DE2638088C3

DE2638088C3 - Verwendung von SuBmolkenpulver

Info

Publication number: DE2638088C3
Application number: DE19762638088
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr. 6000 Frankfurt Gretscher; Helmut Dr. 6450 Hanau Orth; Herward Dr. 6384 Schmitten Schindler
Original assignee: Deutsche Gold und Silber Scheideanstalt
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1976-08-24
Filing date: 1976-08-24
Publication date: 1979-06-21
Also published as: DE2638088A1; DE2638088B2

Description

Die Verwendung von Fermentpräparaten zur Behandlung von Verdauungsstörungen, ist schon lange bekannt. Man benutzt hierzu peroral anzuwendende Präparate, die vorzugsweise alle drei Fermentsysteme, die eiweißspaltenden (Proteasen), die kohlenhydratspaltenden (Amylasen) und die fettspaltenden (Lipasen) Enzyme enthalten. Diese Enzyme werden meist aus den Organen von Tieren gewonnen. Ein Nachteil dieser tierischen Enzyme ist jedoch, daß sie im sauren Magenrniüeu schnei! zerstört werden und darüber hinaus ihre Wirkung nur im Darm entfalten können. Insbesondere gilt dies für die Lipase und Amylase.

Demgegenüber sind Enzyme nichttierischen Ursprungs, beispielsweise aus Pflanzen- und Mikroorganismen wesentlich säurestabiler. Sie erleiden während der Magenpassage und der Passage durch die oberen Darmabschnitte praktisch keine Aktivitätsminderung. Außerdem ist es mit solchen Enzymen möglich, die Verdauung bereits im Magen einzuleiten.

In v^:elen Fällen sind daher Enzyme nichttierischen Ursprungs wegen ihres breiteren pH-Aktivitätsbereichs den tierischen Enzymen mit engem pH-Aktivitätsbereich vorzuziehen.

Andererseits ist jedoch die Lipase nichttierischen Ursprungs wenig stabil und verliert schnell an Aktivität. So findet man beispielsweise, daß Tabletten, die aus Pilzlipase (Lipase aas Rhizopus arrhizus) unier Zusatz der Hilfsstoffe Milchzucker, Aluminiumhydroxyd, Dimethylpolysiloxan (aktiviert mit Kieselgel), Sorbit. hochdisperser Kieselsäure und Talkum in üblicher Weise hergestellt wurden, bereits unmittelbar nach der Tabler.enherstellung einen lipolytischen Aktiviiätsverlust von ca. 50% aufweisen. Austausch der angegebenen Zusatzstoffe durch andere in der Galenik üblichen Zusatzstoffe ändert an dieser Aklivitätsminderung nichts.

Es wurde nun gefunden, daß sich die Stabilität der Lipase nichttierischen Ursprungs entscheidend verbessern laßt, wenn in lipasehaltigen oralen pharmazeutisehen Zubereitungen 30—40 Gewichtsteile Süßmolkenpulver auf I Gewichtsteil Lipase verwendet werden. 10—50 Gewichisteile, vorzugsweise 20—40 Gewichtsteile, bezogen auf 100 g der Zubereitung, an Süßmolkenpulver, das sich bekanntlich aus folgenden Bestandteilen zusammensetzt, werden eingearbeitet: 70 — 90%, vorzugsweise 82 — 86% Lactose; 8 — 20%, vorzugsweise 11 — 13% Molkenprolein; 0,1—3%, vorzugsweise 0.2-0.5% Milchfett; 0.1-5%, vorzugsweise 1-2% Molkenmineralstoffe und 0,1—3%, vorzugsweise 0,5—2% Wasser (% = Gewichtsprozent).

Unter Molkenprotein oder Serumproleiri versteht man die Proteine, die sich in der unerhitzten Milch nach Ausfällung des Caseins (durch Elektrolyte, besonders Wasserstoffionen oder Lab) befinden. Dieses MÜchse* rumprotein, hat beispielsweise folgende Zusainmenset' zungi 55—65% ßr und ^Lactoglobulin, 13—22% Ä'Lactalbumin, 16—25% Immunglobuline und 3-^4%

Serumalbumin.

