CH661659A5 - Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen praeparaten mit einer verzoegerten wirkstofffreigabe. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen praeparaten mit einer verzoegerten wirkstofffreigabe. Download PDF

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CH661659A5
CH661659A5 CH4717/84A CH471784A CH661659A5 CH 661659 A5 CH661659 A5 CH 661659A5 CH 4717/84 A CH4717/84 A CH 4717/84A CH 471784 A CH471784 A CH 471784A CH 661659 A5 CH661659 A5 CH 661659A5
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CH4717/84A
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Pal Fekete
Tibor Kovacs
Denes Bezzegh
Ilona-Baumgartner Bor
Zoltan Toth
Katalin-Suemeg Zukovics
Eva Tamas
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50

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Description

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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von festen pharmazeutischen Präparaten mit einer verzögerten Wirkstofffreigabe und einem Wirkstoffgehalt von mindestens 80 Gew.%, welche Präparate in einem wässrigen Medium eine anlockernde Struktur aufweisen, jedoch innerhalb von 4 Stunden in die individuellen Partikeln nicht zerfallen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Partikeln des Wirkstoffes mit einem, in einem flüssigen Medium mit einem wasserunlöslichen Polymer überzieht, danach die überzogenen Partikeln mit einem oder mehreren wasserquellbaren Sprengmitteln vermischt und das Gemisch zu Tabletten presst.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Überzugsmaterial 2 —18 Gew.%, bezogen auf den Wirkstoff, Äthylzellulose verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Sprengmittel mikrokristalline Zellulose, Kartoffelstärke, Carboxymethylzellulose oder ein Gemisch von Kartoffelstärke und mikrokristalliner Zellulose verwendet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Sprengmittel in einer Menge von 1 — 16 Gew.%, bezogen auf den Wirkstoff, verwendet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Wirkstoff L-a-Methyl-3,4-dihydroxy-phenylalanin verwendet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Wirkstoff 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin verwendet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 —4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Wirkstoff Theophyllin verwendet.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Wirkstoff Kaliumchlorid verwendet.
9. Pharmazeutische Präparate mit einer verzögerten Wirkstofffreigabe und einem Wirkstoffgehalt von mindestens 80 Gew.%, hergestellt gemäss dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8.
Technisches Gebiet Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit einer verzögerten Freigabe des Wirkstoffes und einem hohen Wirkstoffgehalt.
Stand der Technik Die Vorteile der pharmazeutischen Präparate mit einer verzögerten Wirkung sind wohlbekannt und ihre Anwendung wird immer mehr verbreitet. Auf diesem Gebiet der pharmazeutischen Industrie kann eine rasche Entwicklung beobachtet werden. Mit Rücksicht auf die gegenüber derartigen Präparaten erhobenen hohen Forderungen ist es jedoch noch nicht gelungen, eine universelle, für alle Wirkstoffe verwendbare und alle Forderungen befriedigende Methode auszuarbeiten. Die Herstellung von Präparaten mit einer verzögerten Wirkstofffreigabe von Wirkstoffen mit einer verhältnismässig hohen therapeutischen Dosis stellt besonders schwere Probleme dar. Wegen der begrenzten Grösse der oralen festen pharmazeutischen Präparate (das Gewicht der Dosiseinheit kann im allgemeinen nicht grösser als 0,8 —1,0 g sein) können die bekannten Verfahren, nach welchen die Verzögerung der Wirkstofffreigabe mit einer verhältnismässig grossen Hilfsstoffmenge erreicht wird — die
Hilfsstoffmenge ist etwa dieselbe wie die Menge des Wirkstoffes — nur in sehr begrenztem Umfang Anwendung finden.
Im Falle einer verhältnismässig höheren Einzeldosis von etwa 100 — 500 mg werden die pharmazeutischen Präparate mit einer verzögerten Wirkstofffreigabe in erster Reihe in Form von Matrixtabletten hergestellt. Dies kann der Tatsache zugeschrieben werden, dass die am einfachsten verschluckbaren pharmazeutischen Präparate mit einem geringsten spezifischen Volumen durch Pressung hergestellt werden können.
