DE2439538B2

DE2439538B2 - Verfahren zur Herstellung von oral zu verabreichenden Arzneimitteln mit verzögerter Wirkungsfreigabe

Info

Publication number: DE2439538B2
Application number: DE19742439538
Authority: DE
Inventors: Josef 8500 Nuernberg Prochazka; Peter Dr. 8501 Behringersdorf Schmidt
Original assignee: Ludwig Heumann & Co 8500 Nuernberg GmbH
Current assignee: Ludwig Heumann & Co 8500 Nuernberg GmbH
Priority date: 1974-08-17
Filing date: 1974-08-17
Publication date: 1979-10-31
Also published as: DE2439538C3; DE2439538A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von oral zu verabreichenden Arzneimitteln mit verzögerter Wirkungsfreigabe durch Einbetten der Wirkstoffe in aufschmelzbare Fette oder Wachse als Bindemittel enthaltende Hilfsstoffe.

Die Herstellung von retardierenden, festen Arzneiformen nach dem Einbettungsprinzip ist beispielsweise aus »Die Tablette« W. A. Ritschel, Aulendorf, 1966, S. 43/44 bekannt. Dabei wird ein Granulat oder eine bereits geformte Tablette mit einer Hüllschicht überzogen, durch die der Wirkstoff über einen längeren Zeitraum hindurch diffundiert. Dieses Einbettungsverfahren geht von pulverförmigen oder gelösten flüssigen Wirkstoffen aus, die in Mischungen von pharmakologisch verträglichen Fetten oder Wachsen eingeschlossen werden. Als Einbettungsmittel dienen z. B. Bienenwachs, Carnaubawachs, hydrierte Fette, d. h. gehärtete, vorzugsweise pflanzliche Fette. Montanwachse, Hartparaffine, synthetische Wachse, Butylstearat, Stearinsäure, Saccharosemonostearat oder Saccharosedistearat sowie Triglyceride höherer Fettsäuren oder Mischungen hiervon. Die Herstellung von Granulaten bzw. Tabletten mit Depoteffekt durch Kaltverformung von Arzneistoffen mit aufschmelzbaren Wachsen als Bindemittel wird beispielsweise in der DE-AS 11 52 223 beschrieben.

Bei den bekannten Einbettungsverfahren wird der Wirkstoff in der Schmelze der Bindemittel gelöst oder suspendiert und die Schmelze anschließend sprühgetrocknet. Man kann sie auch erstarren lassen und die gesamte Masse zu einem Granulat bestimrr.ier Partikelgröße vermählen. Andere Verfahren bedienen sich der Wirbelschichtgranuliserung unter Zusatz schmelzender Bindemittel (DE-OS 21 27 683). Bei diesem Verfahren fällt ein feines Mikrogranulat an, das meist noch zu Tabletten verpreQt werden muß oder weniger in Kapseln abgefüllt wird. Das Einschmelzen der Wirkstoffe in die Bindemittel, gegebenenfalls unter Zusatz von Füllstoffen, unter nachfolgendem Zermahlen ist verfahrenstechnisch aufwendig und zeitraubend, vornehmlich wegen der Notwendigkeit zum Erhitzen und nachfolgenden Abkühlen des Bindemittels. Schließlich wird bei einem anderen bekannten Verfahren der Wirkstoff in eine inerte Plastikmatrix eingebettet oder über Ionenaustauscher gebunden- Durch Quellung in den Körpersäften bildet sich ein schwammiger Körper, der den Wirkstoff nach und nach freigibt

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die oben genannten verfahrenstechnischen Schwierigkeiten des bekannten Einbettungsverfahrens zu beheben und unter Beibehaltung der Vorzüge des Einbettungsverfahrens ein Retardgranulat zu schaffen, das den gestellten hohen Anforderungen entspricht

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß bei einem Verfahren der oben beschriebenen Art dadurch gelöst, daß man ein Gemisch aus 10 bis 30% pulverisierten Wirkstoffen mit einer Korngröße von 20 bis 100 μπι und 50—90% Bindemittel einer Korngröße von < 125 μπι und einen Schmelzbereich von etwa 55 bis 90° C und 0 bis 40% Füllstoff auf einer Zahnradgranulatformmaschine, weiche Hohlwalzen mit zylindrischen Bohrungen oder Walzen mit eingesetzten durchbohrten Blättchen enthält, zu Granulaten verpreßt

