteínas tales como albúmina de suero bovino, caseína y similares, etc., tensioactivos, que incluyen tensioactivos aniónicos, tensioactivos anfolíticos, tensioactivos no iónicos, tensioactivos catiónicos y sales de ácidos grasos de cadena larga, constructores, álcalis o electrolitos inorgánicos, agentes blanqueadores, colorantes azules y tintes fluorescentes, e inhibidores de formación de tortas. Estos tensioactivos se describen en la Solicitud PCT PCT/US92/00384.

Procedimientos para fabricar el granulo con un plastificante impregnado

En general, pueden usarse métodos bien conocidos en la técnica de granulación enzimática, incluyendo recubrimiento por pulverización en lecho fluidizado, recubrimiento en un recipiente y otras técnicas, para fabricar parte del gránulo según la invención, incluyendo el núcleo, la capa de ingrediente activo y opcionalmente capas de recubrimiento intermedio o sobre-recubrimiento. Sin embargo, se ha encontrado de forma sorprendente que el medio de aplicación del plastificante puede ser una etapa crítica para proporcionar un gránulo según la invención de este documento, teniendo características mejoradas tales como robustez mecánica, bajo polvo y estabilidad aumentada.

Un procedimiento preferido para aplicar la película de plastificante en este documento comprende aplicar el plastificante en forma líquida en el gránulo formado, o a un recubrimiento formado en el gránulo, a 65ºC a 85ºC, que es bueno por encima de la temperatura de transición al cristal del polímero. El plastificante no se aplica como una mezcla con otros ingredientes del gránulo.

El gránulo completado permanecería estable y continuo y no sería tan suave o pegajoso como para proporcionar el gránulo inmanejable. Un gránulo estable en uno en el que el plastificante está impregnado en el gránulo y el gránulo es de flujo libre, fácil de manejar y no pegajoso.

En una realización, uno o más ingredientes activos se incorporarán al núcleo y en otra realización uno o más ingredientes activos comprenderán una capa que rodea al núcleo.

Composiciones que comprenden el gránulo mecánicamente mas resistente

Los gránulos según la invención pueden incorporarse en cualquier número de composiciones que necesiten proteger ingredientes activos frente a la desactivación por temperatura elevada, humedad o exposición a sustancias desnaturalizadoras, oxidantes u otras fuerzas químicas o físicas severas. En particular, los gránulos son útiles en composiciones de limpieza, composiciones del cuidado de tejidos, composiciones de cuidado personal y composiciones farmacéuticas. Composiciones preferidas incluyen composiciones detergentes que incluyen composiciones de lavado de ropa y de platos. Las composiciones incluyen típicamente uno o más compuestos, particularmente tensioactivos (véase el documento WO 9206165). También se prefieren las composiciones farmacéuticas y las composiciones de cuidado personal que incluyen uno o más aditivos.

Parte experimental

Ejemplo 1

Partículas impregnadas mecánicamente resistentes que incluyen un núcleo y un ingrediente activo

Se prepararon partículas de núcleo cargando semillas o núcleos de sulfato sódico en una máquina de recubrimiento de lecho fluidizado Glatt 3, y pulverizando los núcleos con sulfato de amonio seguido por un recubrimiento de poli(alcohol de vinilo) y talco. Los núcleos contenían 48% de un 31,5% de semilla de sulfato sódico, un 62,5% de una capa de sulfato de amonio, y un recubrimiento de 2% de PVA (Moviol 3-83, Clariant, Charlotte, NC) y 4% de talco. Una disolución de concentrado de ultrafiltración de proteasa de subtilisina que contenía 28,2% de sólidos de proteasa más 1% de PVA (Elvanol 90-50) se pulverizó en los núcleos recubiertos. Después se añadió una disolución de sulfato de amonio al 10%. La capa de recubrimiento, 13% en peso del gránulo total, tenía 5,2% de PVA (Elvanol 90-50, de Dow), 6,5% de TiO_{2} y 1,3% de tensioactivo no iónico Neodol 23-6,5T de Shell Chemical.