Milchfett besteht aus den Triglyceriden gesättigter und ungesättigter Fettsäuren.

Als Mineralstoff ist im Süßmolkenpulver eine Mischung von Phosphaten, Citraten, Chloriden, Sulfaten und Carbonaten des Natriums, Kaliums, Calciums, Magnesiums und spurenweise des Eisens enthalten.

Süßmolkenpulver ist ein gängiges Handelsprodukt und wird beispielsweise durch Sprühtrocknung von Molke (Süßmolke) hergestellt (siehe Ulimanns Encyclopädie der technischen Chemie, IZ Band [I960], Seite 518). Siehe auch E Wegelin Netherlands Milk and Dairy Journal 5, 263/73 (1951); S.G. W^eghers, ebenda 6, 127/36 (1952); S.G. Wiechers, A. H. Willem, Nederlandse Centrale Org. voor Toegenpast-Natuurwetenschappelijk Onderzoek, DBP 8 19 194. 1949; Food 23, 166/71 (1954). Auf seine Zusammensetzung wurde bereits oben nähe eingegangen.

Bei der erfindungsgemäß stabilisierten Lipase nichttierischen Ursprungs handelt es sich um Lipase aus Pflanzen, beispielsweise aus Ricinusbohnen oder Lipase aus Mikroorganismen, beispielsweise aus Pilzen wie Rhizopus arrhizus, Rhizopus nigricars, Rhizopus oryzae, Rhizopus delemar, Aspergillusarten wie Aspergillus niger, Aspergillus oryzae oder Welchia perfringens, Mycotorula lipolytica, Canadida cylindracea, Geotrichum canadidum.

Wie gesagt, werden 30—40 Gewichtsteile Molkenpulver pro 1 Gewichtsteil Lipase verwendet.

Die Gewinnung der Lipasen erfolgt in der hierfür bekannten Weise und ist beispielsweise angegeben in Uilmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 7 (1956), Seite 406-411 oder in Bulletin de la Societe de Chimie Biologique 1966, 48 Nr. 6, Seite 747-770 und 1968,50Nr. 11,Seite 2179-2182.

Für nähere Eigenschaften dieser Lipasen siehe Bull. Soc. Chim. Biol. 1966,48 Nr. 6. Seile 756- 766.

Die erfindungsgemäße Verwendung des S'.abilisators bewirkt insbesondere eine Verbesserung der Haltbarkeit von Lipase, beim Zusammenbringen und/oder Mischen mit in der Pharmazie verwendeten Hilfs- und Zusatzstoffen, insbesondere solchen mit oberflächenaktiven Eigenschaften wie Aluminiumhydroxyd, Aluminiumhydroxyd-Gel, Aluminiumoxyd (siehe H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie. Kosmetik und angrenzende Gebiete, 1971, Seite 43, 44), Aerosil, Magnesiumcarbonat, Aluminiumsalzen (Aluminiumtrisi· likate. Aluminiumphosphate).

Dies wird anhand des folgenden V.-rgleichsversuchsberichtes verdeutlicht:

Versuchsberichl

Stabilitätsvergleich einer Zubereitung der unten angegebenen Zusammensetzung die

20 mg Lipase
in Gegenwart von 800 mg Süßmolkenpulver

enthält

mit einer Zubereitung der gleichen Zusammensetzung, wobei nur die

800 mg Süßmolkenpulver durch
800 mg Lactose

ersetzt worden sind.