Nach der US Patentschrift Nr. 2 895 881 werden bei der Herstellung von Matrixtabletten als die Wirkstofffreigabe verzögernde Hilfsstoffe im allgemeinen Wachse oder fettartige Substanzen oder hydriertes Rizinusöl verwendet. Über der Anwendung des Glycerinmonostearats wird in der US Patentschrift Nr. 2 993 839 berichtet. Die Anwendung eines Gemisches von Stearinsäure und Rizinusöl wird in der US Patentschrift Nr. 2 736 628, die Verwendung von Wachsen, Mischungen von Wachsen und wasserunlösbaren Stoffen und Gemischen von Wachsen und hydrophylen Polymeren in den US Patentschriften Nr. 4 132 753,2 402 240,
3 459 850 und 3 497 138 geoffenbart. In den US Patentschriften Nr. 2 987 445 und 3 317 394 werden als die Wirkstofffreigabe verzögernde Hilfsstoffe wasserunlösliche Polymere, Polyäthylen und Polymethylmethacrylat bzw. Polyvinylchlorid erwähnt.
In der Fachliteratur werden ausserdem die folgenden Substanzen als die Wirkstoffauslösung verzögernde Hilfsstoffe geoffenbart: Gemische von Wachsen und wasserunlösbaren Polymeren (US Patentschrift Nr. 3 065 143), in wässri-gem Medium miteinander Komplexe bildende Polymere — Carbopol (Acrylsäurepolymer) und Polyvinylpyrrolidon (US Patentschrift Nr. 3 458 622), Mischungen von Carbopol und Polyoxyäthylenglykol (US Patentschrift Nr. 3 634 584). In der britischen Patentschrift Nr. 935 672 wird die Anwendung von Proteinderivaten, in der US Patentschrift Nr. 3 062 720 die Verwendung von wasserunlösbaren Substanzen (z.B. Talk, Kalziumsulfat, Kalziumhydrogenphosphat usw.) beschrieben. In der US Patentschrift Nr. 3 905 508 wird die Anwendung einer Mischung von Talk, Äthylzellulose und Metalstearaten geoffenbart.
Der Wirkstoffgehalt der an diesen Literaturstellen beschriebenen Matrixtabletten beträgt 10 — 70 Gew.%. Tabletten mit einer verzögerten Wirkstofffreigabe und einem höheren Wirkstoffgehalt können nach diesen Methoden nur unter Anwendung von in wässrigem Medium verhältnismässig schlecht lösbaren Wirkstoffen (weniger als 1 %) hergestellt werden.
Nach den zitierten Patentschriften werden die Matrixtabletten durch herkömmliche Granulierungsmethoden (nasse oder trockene Granulierung) bzw. bei der Anwendung von fettartigen Substanzen durch Schmelzung dieser Stoffe und Einarbeitung der Wirkstoffe in das flüssige Matrixmaterial hergestellt werden.
Azhgikhin I.S. «Technologia lekarst 1975, Meditsina (Moscow), S. 337, 348 — 351 beschreibt das Überziehen von Tabletten mit einem Film. Dieser Film ist wasserunlöslich, d.h. gewährleistet eine verzögerte Abgabe des Wirkstoffes. Erfindungsgemäss werden jedoch nicht die fertigen Tabletten, sondern die Teilchen des Wirkstoffes überzogen, woraus ein ganz anderer Verzögerungsmechanismus resultiert. Aus einer überzogenen Tablette tritt der Wirkstoff durch die Poren des Überzuges hindurch diffundierend aus; bei den erfindungsgemäss hergestellten Tabletten wird der Wirkstoff durch Erosion der gesamten Tabletten freigesetzt. Aus diesen Unterschieden ergibt sich auch eine ganz unterschiedliche Herstellungstechnologie.
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Y Aljusin M. T. et al. »Sinteticheskie polimery v oteches-tvennoi farmaticheskoi praktika«, 1974 »Meditsina« (Mos-cow), S. 34—36 beschreiben die Anwendung von Polymeren zum Überziehen von Tabletten, und zwar zum Überziehen von schnell löslichen Tabletten. Falls wasserunlösliche Polymere verwendet werden, müssen diesen grosse Mengen Weichmacher (Tween 80 oder PEG) zugesetzt werden.