En los gránulos, abarcando la capa de recubrimiento ya formada descrita anteriormente, se pulverizó una disolución acuosa de 80% peso/peso de glicerol (8 partes de glicerol por 2 partes de agua), repetido en diversas marchas diferentes a temperaturas de lecho que variaban entre 65ºC a 85ºC. Se aplicó suficiente disolución de glicerol hasta que el glicerol constituyó el 10% en peso del gránulo. Finalmente, se espolvoreó 1% de talco en muestras seleccionadas con el propósito de mejorar la capacidad de flujo de los gránulos. La disolución de glicerol se aplicó en las siguientes condiciones: flujo de aire de fluidización: 100 cfm; presión del aire de atomización: 275790 Pa (40 psi); temperatura del lecho: entre 65ºC a 85ºC; temperatura de aire de entrada: 10-12 grados por encima de la temperatura del lecho; velocidad de pulverización: 5 gramos/minutos; tiempo total de aplicación: 75 minutos.

Se prepararon seis muestras de los gránulos recubiertos que tenían un contenido enzimático que variaron entre aproximadamente 69-80 mg/kg. El gránulo 1 era un gránulo de control sin el recubrimiento de glicerol plastificado y el glicerol se añadió a los gránulos 2-6 a temperaturas que variaron entre 65-85ºC. La relación de glicerol al polímero en el recubrimiento era aproximadamente 1,9.

Los gránulos se ensayaron para la fortaleza de impacto en el ensayo de polvo RIT. Aproximadamente 30 mg de gránulos se colocaron en una caja rígida de material plástico de dimensiones 2 cm x 3 cm x 1,5 cm y osciló arriba y abajo a una frecuencia de 60 Hz provocando que los gránulos impactaran en las paredes de la caja a una velocidad de impacto de 8,52 metros/segundo. La caja se selló para contener completamente todo el polvo generado durante el procedimiento de ensayo. El ensayo se llevó a cabo durante 30 minutos dando por resultado 216.000 impactos o colisiones con las paredes de la caja. A diversos intervalos de tiempo (60, 120, 240, 420, 600, 900, 1200 y 1800 segundos), la caja se abrió y el contenido de la caja se cribó a través de una criba de 300 \mum para eliminar cualquier partícula fina o dañada. Los resultados del polvo RIT se presentan en la Tabla 1. El plastificante de glicerol impregnado redujo drásticamente el polvo RIT en al menos 99% en comparación con el control sin el glicerol. El porcentaje de reducción se calculó según la siguiente fórmula:

100-100X(1-peso final/peso inicial).

TABLA 1

1

Ejemplo 2

Ensayo de polvo Heubach y decantación de otro recubrimiento impregnado aplicado a una partícula sensible al impacto que contiene un ingrediente activo

En un máquina de recubrimiento de lecho fluido Glatt 30 se cargaron 10,0 kg de gránulos de enzima proteasa Purafect 3450M^{TM} de Genencor International, Inc., Palo Alto, California. Los gránulos enzimáticos Purafect estaban compuestos de 25% de núcleos de cristal de sacarosa, 28,2% de una mezcla de sólidos de proteasa procedentes del ultrafiltrado, almidón de maíz y sacarosa; un 20% de capa de heptahidrato de sulfato de magnesio, y un 12,3% en peso de capa de recubrimiento exterior de 2,5% de Methocel A-15 (Dow), 2,5% de Pure Cote B 790 (Grain Processing), 1,3% de Neodol 23-6,5T (Shell), y 6% de dióxido de titanio.

Las muestras de los gránulos se recubrieron después con glicerol (15% en peso del gránulo) en las siguientes condiciones: flujo de aire de fluidización: 2,8 m^{3}/min; presión de aire de atomización: 344740 Pa (50 psi); temperatura de aire de atomización: 127ºC; temperatura del lecho: 90ºC, velocidad de pulverización: 7 gramos/minuto; y tiempo total de aplicación: 205 minutos. La relación de glicerol a polímero era aproximadamente 3,0. Los gránulos de partida y los gránulos recubiertos con glicerol se midieron para polvo enzimático usando los ensayos de polvo Heubach y de Decantación. Los resultados se presentan en la Tabla 2. Los resultados muestran que el gránulo con el plastificante de glicerol tenía aproximadamente 86% de reducción en polvo enzimático en comparación con el gránulo de control en el ensayo de Decantación.