Zusammensetzung der beiden Zubereitungen

Lipase S 60 aus Rhizopus

20

25

oro Tablette ohne

JO

arrhizus 20 mg 20 mg
Enzym-Konzentrat aus

Aspergillus oryzae 100 mg 100 mg

Dimethylpolysiloxan 250 mg 250 mg

Aktiviert mit Kieselgel 13 mg 13 mg

Aluminiumhydroxid-Gel 500 mg 500 mg

Süßmolkenpulver 800 mg —

Lactose — 800 mg

Saccharose 465 mg 465 mg

Saccharin-Natrium 2,5 mg 2,5 mg

Sorbit 135 mg 135 mg

Hochdisperse Kieselsäure 44 mg 44 mg

Talkum 60,5 mg 60,5 mg

Vanillin 2£ mg 2,5 mg

Caramel-Aroma 7,5 mg 7,5 mg

Gefundene Lipase-Aktivitäten

Aktivität der Lipase vor Herstellung der Zubereitung: 20 mg Lipase = 1400 Einheiten

a) Gefundene Lipase-Einheiten pro Tablette mit Süßmolkenpulver

1250Einheiten/Ti.blette
= 89%

b) Gefundene Lipase-Einheiten
Süßmolkenpulver:

755 Einheiten/Tablette
= 54%

Der Siißmolke^/ulverzusatz verhindert also einen Aktivitätsverlust der Lipase von ca. 35%.

Die im Lipasegehalt stabilisierten Arzneimittel können noch weitere Enzym; enthalten, wie z. B. proteolytisch wirksame Pil/enzyme v.,id Amylasen oder J5 Proteasen und Amylasen, wie sie beispielsweise in Enzymkonzentraten aus Aspergillus-Arten, beispielsweise aus Aspergillus oryzae oder auch Aspergillus parasiticus vorliegen.

Proteasen und Amylasen bzw. die Mischpräparate die -to neben anderen Enzymen hohe Anteile an Proteasen und Amylasen enthalten, sind gängige Handelsprodukte und werden beispielsweise nach den Verfahren enthalten, die in Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, Band 7(1956), Seite 407—Il 1 angegeben sind, und zwar aus Pilzstämmen von Aspergillus oryzae.

Die nach der erfindungsgemäßen Verwendung stabilisierten Lipase-Zubceitungen können selbstverständlich noch andere in Enzympräparaten übliche Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der Arzneimittel mit stabilisierter Lipase erfolgt in bekannte- Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können.

AIa derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstcllen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Encyclopädie der technisehen Chemie, Band 4 (1953), Seile 1—39! journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u. ff., H,v.Czctsch^Lindenwald, Hilfsstoffe für Phap mazie und angrenzende Gebiete; Phartn, Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 U, ff.: Dn H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Geb'ieteCantor KG. Aulendorf iiWürtt. 1971,

Beisöiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker Wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke), Alginsäure, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseether, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen veräthert sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose), Stearate, Magnesium- und Calciumsalix: von Fettsäuren mit 12—22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnußöl, Ricinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljfi-Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren Ci2H2<02 bis C\gH_xOj und deren Gemische), pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyäthylenglykole sowie Derivate hiervon. Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (' bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glycerinformale, Glycolfurol, Polyglycoläther i'iit Ci — C|₂-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Älhylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Dimethylpolysiloxane) Magnesiumcarbonat und ähnliche.

Bei der Herstellung der Zubereitung mit erfindungsgemäß stabilisierter Lipase können auch bekannte und übliche Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren, verwendet werden. Ais Lösungsvermittler und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon, Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat. Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyäthyliertes Sorbitanmonooleat, polyoxyäthylierte Fette, polyoxyäthylierte Oleotriglyceride, linolisiene Oleotriglyceride. Polyäthylenoxyd-Kondensationsprooukte von Ff-UaI-koholen, Alkylphenolen oder Fettsäuren. Polyoxyäthyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden Stoffe Polyoxyäthylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2—40 und insbesondere zwischen 10—20 liegt.

Solche polyoxyäthylierlen Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (,beispielsweise Mono- oder Diglyceride oder ungesättigte Verbindungen wie zum Beispiel solchen die ölsäurereste enthalten mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Älhylenoxyd pro Mol Glycerid).

Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl. Erdnußöl. Rizinusöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl (siehe auch Dr. H. P. Fiedler »Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete« 1971, Seite 191-195).

Darüber hinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, zum Beispiel Calciumhydrogenphosphat, kolloidales Alurniniumhydroxyd, Geschmackskorrige.nzien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich. Gegebenenfalls kann auch mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einen bestimmten pH'Bereich eingestellt werden.

Die galenische Handhabung der erfindungsgemäß stabilisierten Zubereitungen erfolgt nach den üblichen

9fi ·*« η««

Λ— W ^ W W W »-/

Standardmethoden, Beispielsweise werden Lipase und weitere Enzyme sowie Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum Beispiel mittels Kolloidmühlen, Kugelmühlen) gut vermischt (wobei im allgemeinen bei niedrigen Temperaturen z. B. 20⁰C gearbeitet wird) und in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt

Erfindungsgemäß stabilisierte Lipase-haltige Tabletten werden, wie gesagt oral eingenommen, vorzugsweise als Kautabletten. in

Die Dosierung der Tabletten beträgt beispielsweise 3mal täglich 1 —2 Tabletten, wobei die Tabletten die in den Beispielen angegebenen Mengen an Enzym- und Hilfsstoffen enthalten können.

Die bekannten Indikationen für die erfindungsgemäß stabilisierten Zubereitungen sind beispielsweise: Blähungen, Völlegefühl, Kollern im Leib, Druckschmerzen, spastische Schmerzen.

Die Tabletten sind gut verträglich. Insbesondere ist eine ausgezeichnete Beeinflussung spastischer Schinerzzustände sowie des häufig anhaltenden Druckschmerzes zu verzeichnen.

Zur Verdauung werden normalerweise überwiegend von der Bauchspeicheldrüse Enzyme gebildet, die die Nahrung in eine für den Körper verwertbare Form abbauen. Die erfindungsgemäß stabilisierte Zubereitung, die durch ihren Lipase-Gehalt fettspaltend, ihren Protease-Gehalt eiweißspaliend und ihren Amylase-Gehalt stärkeabbauend wird, ersetzt daher ein Defizit an diesen Enzymen.

Die durch die Lipase verbesserte Fettverdauung beeinflußt bekanntlich darüber hinaus eine gestörte Leber- und Gaüenfunktion günstig.

Die erfindungsgemäß stabilisierte Lipase ist nach Verabreichung über orale Arzneimittel sowohl im J5 sauren Bereich als auch im alkalischen Bereich des Verdauungstraktes voll wirksam und ermöglicht damit eine optimale Aufschließung der Nahrung.

Die erfindungsgemäß stabilisierte Lipase hat den Vorteil Her sofortigen Verfügbarkeit. Die Wirkung tritt aus den pharmazeutischen Zubereitungen bereits unmittelbar im Magen nach der Vermischung mit dem Speisebrei ein, nahezu ohne Verzögerung durch Zerfalls- oder Auflösezeilen.

Beispiel 1
A. Zusammensetzung einer Kautablette

Ein Beispiel für eine festgeformte, stabilisierte Enzym-Zubereitung ist eine Kaulablette, die aus to folgenden Komponenten besteht:
Pilzlipase aus Rhizopus

arrhizus 20 bis 40 Teile

Enzymkonzentrat aus Asper-

gillusoryzae 100 bis 150 Teile ü

Dialkylpolysiloxan, das bis zu
maximal t0°/o seines Gewichtes
Silicagel enthalten kann
Aktive Tonerde
Süßmolkepulver
Saccharose
Saccharin-Natrium

Sorbit

Hochdisperse Kieselsäure

Talkum

In der Pharmazie übliche

Ceschmackskorrigentieh

(z< B. Caramel-Arorfia, Vanillin)