Aus der DE-AS 12 53 240 ist es zwar bereits bekannt, ein Pulvergemisch mit Hilfe von Stearinsäure und anderen Fettsäuren als Bindemittel zu Platten unter Verwendung von Schülpenpressen zu verpressen, doch findet sich in dieser Druckschrift keinerlei Hinweis auf eine damit gegebenenfalls erhältliche Depotwirkung. Weiterhin liegt der dort beschriebenen Erfindung eine andere Aufgabenstellung zugrunde, nämlich diejenige, die Schülpenausbeute zu verbessern und den Anteil der Staubfraktion bei der Druckverpressung anorganischer Salze zu vermindern. Weiterhin haben Vergleichsversuche ergeben, daß nach der Arbeitsweise der DE-AS 12 53 240 kein Retardeffekt erhalten wird.

Es hat sich als völlig überraschend herausgestellt, daß die Verwendung der Zahnradgranulatformmaschine, die ursprünglich anderen Aufgaben dient, die Probleme des Einbettens von Wirkstoffen in Hilfsstoffe mit dem Ziel der Retardierung in hervorragender Weise löst Beim Durchgang durch die Formmaschine wird das Bindemittel mehr oder weniger weit angeschmolzen und hüllt den pulverförmig vorliegenden Wirkstoff ein. Der Schmelzvorgang ist nach dem Austritt des fertig geformten Granulats aus der Maschine praktisch beendet. Damit entfällt jegliches vorheriges Aufschmelzen und nachträgliches Erstarrenlassen einer Schmelze und schließlich das Vermählen der erstarrten Mischung.

Die besonderen Vorzüge der Zahnradgranulatformmaschine liegen vor allem in dem günstigen Guteinzug und der für die Granulatformung besonders vorteilhaften Zwangsförderung des verdichteten Gemisches durch die Düsenbohrungen. Dabei bildet sich das gewünschte Granulat unter gleichzeitiger Umhüllung der Wirkstoffe durch die Bindemittel.

Erfindungsgemäß wird ein Bindemittel in einer Korngröße von < 125 μπι verwendet. Die Wirkstoffe haben eine Korngröße von 20 bis 100 μπι. Diesen Gesichtspunkten kommt vor allem im Hinblick auf eine gleichmäßige Wirkstoffkonzentration und Korngröße des Granulats besondere Bedeutung zu. Es hat sich gezeigt, daß größere Wirkstoffteilchen eine raschere Freigabe ermöglichen als kleinere.

Weiterhin weisen die Bindemittel, die für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt werden, einem Schmelzbereich von etwa 55-90°C auf. Bindemittel dieser Art haben sich als besonders wirksam im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens erwiesen. Die mit diesen Bindemitteln hergestellten Retardgranulate zeichnen sich durch eine ausreichende Retardwirkung

aus. Ferner hat das Ausgangsgemisch folgende, in Gewichtsprozent ausgedrückte, Zusammensetzung:

Wirkstoff	10-30%
Bindemittel	50-90%
Füllstoffe	0-40%

Bei der erfindungsgemaßen Anwendung einer Zahnradgranulatformmaschine zum Herstellen von Retardgranulaten lassen sich sowohl Hohlwalzen mit zylindrischen Bohrungen als auch Walzen mit eingesetzten durchbohrten Plättchen verwenden. Letztere haben den Vorzug, daß sie bei kleinen Granulatkörnungen, wie sie für das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugt werden, eine höhere Leistung je Zeiteinheit erlauben. Allerdings läßt sich dabei die Granulatlänge nicht beliebig variieren, und das austretende Zylindergranulat muß anschließend mit einer Zahnscheibenmühle wieder zuerkleinert werden. Mit durchbohrten Granulierwalzen läßt sich hingegen die Granulatlänge weitgehend beeinflussen. Hierzu ist eine exakte Abstimmung der Walzendrehzahl mit der Drehzahl der Zuführungsschnecke zweckmäßig. Das Ziel des erfindungsgemäßen Verfahrens geht dahin, nach der Granulatformung eine weitere Zerkleinerung entbehrlich zu machen.

