DE3421735A1

DE3421735A1 - Einbettungsmasse fuer hydrolyseempfindliche arzneimittelwirkstoffe

Info

Publication number: DE3421735A1
Application number: DE19843421735
Authority: DE
Inventors: Rosa 8000 München Braun; Josef Dr. 8011 Kirchseeon Hofer; Fritz Dr. Stanislaus
Original assignee: Klinge Pharma GmbH and Co
Current assignee: Astellas Deutschland GmbH
Priority date: 1984-06-12
Filing date: 1984-06-12
Publication date: 1985-12-12
Also published as: DE3421735C2

Description

Einbettungsmasse
für hydrolyseempfindliche Arzneimittelwirkstoffe Die Erfindung bezieht sich auf eine Einbettungsmasse für hydrolyseempfindliche Arzneimittelwirkstoffe, bestehend aus einer Zubereitung von gegebenenfalls verschiedenen Fettmaterialien und Füllstoffen.
Aus der DE-OS 24 26 812 ist eine thermoplastische bzw.
schmelzbare Einbettungsmasse für Arzneimittelwirkstoffe auf der Basis von Polyglycolether bekannt, wobei beispielsweise für die Tablettenherstellung eine pulvrige Arzneimittelmischung zusammen mit dem Polyglycolether und anderen Substanzen in einem hochtourigen Mischer bei Temperaturen unter oder nur wenig über dem Schmelzpunkt der Einbettungsmasse granuliert und anschließend zu Tabletten gepreßt wird.
Die Einbettungsmasse auf Basis von Polyglycolether weist jedoch den Nachteil auf, daß per se und bei Feuchtigkeitszutritt die Wirksamkeit von Arzneimitteln aufgrund einer hydrolytischen Zersetzungsreaktion, die insbesondere Ester-, Amid-, Glycosid-oder Ethergruppen im Arzneimittel betrifft, vermindert ist.
Damit sind gleichzeitig Probleme hinsichtlich der Lagerhaltung, der Produktionsplanung sowie bei Reklamationen nicht mehr verwendungsfähiger Arzneimittel verbunden.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine Einbettungsmasse für hydrolyseempfindliche Arzneimittel zu schaffen, die diese vor hydrolytischer Zersetzung schützt und somit länger haltbar macht.
Uberraschenderweise wurde nun gefunden, daß ein wahlweises Hinzufügen von Zusatzstoffen, wie Paraffin, Bienenwachs, Natriumlaurylsulfat, Glycerintriacetat oder einer Mischung A, bestehend aus 8 Gew.-Teilen Myristinsäure-1,2 propylenglycolester und 2 Gew.-Teilen Palmitinsäure-1,2 propylenglycolester zu einer Zubereitung für die Einbettungsmasse, bestehend aus gegebenenfalls verschiedenen Fettmaterialien und Füllstoffen, die Hydrolysebeständigkeit der Arzneimittel beträchtlich erhöht.
Dies ist um so überraschender, als bekannt ist, daß beispielsweise Natriumlaurylsulfat oder Glycerintriacetat überwiegend hydrophile Substanzen sind, denen der Fachmann daher keine Schutzfunktion gegenüber Feuchtigkeit in der Einbettungsmasse und der damit verbundenen Hydrolyse bestimmter chemischer Gruppierungen im Arzneimittel zuprechen würde. Dennoch hat sich gezeigt, daß die Haltbarkeit beispielsweise von Acetylsalicylsäure beträchtlich erhöht ist, wenn bereits geringe Zusatzmengen, z.B. von Natriumlaurylsulfat oder Glycerintriacetat, der Zubereitung zugesetzt werden.
Auch bei wahlweiser Zugabe von Paraffin oder Bienenwachs zu der Zubereitung, die als Fettmaterial beispielsweise Hartfett enthalten kann, wird eine hohe Hydrolysebeständigkeit erzielt, obwohl der Zusatz von Paraffin und Bienenwachs nur etwa 10 Gew.-Teile, bezogen auf die gesamte Einbettungsmasse, ausmacht.
Das Hart fett in der Zubereitung kann auch durch eine Mischung A, bestehend aus 8 Gew.-Teilen Myristinsäure-1,2 propylenglycolester und 2 Gew.-Teilen Palmitinsäure-1,2 propylenglycolester ersetzt werden, wobei in der Zubereitung vorzugsweise 70 Gew. -Teile dieser Mischung, bezogen auf die gesamte Einbettungsmasse, enthalten sind. Auch mit einer derart hergestellten Einbettungsmasse gelingt es, die Hydrolysereaktion beispielsweise bei Acetylsalicylsäure stark zu verzögern und damit die Haltbarkeit dieses wichtigen Arzneimittels zu verlängern.