50 bis 275 Teile
250 bis 750 Teile
250 bis 800 Teile
250 bis 750 Teile Ibis 5 Teile 100 bis 200 Teile 30 bis 70 Teile 25 bis 75 Teile

b5

5 bis 20 TeÜe — Als Dialkylpolysiloxane kommen insbesondere solche in Frage, wie sie in der deutschen Ofienlegungsschrift 24 08 290, Seite 1, letzter Absatz und Seite 2, beschrieben sind.
Das Dialkylpolysiloxan kann durch 0^—10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 5—10 Gewichtsprozent (bezogen auf die Diaikylpolysiloxanmenge), Silicagel bzw. Siliciumdioxid aktiviert sein. Hierzu kommt beispielsweise das in der deutschen Offenlegungsschrift 24 08 290, Seite 3 beschriebene Siliciumdioxid in Betracht

Unter dem Begriff »aktive Tonerde« werden pulverförmige Oxyde, Oxydhydrate, Hyd,roxyde und basische Salze des Aluminiums verstanden, die nicht weniger als 40% AI2O3 enthalten (siehe Ulimanns Encyclopädie der technischen Chemie, dritte Auflage, Band 4, Seite 545/546 und Band 13, Seite 356). Insbesondere handelt es sich um ein Aluminiumhydroxyd-Gel, welches durch Fällung von Aluminiumsalz-Lösungen (zum Beispiel Sulfat-Lösungen) mit AmmoniumCißbonat oder Natriumcarbonat und Trocknen des Filttrkuchens erhalten wird. (Gehalt an AI₂O₃ nicht weniger als 47%, vorzugsweise 50—60%.) Der pH einer 4%igen (Gewicht/Volumen) Suspension in COi-freiem Wasser, soll nicht über 10,0 liegen. Solche Aluminiumhydroxyd-Gele sind zum Beispiel unter der Bezeichnung »Teg« im Handel.

Bei der hochdispersen Kieselsäure handelt es sich um eine Kieselsäure, die durch Hydrolyse von Siliciumtetrachlorid in der Wasserstoff-Flamme erhalten wird (Aerosil). Beispielsweise hat eine solche Kieselsäure folgende Kenngrößen: Oberfläche (m²/g) nach BET: 50-225, vorzugsweise 120-225 bzw. 170-225; mittlere Größe der Primärteilchen in Millimikron: 12 — 30, vorzugsweise 12-16; Schüttgewicht (normale Ware) in g/Liter: ca. 60; Stampfvolumen (normale Ware nach DIN 53 194) in ml/lOOg: 11Λ0-2000, vorzugsweise 1700-2000; pH-Wert (nach DIN 53 200) in 4%iger wäßriger Dispersion: 3,5-43, vorzugsweise 3,6 - 4,3. —

B. Die Herstellung der Kautableti»; wird
beispielsweise wie folgt vorgenommen

I.Granulat

1) 20,0 kg Saccharose

40,0 kg getrocknetes Aluminiumhydroxid-Gel

werden gesiebt (ca. 1,2 mm Maschenweite) und in einem geeigneten Mischer gemischt (Zwangsmischer./. B. Diosna-Mischer).
= Mischung 1/1

2) Zu Mischung I/l werden 21,04 kg mit Kieselgel aktivierte" Dimethylpolysiloxan ysgeben und intensiv vermischt.

= Mischung 1/2

3) Granulation

20.0 kg Saccharose werden bei +8O⁰C in
) Ö,Ö kg entmineralisiertem Wasser
unter Rühren gelöst
= Lösung 1

0,2 kg Saccharin-Natrium werden in
0,8 kg entmineralisiertem Wasser
unter Umrühren gelöst.
= Lösung 2

ίο

is

20

25

Die Lösung 1 läßt man vor der Weiterverarbeitung 4) 27,48 kg

auf Zimmertemperatur abkühlen. Danach wird 52,48 Kg

Lösung 2 unter Rühren in Lösung 1 eingetragen. = Zuckerlösung

Die Mischung 1/2 wird mit der Zuckerlösung angefeuchtet und in einem geeigneten Mischer intensiv durchgearbeitet

Danach werden Ca. 0,8 kg entmineralisiertes Wasser hinzugegeben. Die Wassermenge ist ebenso wie die Mischzeit so zu bemessen, daß eine gleichmäßig durchfeuchtete Masse entsteht.
Die feuchte Masse wird durch eine Granuliermaschine (3-4 mm) gegeben und bei 60-65⁰G getrocknet

Die trockene, grobkörnige Masse wird durch eine Siebvorrichtung mit 1,2 mm Maschenweite gegeben.