Die GB, A 2 078 518 (FR,A 12 484 253 betrifft retardierte Präparate, die als Wirkstoff Theophyllin enthalten. Infolge der speziellen Löslichkeitseigenschaften des Theophyllins lassen sich beinahe hilfsstofffreie Tabletten von besonderer Form herstellen. Das Verfahren ist nur für Theophyllin als Wirkstoff geeignet.
Zum Stand der Technik gehörende Publikationen sind ferner: Die US,A 4 308 251 betrifft retardierte Präparate mit Wirkstoffen sauren Charakters (in erster Linie Acetylsalicylsäure), bei denen die Auflösung des Wirkstoffes durch Cellu-loseacetatphthalat verzögert wird. Letzteres wird in Form einer mit Dichlormethan bereiteten Lösung in herkömmlicher Granuliertechnologie auf die Teilchen aufgebracht.
Die US,A 4 167 558 betrifft die Herstellung von verzögert wirkenden Tabletten, die als das In-Lösung-Gehen verhinderndes Hilfsmittel hydrophile Kolloide enthalten. Diese Präparate nehmen im Verdauungstrakt Wasser auf, quellen dadurch auf, wodurch ihr spezifisches Gewicht geringer als 1 wird, und auf diese Weise können die Teilchen im Magensaft schweben.
Die US,A 3 950 508 betrifft retardierte Tabletten. Die Auflösung des Wirkstoffes wird durch Talkum und Äthyl-cellulose verzögert.
Die GB,A 1 567 727 betrifft verzögert wirkende Präparate, die einen in Wasser nicht löslichen Überzug aufweisen. Beim Pressen werden auf der Oberfläche Vertiefungen (Löcher) angebracht, durch die der Wirkstoff in Lösung geht.
Darstellung der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, die obigen Nachteile der bekannten Methoden zu beseitigen und ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit verzögerter Wirkstofffreigabe auszuarbeiten, das für alle aktiven Wirkstoffe angewendet werden kann und einen hohen aktiven Wirkstoffgehalt sichert.
So betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren gemäss Anspruch 1.
Die pharmazeutischen Präparate können auch weitere Hilfsstoffe (z.B. Füllstoffe, Schmierstoffe und Gleitmittel usw.) enthalten. Es ist wesentlich für die vorliegende Erfindung, dass die vorzugsweise kristallinen Partikeln der aktiven Wirkstoffe in einer flüssigen Phase, d.h. durch Mikro-kapsulieren überzogen werden. Die Freigabe des aktiven Wirkstoffes vom festen pharmazeutischen Präparat wird durch die »Barrier-Wirkung« der wasserunlöslichen Matrixstruktur verzögert, die beim Pressen vom Film entsteht, der die kristallinen Partikeln überzieht. Das in Wasser schwellbare Sprengmittel lockert die Matrixstruktur und ermöglicht das Eindringen des sich auflösenden Mediums in die inneren Schichten der Matrix. So erfolgt die Freigabe des aktiven Wirkstoffes innerhalb von 8 Stunden, was für die orale Absorption optimal ist. Die Freigabegeschwindigkeit kann gegebenenfalls durch eine Modifizierung der chemischen Zusammensetzung und der Menge des überziehenden, d.h. des filmbildenden Polymers und des Sprengmittels geändert und auf den für die therapeutische Anwendung optimalen Wert eingestellt werden.
Die Anwendung der Mikrokapsulierung zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit einer verzögerten Wirkstofffreigabe ist an sich bekannt. Nach den bekannten Verfahren ist in meisten Fällen die Anwendung einer verhältnismässig höheren Menge des Wandmaterials zur Verzögerung der Wirkstoffauslösung erforderlich. Nach der US Patentschrift Nr. 3 557 279 wird zur Herstellung von indo-methacinhaltigen Mikrokapseln mit einer geeigneten Auslösungsgeschwindigkeit eine dreifache Menge von Äthylzellulose verwendet. Nach anderen Artikeln [Pharmazie (1976) 10, 721—723 bzw. J. of Pharmacy and Pharmacology (1976). 912 — 914] werden zur Verlangsamung der Auslösung von Chloramphenicol und Natriumphenobarbital Mikrokapseln mit einer Wandmaterialzusammensetzung von Wirkstoff: Äthylzellulose = 1 : 2, 1 : 1 oder 2 : 1 hergestellt. Nach der US Patentschrift Nr. 3 909 444 wird der Wirkstoff zuerst mit einem, in saurem Medium unlösbaren Polymer granuliert und die erhaltenen Granalien mit einer Matrixstruktur werden mit Äthylzellulose überzogen.