In den folgenden Beispielen wird das erfindungsgemäße Verfahren im einzelnen erläutert:

Beispiel 1

Kaliumchlorid

Glycerinmcno-di-tri-pdlmitostearat (Korngröße < 115 j;)

Herstellung

10,0 g

90,0 g
100,0 g

Die Mindestansatzgröße beträgt 1,5 kg Mischung. Die Bestandteile (Wirkstoff und Bindemittel ohne Füllstoff) werden in einem Intensivpulververmischer sorgfältig gemischt. Die Mischung wird auf einer Zahnradgranulatformmaschine mit Lochplättcheneinsatz mit einem Bohrungsdurchmesser von 1 mm zu einem Stranggranulat verpreßt. Das Stranggranulat wird anschließend auf einer Condux-Zahnscheibenmüh-Ie vermählen.

Die Bestimmung der Freigabe erfolgte nach dem Half-Change-Verfahren.

Freigaberaten nach dem Half-Change-Verfahren:

Zeit (Sid.)

I 2 3

Beispiel 2

Kaliumchlorid Talkum (Füllstoff) Farblack

Glycerinmono-di-tri-palmitostearat (Korngröße < 125 μ)

Herstellung

10,0 g

39,0 g

1,0g

50,0 g 100,0 g

Die Herstellung erfolgte wie im Beispiel 1.
Freigaberaten nach dem Half-Change-Verfahren:

Zeit (Std.)

1 2 3

1% KCI

51,4 64,7 72,9 77,8 81,8 85,1

Beispiel 3

Kaliumchlorid

Talkum

Farblack

Esterwachs auf Montanwachsbasis

(Korngröße <125μ)

10,0 g

39,0 g

1,0 g

50,0 g 100,0 g

Herstellung

Die Herstellung erfolgt wie im Beispiel 1.
Freigaberaten nach dem Half-Change-Verfahren:

Zeit (Std.)

i:%KCI 24,6

31,9

37,7

10,0 g 1.0g

89,0 g

Ϊ % KCI

38,5 53.2 63.5 70,5 76,2 82,7

Beispiel 4

D-Norpseudoeohedrin · HCI

Farblack

Esterwachs auf Montanwachsbasis

(Korngröße < 125 μ)

Herstellung

Die Herstellung erfolgt wie im Beispiel 1.
Freigaberaten nach dem Half-Change-Verfahren der Kornfraktionen 0,4- 1,0 mm und 0,8- 1,0 mm:

Zeit (Std.) 1 2

Σ % Wirkstoff 43,3 59.6 63,3 69,9 75.3 79.6 82,8

Fraktion 0,8-1,0 mm

1% Wirkstoff 31.0 39,3 49,1 56,8 63,2 70,1 74,9 78,1

Fraktion 0.8-1.0 mm

Beispiel 5

D-Norpseudoephedrin · HCI Farblack

Stearinsäure, gepulvert

10,0 g

1.0 g

89,0 g

100,0 g

Herstellung

Die Herstellung erfolgt wie im Beispiel i. Freigaberaten nach dem Half-Change-Verfahren:

Zeit (Std.)

12 3 4 5 6

ν % Wirkstoff 37,3 43,7 53,5 74,4 84,3 93,1 96,8

Beispiel 6	10,0 g
Chlorpheniraminmaleat	10,0 g
Mikrofeine Zellulose	29,0 g
Talkum	1,0 g
Farblack	50,0 g
Glycerintristearat

100,0 g

Herstellung

Zeit (Std.)

1 2 3

ϊ% Wirkstoff

44,4

53,1

61,3

Beispiel 7

Propantheline-Bromide 20,0 g

Talkum 19,0 g

Farblack 1,0 g Esterwachs auf Montanwachsbasis

(Korngröße < 125 μπι) 60,0 g

Herstellung

Dit Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1. Freisetzungsraten nach der Half-Change-Methode:

Zeit (Std.)