Die Einbettungsmasse wird vorzugsweise für die Herstellung von Suppositorien und Tabletten verwendet.
Bei der Herstellung von Suppositorien werden entsprechend der in Tabelle 1 aufgeführten Mischungsrezeptur beispielsweise Hartfett, -Glycerin-PEG-Ricinoleat und wahlweise Paraffin oder Bienenwachs geschmolzen und die Schmelze auf ca. 400C abgekühlt, wonach die Pulvermischung, bestehend aus Acetylsalicylsäure und gegebenenfalls weiteren Füllstoffen und Stabilisatoren in die Schmelze eingearbeitet und in entsprechende Suppositorienformen gegossen wird.
Wird als hydrolysestabilisierender Zusatzstoff Glycerintriacetat verwendet, dann wird nach Abkühlen einer Schmelze aus Hartfett und Glycerin-PEG-Ricinoleat auf 400C das Glycerintriacetat zugemischt und anschließend die Pulvermischung aus festen Bestandteilen in die Schmelze eingearbeitet und in Formen ausgegossen. Wenn die Zubereitung der Einbettungsmasse mit Natriumlaurylsulfat hydrolysebeständiger gemacht werden soll, wird dieses in . der Schmelze aus Hartfett bei 400C suspendiert, wonach wie zuvor die Pulvermischung aus festen Bestandteilen in die Schmelze eingearbeitet und in Suppositorienformen gegossen wird. Rezepturen für die Herstellung von Suppositorien, enthaltend die hydrolyseempfindliche Acetalsalicylsäure, sind in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1 - mg/Suppositorien Acetylsalicylsäure 62,60 62,50 62,50 62,50 62,50 62,50 62,50 62,50 Cellulosepulver 150,00 150,00 150,00 150,00 150,00 150,00 150,00 150,00 Glycerin-PEG-Ricinoleat 5,00 5,C0 - - 5,00 5,00 5,00 5,C0 Hartfett 627,79 627,79 702,00 697,50 692,50 687,50 677,50 -Paraffin 69,71 - - - - - - -Bienenwachs - 69,71 - - - - - ~ Natrium laurylsulfat - - 0,50 5,00 - - - -Glycerintriacetat - - - - 5,00 10,00 20,00 -Mischung A - - - - - - - 397,50 Mischung A = 8 Gew.-Teile Myristinsäure-1,2 propylenglycolesber + 2 Gew.-Teile Palmitinsäure-1,2 propylenglycolester.
Rezepturen für die Herstellung von Tabletten, enthaltend die hydrolyseempfindliche Acetylsalicylsäure, sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2 - mg/Tablette Acetylsalicylsäure 250,00 250,00 250,00 500,00 500,00 500,00 Maisstärke 25,00 25,00 25,00 30,00 30,00 30,00 hochdisp.
Siliciumdioxid 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 Talkum siliconisiert 29,00 29,00 29,00 11,00 11,00 11,00 Cellulosepulver 102,00 97,50 102,00 90,00 85,50 90,00 Natrium laurylsulfat 0,50 5,00 - 0,50 5,00 -Glycerintriacetat - - 10,00 - - 10,00 Bei der Herstellung von Tabletten werden die Rohstoffe gemischt und anschließend beispielsweise auf einer Rundläuferpresse verpreßt.
Für die Verarbeitung des Zusatzstoffes Glycerintriacetat bei der Tablettenherstellung hat es sich als vorteilhaft erwiesen, dieses zunächst mit einem Teil des Cellulosepulvers zu verreiben, anschließend mit den übrigen Rohstoffen, wie z.B. Maisstärke, hochdispersem Siliciumdioxid und siliconisiertem Talkum, zu vermischen und zu Tabletten zu verpressen.

Claims

Patentansprüche Einbettungsmasse für hydrolyseempfindliche Arzneimittelwirkstoffe, bestehend aus einer Zubereitung von gegebenenfalls verschiedenen Fettmaterialien und Füllstoffen, dadurch g e k e n n z e i c h n e t daß die Zubereitung als hydrolysestabilisierende Zusatzstoffe Paraffin, Bienenwachs, Natriumlaurylsulfat und/oder Glycerintriacetat oder eine Mischung A, bestehend aus 8 Gew. -Teilen Myristinsäure-1,2 propylenglycolester und 2 Gew.-Teilen Palmitinsäure-1,2 propylenglycolester, enthält.
2. Einbettungsmasse nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t daß 0,1 bis 70 Gew.-Teile Zusatzstoffe, bezogen auf die gesamte Einbettungsmasse, in der Zubereitung enthalten sind.
3. Verwendung der Masse nach Anspruch 1 oder 2 für die Herstellung von Suppositorien und Tabletten.