Zwecks Beschützung der Intaktheit der Wand werden die Mikrokapseln im allgemeinen in Hartgelatinekapseln abgefüllt oder in Suspension verwendet. Bei der Tablettierung werden zur Aufrechterhaltung der ursprünglichen Wirkstoffauslösungsgeschwindigkeit spezielle Vorsichtsmassnahmen getroffen.
Nach der US Patentschrift Nr. 3 922 338 werden die Mikrokapseln mit einer grossen Menge (1 — 1,5-fachen Menge) eines Füllstoffes verdünnt in die mittlere Schicht einer aus drei Schichten bestehenden Tablette einer Sandwich-Struktur eingearbeitet. Im Falle der Acetylsalicylsäure werden unter Anwendung von Kristallen einer geeigneten Partikelgrösse (0,15 — 0,8 mm) und geeigneten Form (das Massstabverhältnis der Ränder der Kristallpartikeln beträgt höchstens 1 : 2 : 4) die Mikrokapseln während der Pressung nicht beschädigt und aus der rasch zerfallenden Tablette (Sprengzeit weniger als 1 Minute) wird der Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit von weniger als 70% innerhalb einer Stunde freigegeben (US Patentschriften Nr. 3 448 418 und 3 524 910). In diesem einzigen Falle ermöglichen die speziellen Eigenschaften der Acetylsalicylsäure die Herstellung von Präparaten, welche trotz der verhältnismässig schnellen Auslösung (etwa 4 Stunden) eine therapeutische Wirkung von etwa 8 Stunden gewährleisten.
Die Mikrokapsulierung der Acetylsalicylsäure wird auch in anderen US Patentschriften beschrieben (Nr. 3 341 416. 3 155 590, 3 703 576, 3 951 851 und 3 891 570). Nach diesen Patentschriften beträgt das Gewichtsverhältnis zwischen Kernmaterial und Wandmaterial 1 : 50 — 1 : 1, über die Veränderungen der Mikrokapseln während der Pressung wird jedoch nichts geoffenbart. Bei diesen Verfahren wird die Anwendung von verschiedenen Polymeren erwähnt (z.B. Zellu-loseacetat, Zelluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethyl-zelluloseacetatphthalat usw: in meisten Fällen werden verschiedene Äthylzellulosederivate eingesetzt).
Nach der Literatur kann also die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit einer verzögerten Wirkstofffreigabe und einem Wirkstoffgehalt von mindestens 80 Gew.% durch Mikrokapsulierung — mit Ausnahme der Acetylsalicylsäure — nicht durchgeführt werden.
Bei der Bestimmung der Auslösung des mikrokapsulier-ten Wirkstoffes aus gepressten Tabletten wird gefunden,
dass im Falle von rasch zersetzenden Tabletten die Auslösung wegen der Beschädigungen der Mikrokapselwand rasch wird und mit der Auslösungsgeschwindigkeit aus den herkömmlichen Tabletten praktisch übereinstimmt. (Auslösung von 100% binnen einer Stunde). Werden jedoch die Mikrokapseln nur an sich oder nur unter Zugabe von Gleitmitteln zu Tabletten gepresst, wird eine starke Herabsetzung der Auslösungsgeschwindigkeit beobachtet (eine 100%ige Freigabe kann nicht einmal binnen 8—10 Stunden erreicht werden). Im letzteren Falle kann die Verlangsamung der Auslösungsgeschwindigkeit der aus dem Mikrokapselwandmateri-
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al während der Pressung gebildeten quervernetzten Matrixstruktur zugeschrieben werden. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass diese Matrixstruktur bereits in einer verhältnismässig kleineren Menge — vorzugsweise 2—18% — eine sehr bedeutende Herabsetzung der Auslösungsgeschwindigkeit zur Folge hat. Die Auslösungsgeschwindigkeit kann durch Änderung der Menge des Matrixmaterials (d.h. des Mikrokapselwandmaterials) und der Grösse der Presskraft modifiziert werden. Es wurde jedoch gefunden, dass die Auslösungsgeschwindigkeit der Präparate bloss durch Änderung dieser beiden Parameter allein noch nicht beliebig eingestellt werden kann. Der Auslösungsvorgang ist entweder zu schnell oder so langsam, dass eine vollständige Freigabe des Wirkstoffes nicht einmal binnen 8 — 10 Stunden stattfindet.