TABLA 2

2

Ejemplo 3

Ensayo de polvo Heubach de un recubrimiento impregnado de glicerol mecánicamente resistente aplicado a una partícula que contiene un ingrediente activo

En un Máquina de recubrimiento de Lecho Fluido Glatt FL-1 se cargaron 2,2 kg de gránulos que contienen la proteasa enzimática de Genencor International, Inc., Palo Alto, California. Los gránulos enzimáticos estaban compuestos de 25% de núcleos de sulfato sódico (50-70 de malla); 5% de una mezcla de sólidos de proteasa, talco y Mazu DF6000K (Dow-Corning); un 63,6% de capa de sulfato sódico, y un 6,4% en peso de la capa de recubrimiento exterior del gránulo de 2,4% de PVA (Elvanol 51-05, Dupont, Wilmington, DE), 1% de Neodol 23-6,5T (Shell) y 3% de dióxido de titanio.

En los gránulos que comprenden el compuesto polimérico formado anteriormente, se pulverizó una disolución al 10% de glicerol (1 parte de glicerol por 9 partes de agua), repetido en marchas separadas a temperaturas del lecho que variaban entre 45ºC a 50ºC. Estos gránulos se recubrieron con glicerol en las siguientes condiciones: flujo de aire de fluidización: 85 cfm; presión del aire de atomización: 275730 Pa (40 psi); temperatura del lecho: entre 45ºC a 50ºC; temperatura de aire de entrada: entre 70ºC a 80ºC; velocidad de pulverización: 10 gramos/minuto; tiempo total de aplicación: 75 minutos.

Los gránulos de la muestra se impregnaron con glicerol, aplicado a los gránulos de partida en marchas separadas a niveles variables de glicerol, como se indica en la Tabla 3, y estos gránulos se midieron para polvo enzimático en el ensayo de polvo Heubach. La relación de glicerol a polímero, varió de aproximadamente 0,14 a aproximadamente 1,2 en las diferentes marchas. Los resultados se muestran en la Tabla 3 que muestra que el polvo enzimático Heubach y el polvo total Heubach se reducen más de dos órdenes de magnitud con la impregnación de 2,85% de glicerol.

TABLA 3

3

Ejemplo 4

Ensayo de polvo Heubach de un recubrimiento impregnado de trietilenglicol mecánicamente resistente aplicado a una partícula que contiene un ingrediente activo con un recubrimiento fino

En un Máquina de recubrimiento de Lecho Fluido Glatt FL-1 se cargaron 2,2, kg de gránulos que contienen proteasa de Genencor International, Inc., Palo Alto, California. Los gránulos enzimáticos estaban compuestos de 25% de núcleos de sulfato sódico (50-70 de malla); 5% de una mezcla de sólidos de proteasa, talco y Mazu DF6000K (Dow-Corning); un 54,1% de capa de sulfato sódico, y una capa de recubrimiento exterior de 2,4% de PVA (Elvanol 51-05, Dupont, Wilmington, DE), 1% de Neodol 23-6,5T (Shell) y 3% de dióxido de titanio.

En las muestras de gránulos recubiertos, se pulverizó una disolución de 10% de trietilenglicol y 5% de TiO_{2} (150 gramos de glicerol y 75 gramos de TiO_{2} en 1500 ml de agua) a temperaturas de lecho que varían entre 45ºC a 50ºC. Estos gránulos se recubrieron con trietilenglicol en las siguientes condiciones: flujo de aire de fluidización: 85 cfm; presión de aire de atomización: 275790 Pa (40 psi), temperatura del lecho: entre 45ºC a 50ºC; temperatura de aire de entrada: entre 70ºC a 80ºC, velocidad de pulverización: 10 gramos/minuto; tiempo total de aplicación: 75 minutos.