1 2 3

κι i; % Wirkstoff

48,7

56,9

64,5

Vergleichsbeispiel

Nach der Verfahrensweise gemäß der Erfindung und nach dem bekannten Verfahren gemäß der DE-AS 12 53 240 wurden 10% und 20% Wirkstoff enthaltende Granulate hergestellt und nach dem Half-Change-Verfahren auf ihre Retardeigenschaften untersucht Die Zubereitungen enthielten als Wirkstoff D-Norpseudoephedrin-Hydrochlorid und als Bindemittel Stearinsäure.

Die Zusammensetzung der einzelnen Chargen ist in Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I

,. Zusammensetzung

Charge I

Charge 2

D-Norpseudoephedrin-	300,0	30,0
Hydrochlorid
Stearinsäure	2670,0
Talkum	-
Aluminiumoxid C

3000,0

600,0

1500,0

870.0

30,0

3000,0

η Die einzelnen Chargen wurden wie folgt zu Granulat verarbeitet:

a) Gemäß der Erfindung:

1. Mischender Pulver im Lödige-Mischer. 5 min

2. Granulatherstellung durch Granulatformung mit ⁴ⁿ Düsenplättchen 1 mm 0

b) Gemäß der DE-AS 12 53 240:

1. Mischen der Pulver im Lödige-Mischer. 5 min

2. Kontaktierung mit Glattwalzen zu Schülpen

3. Zerkleinerung der Schülpen

4. Abtrennung von Grob- und Feingut

Nach dem Half-Change-Verfahren wurden die Freisetzungsraten der erhaltenen Granulate bestimmt. Die erhaltenen Werte sind in Tabelle Il zusammenge-

	Freigesetzter	100,0 g -λ stellt.	DE-AS 12 53 240	Charge 2	Charge 2
Tabelle II	Charge I		behandelt	erfindung:/emäß	üemäß der
Zeit (h)	Wirkstoff in 11% bei	91,4	behandelt	DE-AS 12 53 240
	Charge I	98,6		behandelt
	erfindungsgemäß- gemäß der	97,9	50,4	82,3
	behandelt	100,4	60,2	85,5
		101,5	80,7	87,0
1	39,5	100,4	87,2	90,7
2	40,6		98,6	91,6
3	45,7		102,6
4	85,7		103.0
5	99,3
6	105,4
7

Aus den Versuchsergebnissen gehl folgendes hervor: Die gemäß der I)L-AS 12 53 240 durch Kompaklic· rung hergestellten Granulate zeigen sowohl mit 90% Stearinsäure (Charge 1) als auch mit 50% (Charge 2) dieses Bindemittels keinerlei Retardeffcklc. Die bei Charge I in der 3. und b. Stunde gefundenen, etwas niedrigeren Werte beruhen auf der Streuung des Analysenverfahrens.

Dagegen /eigen die crfindimgigi'mäU hergestellten Oranulatformulicrungen sowohl mit 90% Stearinsäure (Charge I) als auch mit 50% (Charge 2) Stearinsäure einen deutlichen Retardeffekt. Der relativ große Sprung in der f'reisctzungsralc bei der erfindungsgemäß behandelten Charge I von der 3. /ur 4. Stunde ist auf die Verwendung eines zu hohen Anteils von Stearinsäure (90%) als Bindemittel zurückzuführen.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von oral zu verabreichenden Arzneimitteln mit verzögerter Wirkungsfreigabe durch Einbetten der Wirkstoffe in aufschmelzbare Fette oder Wachse als Bindemittel enthaltende Hilfsstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus 10 bis 30% pulverisierten Wirkstoffen mit einer Korngröße von 20 bis ΙΟΟμπι und 50-90% Bindemittel eine Korngröße von <125μηι und einem Schmelzbereich von etwa 55 bis 90° C und 0 bis 40% Füllstoff auf einer Zahnradgranulatformmaschiene, welche Hohlwalzen mit zylindrischen Bohrungen oder Walzen mit eingesetzten durchbohrten Blättchen enthält, zu Granulaten verpreßt