Es wurde gefunden, dass die Auslösung der Wirkstoffe zwischen breiten Grenzen und auf eine ausgezeichnet reproduzierbare Weise geändert werden kann, indem man zu Mikrokapseln (welche übrigens zu Tabletten gepresst eine zu langsame Freigabe ergeben würden) einen im Wasser quellbaren Sprengmittel in einer solchen Menge zugibt, welche im wässrigen Medium nur die Anlockerung der Matrixstruktur hervorruft, eine Zersetzung der Tablette zu individuellen Partikeln mit einer Grösse unter 1 mm jedoch nicht zur Folge hat. Zu diesem Zweck können beliebige, bei der Tablettenherstellung allgemein bekannte Sprengmittel eingesetzt werden, z.B. Stärkearten, Carboxymethylstärke, Carboxy-methylzellulose, Formaldehyd-Kazein, quervernetztes Poly-vinylpyrrolidon, usw.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können zur Herstellung der Mikrokapseln praktisch beliebige, im Wasser unlösliche polymere Substanzen Verwendung finden (z.B. Zelluloseacetat, Polyvinylacetat, Polyvinylbutyral, insbesondere Äthylzellulose). Als Mikrokapsulierungsverfah-ren können beliebige an sich bekannte Methoden verwendet werden, welche zur Bildung eines einheitlichen Überzuges auf der Oberfläche der vorzugsweise kristallinen Partikeln des Wirkstoffes fähig sind. Bei der Anwendung von Äthylzellulose können vorteilhaft die in Cyclohexan als Medium durchgeführten, in der US Patentschrift Nr. 3 531 418 und in der britischen Patentschrift Nr. 2 002 318 beschriebenen Verfahren verwendet werden. Bei der Anwendung der anderen Polymere können die auf einer Entfernung des Lösungsmittels beruhenden Methoden Verwendung finden (US Patentschriften Nr. 3 891 570 und 3 951 851).
Der zur Mikrokapsulierung verwendete Wirkstoff kann eine beliebige Partikelgrösse besitzen. Im Falle von kristallinen Wirkstoffen ist es zweckmässig, die Partikelgrösse durch Mahlen auf einen Wert unter 50 um einzustellen, um auf der Oberfläche der Partikeln einen zusammenhängenden kontinuierlichen Überzug bilden zu können. Die Qualität des Überzuges kann mit Hilfe eines Polarisationsmikroskopes einfach kontrolliert werden.
Die in vitro Auslösung der mit einem einheitlichen Überzug versehenen Partikeln (Mikrokapseln) wird mikroskopisch bestimmt. Bei einem Überzugsmaterialgehalt von 10 — 18 % ist die Auslösungsgeschwindigkeit zu gross (90—100% innerhalb einer Stunde). Dies bedeutet, dass diese Mikrokapseln allein oder in Hartgelatinekapseln abgefüllt zur Herstellung von Präparaten mit einer verzögerten Wirkung ungeeignet sind. Es ist also unbedingt erforderlich, eine Matrixtablette durch Pressung zu bilden.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden Tabletten mit einer verzögerter Wirkung und einem Wirkstoff-gehalt von mindestens 80% hergestellt werden. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird zuerst das Überziehen, d.h. die Mikrokapsulierung der Wirkstoffpartikeln durchgeführt. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird die Mikrokapsulierung mit Äthylzellulose in Cyclohexan als Medium vollzogen. Die Kristallpartikeln des Wirkstoffes und 2 —18% Äthylzellulose — (auf den Wirkstoffbezogen, vorteilhaft das durch die Firma Hercules hergestellte, als N-100 bezeichnetes Produkt) — werden in so viel Cyclohexan dispergiert, dass die Konzentration der Äthylzellulose 2—5% beträgt. Das System wird auf 80 °C erwärmt eine Stunde lang bei dieser Temperatur gehalten und danach langsam auf Raumtemperatur gekühlt. Dem System kann gegebenenfalls zwecks Verbesserung der Einheitlichkeit des Mikrokapselüberzuges Polyisobutylen zugegeben werden oder die Wirkstoffpartikeln können zu einer Partikelgrösse unter 50 (im gemahlen werden. Das Gemisch wird gekühlt, die Mikrokapseln werden filtriert, getrocknet, gesiebt und nach Zugabe der entsprechenden Menge eines Sprengmittels und gegebenenfalls Lubrikanten und Gleitmitteln zu Tabletten einer grossen Festigkeit gepresst.