Los gránulos se impregnaron con un intervalo de niveles de trietilenglicol y estos gránulos se midieron para polvo enzimático con el ensayo Heubach. La relación de trietilenglicol a polímero osciló de aproximadamente 0,31 a aproximadamente 2,8. Estos resultados se muestran en la Tabla 4 que muestra que el polvo enzimático Heubach se reduce en más de dos órdenes de magnitud con la impregnación de 3,40% de trietilenglicol mientras el polvo total Heubach se reduce más de 5 veces.

TABLA 4

4

Ejemplo 5

Ensayo de polvo RIT y Heubach de un recubrimiento impregnado de glicerol mecánicamente resistente aplicado a una partícula que contiene un recubrimiento de metilcelulosa y un ingrediente activo

En un Máquina de recubrimiento de Lecho Fluido se cargaron 100 kg de gránulos que contienen proteasa de Genencor International, Inc., Palo Alto, California. Los gránulos enzimáticos estaban compuestos de 69% de núcleos de sal; 15% de sólidos de proteasa y 0,5% de PVA; y un 13% de recubrimiento de metilcelulosa, TiO_{2} y Neodol (0,7%).

En el recubrimiento formado de los gránulos, se pulverizó una disolución de glicerol entre 5 y 50% a temperaturas de lecho de aproximadamente 70ºC. Estos gránulos se recubrieron con glicerol en las siguientes condiciones: flujo de aire de fluidización: entre 32000 y 33000 Nm^{3}/hora; presión de aire de atomización: 275790 Pa (40 psi); temperatura del lecho: 7 entre 45 y 55ºC; velocidad de pulverización: entre 509 l/hora y 1018 l/hora, tiempo total de aplicación: 15 minutos.

Los gránulos se impregnaron con un intervalo de niveles de glicerol y estos gránulos se midieron para polvo enzimático con el ensayo Heubach y el ensayo RIT. La relación de glicerol a polímero era aproximadamente 0,07 a 0,8. El ensayo RIT se realizó como se describe anteriormente, excepto que los 30 mg de gránulos se hicieron vibrar durante 30 minutos a una frecuencia de 30 Hz y una velocidad de impacto de 3,2 metros/segundo, dando por resultado 108.000 colisiones. Estos resultados se muestran en la Tabla 5 que muestra que el polvo enzimático RIT se redujo aproximadamente 88 a 95 por ciento con la adición de 4% de glicerol, y el polvo enzimático Heubach se reduce con la adición de 4% de glicerol mientras el polvo total Heubach se reduce con un factor de 4 veces en las mismas condiciones. Los valores de polvo enzimático Heubach para la Muestra núm. 25 no indicó que el gránulo fuera sensible al impacto, sin embargo, los valores de la Muestra 25 medidos por el ensayo RIT muestran que esta muestra era sensible al impacto.

TABLA 5

5

Ejemplo 6

Ensayo de polvo RIT de un recubrimiento impregnado de glicerol mecánicamente resistente aplicado a una partícula que contiene un recubrimiento de metilcelulosa y un ingrediente activo

Muestras adicionales similares a las del Ejemplo 5 se ensayaron en un Máquina de recubrimiento de Lecho Fluido con 100 kg de gránulos comerciales que contienen la enzima proteasa de Genencor International, Inc., Palo Alto, California. Los gránulos enzimáticos estaban compuestos de 75,5% de núcleos en gragea, 10,7% de sólidos de proteasa, un 13% de recubrimiento de metilcelulosa (4,6%), TiO_{2} (5,8%), PEG 600 (1,6%) y Neodol 23-6,5T (0,9%), con un 0,8% adicional de sobre-recubrimiento de Neodol 23-6,5T.

En el recubrimiento formado de los gránulos, se pulverizó una disolución de glicerol entre 5 y 50% a temperaturas de lecho de aproximadamente 70ºC. Estos gránulos se recubrieron con glicerol en las siguientes condiciones: flujo de aire de fluidización: entre 32000 y 33000 Nm^{3}/hora; presión de aire de atomización: 275790 Pa (40 psi); temperatura del lecho: 7 entre 45 y 55ºC; velocidad de pulverización: entre 509 l/hora y 1018 l/hora; tiempo total de aplicación: 15 minutos.