- Granulat für die Enzym-Kautabletten

Relative Feuchtigkeit des getrockneten Granulats: Maximal 10%.

II. Herstellung der Enzym-Preßmasse für 80 000 Tabletten

1) 0,84 kg Talkum

0,04 kg Hochdisperse Kieselsäure 0,20 kg Vanillin

0,60 kg Caramel-Aroma

1,68 kg

werden gesiebt (Maschenweite 0,5 mm) und anschließend in einem geeigneten Mischer gemischt = Mischung I !/1

2) 60,0 kg Süßmolkepulver

4,0 kg Talkum

3,48 kg Hochdisperse Kieselsäure

67,48 kg

werden in einem Taumelmischer gemischt und durch ein Expreß-Sieb (Maschenweite 1,0 mm) gegeben.

=» Mischung 11/2

3) 1,6 kg Pilz-Lipase aus Rhizopus arrhizus

9,2 kg Enzymkonzentrat aus Aspergillus ory-

zae
1,68 kg Mischung 11/1

12.48 kg

werden mit ca. 10 kg Mischung H/2 vereinigt und

durch ein Expreß-Sieb (Maschenweite 1,0 mm) gegeben.

Durch das benutzte Expreß-Sieb werden nochmals ca-5 kg Mischung H/2 gegeben.

= Mischung 11/3 = 27,48 kg

Mischung 11/3
Mischung 11/2 ( =

Rest)

79,96 kg

werden in einem geeigneten Mischer gemischt. *= Mischung H/4

5) 10,96 kg Sorbit

werden durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite gegeben und ca. 5 Stunden bei 60⁰C getrocknet Relative Feuchtigkeit des getrockneten Sorbit: 15% (±5%).

6) 79,96 kg Mischung II/4

10,80 kg Sorbit getrocknet
101,24 kg Granulat für Enzym-Käütabletten

192,00 kg

werden in einem geeigneten Mischer gemischt (Mischerbehälter ca. 370 Liter Inhalt, 1 Stunde hei 10 Ümdrchungen/'Minuie).

= Preßfertige Masse

Rela^ve Feuchte der preßfertigen Masse:

Maximal 22%.
Schüttvolumen:

100 g = ca. 140 ml.

HI. Preßvorgang

Aus dr preßfertigen Masse werden Tabletten mit einem Gewicht von 2,4 g mittels einer Exzenter- oder. Rundlaufpresse hergestellt

Die folgenden Tablettenformulierungen werden analog Beispiel 1 hergestellt:

Beispiel 2

45

50 Tablettenformulierung

Lipase S 60 aus

Rhizopus arrhizus

Enzym-Konzentrat aus

Aspergillus oryzae

Dimethylpolysiloxan

Aktiviert mit Kieselgel

Aluminiumhydroxid-Gel

Süßmolkepulver

Saccharose

Saccharin-Natrium

Sorbit Hochdisperse Kieselsäure

Talkum

Vanillin Caramel-Aroma

20 mg

•00 mg 250 mg 13 mg 500 mg 750 mg 515 mg

2,5 mg 135 mg· 44 mg 60,5TtIg 2,5 mg 7,5 mg

2400,0 mg

909 825/389

Claims

Patentanspruch:

Verwendung von 30—40 Gewichtsteilen Süßmolkenpulver zur Stabilisierung von einem Gewichlsteil Lipase nichttierischen Ursprungs in oral verabreichbaren pharmazeutischen Zubereitungen.

10