Die zum Erreichen der günstigsten AuslÖsungsgeschwin-digkeit erforderlichen Parameter können für die verschiedenen Wirkstoffe experimentell einfach bestimmt werden (z.B. Partikelgrösse des Wirkstoffes, Menge der Äthylzellulose, Menge und Auswahl des Sprengstoffes usw.).
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann weitreichend in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreigabe eingesetzt werden. Der Vorteil des Verfahrens der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass es allgemein für einen weiten Bereich von aktiven Wirkstoffen anwendbar ist und Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreigabe liefert, deren Wirkstoffgehalt mehr als 80% beträgt.
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Herstellung von L-a-Methyldopa als Wirkstoff enthaltenden Tabletten verzögerter Wirkung
200 g L-a-Methyl-dopa (Teilchengrösse unter 50 |xm) und 20 g Äthylzellulose (N-100; Äthoxygehalt 47,5—49%; Viskosität: 100 mPa bei 25 °C, in einer 5 Gew.%igen 80 : 20 Toluol-Äthanol Mischung) und 1000 ml Cyclohexan werden in einen mit einem Rückflusskühler und Thermometer versehenen 2 L Rundkolben eingewogen.
Das Pulver wird unter konstantem Rühren (200—250 Umdrehungen/Minute) suspendiert und mit Hilfe eines Wasserbades auf 80 °C erwärmt. Nach Beginn des Rückflusses wird die Umrührung bei dieser Temperatur 30 Minuten lang fortgesetzt, worauf das Gemisch unter ständigem Rühren innerhalb einer Stunde auf 40 °C abgekühlt wird. Während der Abkühlung werden die Teilchen durch die Äthylzellulose überzogen. Das System wird mit kaltem Wasser unter 20 °C gekühlt, die Mikrokapseln werden abfiltriert und auf einer Platte bei Raumtemperatur getrocknet. Nach Sieben des Produktes durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1 mm werden fliessbare nichtklebrige Granalien erhalten. Das Produkt wird mikroskopisch beobachtet; es werden überwiegend beinahe isodiametrische Agglomerate von 100—300 |j.m erhalten, welche in polarisiertem Licht keinen kristallinen Charakter zeigen. Verwendet man bei der Mikrokapsulierung L-a-Methyldopa mit einer Teilchengrösse über 100 (im, werden die Spitzen der Kristallteilchen durch die Äthylzellulose nicht überzogen.
Aus den so erhaltenen Mikrokapseln werden in einer zweifach-konischen Einrichtung durch 20-minutige Homogenisierung Pulvermischungen der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
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Tabelle I
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Komponente Menge in der Mischung /g/
I. II. III. IV
L-a-Methyldopa Mikrokapseln 88,7 88,7 88,7 88,7
Mikrokristalline Zellulose 10,3 6,3 6,3 9,4
Kartoffelstärke - 4,0 -
Carboxymethylzellulose-
natrium/Nymcel/ 4,0 0,9
Magnesiumstearat 1,0 1,0 1,0 1,0
100,0 100,0 100,0 100,0
Aus der so erhaltenen Pulvermischung werden Tabletten mit einem L-a-Methyldopagehalt von 500 mg, einem Durchmesser von 12 mm und einer Bruchfestigkeit von 100—120 kN hergestellt.
Die Auslösung (Wirkstofffreigabe) wird in einem Zerfallbestimmungsapparat nach USP XX nach der sogenannten «half change» Methode bestimmt. Die Auslösung wird in der ersten Stunde mit künstlichem Magensaft begonnen und danach wird die Hälfte des Auslösungsmediums in jeder Stunde durch künstlichen Darmsaft ersetzt.