Los gránulos se impregnaron con 4% de glicerol y estos gránulos se midieron para polvo enzimático con el ensayo RIT. La relación de glicerol a polímero era 0,87. El ensayo RIT se llevó a cabo como se describe anteriormente, excepto que los 30 mg de gránulos se hicieron vibrar durante 30 minutos a una frecuencia de 30 Hz en un envase rígido de material plástico a una velocidad de impacto de 3,2 metros/segundo, dando por resultado 108.000 colisiones. Estos resultados se muestran en la Tabla 6 que muestra que el polvo enzimático RIT se reduce en 12 veces con la adición de 4% de glicerol.

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TABLA 6

6

Ejemplo 7

Gránulo T convertido por la adición de glicerol

Gránulos T comercialmente disponibles vendidos como Savinase 12 TXT (Novozymes), se obtuvieron y fluidizaron por la adición de cantidades variables de glicerol. El ensayo RIT se llevó a cabo con 30 mg de gránulos que se hicieron vibrar durante 30 minutos a una frecuencia de 30 Hz en un envase rígido de material plástico a una velocidad de impacto de 3,2 metros/segundo, dando por resultado 108.000 colisiones. Los resultados RIT expuestos debajo en la Tabla 7 demuestran que añadir un recubrimiento impregnado reduce el polvo RIT.

TABLA 7

7

Claims

1. Un método para hacer un gránulo mecánicamente resistente que comprende:

a): proporcionar un gránulo formado que tiene un ingrediente activo y un polímero soluble en agua o dispersable en agua como una película formada rodeando el ingrediente activo; y

b): aplicar un plastificante al gránulo formado a una temperatura por encima de la temperatura de transición al cristal del polímero hasta que al menos el 50% del plastificante se absorba en el gránulo, en el que el plastificante tiene un peso molecular de menos que 1000 y se selecciona de alcoholes polihídricos, urea, azúcares, alcoholes de azúcar, oxadiácidos, ácidos diglicólicos, ácidos carboxílicos lineales con al menos un grupo éter, ftalato de dibutilo o dimetilo, etanolacetamida, etanolformamida, acetato de trietanolamina, tiocianatos de sodio y tiocianatos de amonio.

2. El método según la reivindicación 1, en el que el plastificante es glicerol, trietilenglicol, propilenglicol, sorbitol y polietilenglicol.

3. El método según la reivindicación 1, en el que el plastificante aplicado en la etapa b) comprende 0,05 a 25% de peso/peso del gránulo.

4. El método según la reivindicación 1, en el que el ingrediente activo es una enzima.

5. El método según la reivindicación 1, en el que el polímero se selecciona de poli(alcoholes de vinilo), polietilenglicoles, poli(óxidos de etileno), polivinilpirrolidonas, éteres de celulosa, alginatos, gelatina, almidones modificados y derivados sustituidos, hidrolisatos y copolímeros de lo mismos.

6. El método según la reivindicación 1, en el que la etapa a) comprende seleccionar un material de núcleo soluble o dispersable en agua que comprende un ingrediente activo, recubrir el material de núcleo con el polímero, y dejar al polímero formar una película antes de llevar a cabo la etapa b).

7. El método según la reivindicación 1, en el que la etapa a) comprende seleccionar un material de núcleo soluble o dispersable en agua, rodear el material de núcleo con el ingrediente activo, recubrir el polímero sobre el ingrediente activo, y dejar al polímero formar una película antes de llevar a cabo la etapa b).

8. El método según la reivindicación 1, en el que la etapa b) comprende aplicar el plastificante hasta que al menos el 99% del plastificante se absorbe en el gránulo.

9. El método según la reivindicación 1, en el que la etapa b) se lleva a cabo a 65ºC a 90ºC.

10. El método según la reivindicación 1, en el que la etapa b) se lleva a cabo a 45ºC a 90ºC.

11. El método según la reivindicación 1, en el que la etapa b) se lleva a cabo a 65ºC a 85ºC.

12. Un gránulo mecánicamente resistente obtenible por el método según la reivindicación 1.

13. Una composición de limpieza que comprende el gránulo de la reivindicación 12.

14. Una composición de cuidado personal que comprende el gránulo de la reivindicación 12.