Die Zusammensetzung des künstlichen Magensaftes ist wie folgt:
Komponente Menge
Natriumchlorid 2 g
N Salzsäure 80 ml
Mit destilliertem Wasser aufgefüllt auf 1000 ml
Die Zusammensetzung des künstlichen Darmsaftes ist wie folgt:
Komponente Menge
Dinatriumhydrogenphosphat (Na2HP04) 8,05 g
Natriumdihydrogenphosphat (NaH2P04) 1,56 g
Mit destilliertem Wasser aufgefüllt auf 1000 ml
Nach der Bestimmungsmethode werden je 6 Tabletten in die Körbe der Einrichtung gelegt, wonach der Korb in einem, 800 ml Auslösungsmedium enthaltenden, bei 37 °C thermosierten Becherglas senkrecht mit einer Amplitude von 2,5 cm und einer Geschwindigkeit von 30 cm/sec bewegt werden. Nach Austausch der Hälfte des Auslösungsmediums wird die L-a-Methyldopa-Konzentration der zurückgebliebenen Flüssigkeit spektrophotometrisch bestimmt.
Die erhaltenen Auslösungsergebnisse werden in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
Auslösungszeit Anteil (%) des ausgelösten Wirkstoffes
(Stunden)
I.
II.
III.
IV.
1
26,5
98,3
44,5
44,0
2
-
55,8
55,9
3
66,8
71,1
4
36,6
-
75,7
92,9
5
39,6
-
82,9
92,9
6
42,8
-
89,0
99,4
7
46,4
-
-
102,2
8 50,0
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Auf Grund der in vitro Auslösung entsprechen die Kompositionen III. und IV am besten den gegenüber den pharmazeutischen Präparaten mit verzögerter Wirkung erhobenen Forderungen. Das keinen Sprengstoff enthaltende Prä-20 parat I ergibt eine zu langsame Auslösung. Die Auslösung des, zu viel Nymcel enthaltenden Präparates II ist zu schnell (die Tabletten zerfallen binnen 5 Minuten). Durch Verminderung der Nymcelmenge kann jedoch die gewünschte Auslösungsgeschwindigkeit erreicht werden.
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Beispiel 2
Herstellung von retardierten Trimethoprim-Tabletten
In diesem Beispiel wird die Wirkung des Äthylzellulose-gehaltes der Mikrokapseln, des Sprengstoffgehaltes und der 30 Grösse der Presskraft auf die Auslösung des Wirkstoffes gezeigt.
1000 ml Cyclohexan werden in die Einrichtung nach Beispiel 1 eingewogen, worauf 10 g Polyisobutylen (Oppa-nol, Mol.Gewicht 90 000) aufgelöst werden und der Lösung 35 200 g Trimethoprim [2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxy-ben-zyl)-pyrimidin; Teilchengrösse unter 200 |im] und in drei Versuchen 10 g, 20 g bzw. 30 g Äthylzellulose (nach Beispiel 1) zugegeben werden. Das System wird gerührt (200 Umdrehungen per Minute) und den im Beispiel 1 beschrie-40 benen Massnahmen unterworfen.
Die Mikrokapseln werden mit Kartoffelstärke und Magnesiumstearat in der in der Tabelle II angegebenen Menge homogenisiert. Das Gemisch wird mit Hilfe einer mit einem, die Dehnung messenden Kraftmesser versehenen Exzenter-45 tablettierungsapparat zu Tabletten mit einem Trimethoprim-gehalt von 200 mg und einem Durchmesser von 10 mm gepresst.
Die Auslösungsversuche werden an dem im Beispiel 1 beschriebenen Apparat durchgeführt. Als Auslösungsmedium 50 wird jedoch während des ganzen Versuches Magensaft der angegebenen Zusammensetzung verwendet. Zwecks spektro-photometrischer Bestimmung wird stündlich ein Muster von 10 ml entnommen.
Die Zusammensetzung der Pulvergemische, die Press-55 kräfte und die Wirkstoffauslösungsangaben werden in der folgenden Tabelle angegeben.
Es ist aus den obigen Versuchsergebnissen ersichtlich, dass die Wirkstofffreigabe der aus Mikrokapseln mit einem Äthylzellulose/Trimethoprim Vêrhâltnis von 1 : 20 herge-60 stellten Tabletten bereits in Gegenwart von 1% Kartoffelstärke zu schnell ist. Im Falle von Mikrokapseln mit einem Äthylzellulose/Trimethoprim Verhältnis von 2 : 20 sind zur Sicherung der vollständigen Wirkstoffauslösung aus der Matrixtablette mehr als 7% Kartoffelstärke erforderlich. 65 Die Versuchsergebnisse zeigen eindeutig den Einfluss der einzelnen Parameter auf die Auslösungsgeschwindigkeit. Auf Grund dieser Angaben kann die optimale Zusammensetzung bestimmt werden.
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Äthylzellulose/Trimethoprim
1:20
1,5:20
2:20
Verhältnis
Presskraft /kN/
10000
15000
10000
15000
10000
15000
Pulvermischung Nr.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Trimethoprim
Mikrokapsel /g /
98
94
98
94
94
92
94
92
94
92
94
92
Kartoffelstärke /g/
1
5
1
5
5
7
5
7
5
7
5
7
Magnesiumstearat jgj
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Auslösungszeit /Stunden/
Menge des ausgelösten Trimethoprims /%/
1.
58
76
45
55
21
41
15
32
20
31
17
22
2.
68
87
64
68
31
53
21
33
24
43
23
30
3.
77
91
68
74
35
65
22
39
26
47
29
34
4.
89
95
75
81
41
71
29
45
30
59
30
40
5.
91
97
81
87
48
80
36
50
38
69
37
45
6.
-
-
-
-
66
82
38
57
46
73
40
52
7.
-
-
-
-
73
84
44
63
54
76
46
59
Beispiel 3
Herstellung von Kaliumchloridtabletten verzögerter
Wirkstofffreigabe Die Mikrokapsulierung des Kaliumchlorids wird gemäss Beispiel 1 durchgeführt. Es werden 200 g Kaliumchlorid (Partikelgrösse unter 71 |im) und 20 g Äthylzellulose (N 100) verwendet.
Aus den Mikrokapseln wird eine Pulvermischung folgender Zusammensetzung hergestellt:
Beispiel 4
Herstellung von Theophyllintabletten verzögerter 25 Wirkstofffreigabe
Die Mikrokapsulierung wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt. Als Kernstoff werden 200 g Theophyillin (Partikelgrösse unter 500 um) und als Überzugsmaterial 20 g Äthylzellulose (N 100) verwendet. 30 Aus den Mikrokapseln wird eine Pulvermischung folgender Zusammensetzung hergestellt:
Komponente
Menge, g
Kaliumchlorid Mikrokapseln
Kartoffelstärke
Magnesiumstearat
98,0 1,0 1,0
Aus diesem Homogenisat werden Tabletten mit einem Durchmesser von 12 mm, einem Kaliumchloridgehalt von 500 mg und einer Bruchfestigkeit von 100 —120 N hergestellt. Die Auslösung des Kaliumchlorids wird in der folgenden Tabelle illustriert:
Auslösungszeit/Stunden/
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
29
41
48,5
53
62
67
73
Die Auslösung wird in einem Erweka-Apparat zur Bestimmung des Zerfalls gemäss USP XX gemessen. Als Auslösungsmedium wird destilliertes Wasser verwendet. Die Menge des ausgelösten Kaliumchlorids wird auf Grund der Messung der elektrischen Leitfähigkeit bestimmt.
35
40
45
Ausgelöstes Kaliumchlorid, %
60
Komponente
Menge, g
Theophyllin, Mikrokapseln Mikrokristalline Äthylzellulose Milchzucker/Monohydrat/ Magnesiumstearat
Gesamtgewicht:
275,0 5,5 18,0 1,5
300,0
Aus der erhaltenen Pulvermischung werden Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm, einer Bruchfestigkeit von 80 N, einem Gesamtgewicht von 300 mg und einem Wirkstoffgehalt von 275,0 mg hergestellt. Die Auslösung wird nach Beispiel 2 bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle angegeben.
Auslösungszeit/Stunden/
Ausgelöstes Theophyllin, %
19,1 29,5 39,0 52,9 68,4 82,7
65
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