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Verfahren zur Herstellung von verbesserten Arzneizuberei-
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zungen, die Lipase nicht-tierischen Ursprungs enthalten.
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Die Verwendung von Fermentpräparaten zur Behandlung von VerdauuCsstörungen,
ist schon lange bekannt. Man benutzt hierzu peroral anzuwendende Präparate, die
vorzugsweise alle drei Pcrme!ntsasteme, die eiweißspaltenden (Proteasen), die kohlenhydratspaltenden
(Amylasen) und die fettspaltenden (Lipasen) Enzyme enthalten. Diese Enzyme werden
meist aus den Organen von Tiercn gewonnen. Ein Nachteil dieser tierischen Enzyme
ist jedoch, daß sie im sauren Magenmilieu schnell zerstört werden und darüber hinaus
ihre Wirkung nur im Darm entfalten können.
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Insbesondere gilt dies für die Lipase und Amylase.
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Demgegenüber sind Enzyme nicht-tierischen Ursprungs, beispielsweise
aus Pflanzen- und Mikroorganismen wesentlich säurestabiler.
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Sie erleiden während der Nagenpassage und der Passage durch die oberen
Darmabschnitte praktisch keine Aktivitätsminderung.
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Außerdem ist es mit solchen Enzymen möglich, die Verdauung bereits
im Magen einzuleiten.
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In vielen Fällen sind daher Enzyme nicht-tierischen Ursprungs wegen
ihres breiteren pH-Aktivitätsbereichs den tierischen Enzymen mit engem pH-Aktivitätsbereich
vorzuziehen.
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Andererseits ist jedoch die Lipase nicht-tierischen Ursprungs wenig
stabil und verliert schnell an Aktivität. So findet man beispielsweise, daß Tabletten,
die aus Pilzlipase (Lipase aus Rhizopus arrhizus)unter Zusatz der Hilfsstoffe Milchzucker,
Aluminiumhydroxyd, Dimethylpolysiloxan (aktiviert mit Kieselgel), Sorbit, hochdisperser
Kieselsäure und Tallcum in üblicher Weise hergestellt wurden, bereits unmittelbar
nach der Tablettenherstellung einen lipolytischen Aktivitätsverlust von ca.
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50 % aufweisen. Austausch der angegebenen Zusatzstoffe durch andere
in der Galenik übliche Zusatzstoffe ändert an dieser Aktivitätsminderung nichts.
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Es wurdo nun gefunden, daß sich die Stabilität der Lipase entscheidend
verbessern läßt, wenn die lipasehaltigen Zubereitungen 10 - 50 Gewichtsteile, vorzugsweise
20 - 40 Gewichtsteile (bezogen auf 100 g der Zubereitung) einer Mischung enthalten,
die sich aus folgenden Bestandteilen zusammensetzt: 70 - 90 % vorzugsweise 82 -
86 % Lactose; 8 - 20 ?, vorzugsweise 11 - 13 Molkenprotein; 0,1 - 3 %, vorzugsweise
0,2 -0,5 % Milchfett; 0,1 - 5 %, vorzugsweise 1 - 2 % Molkenmineralstoffe und 0,1
- 3 %, vorzugsweise 0,5 - 2 % Wasser ( = Gewichtsprozente).
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Unter Molkenprotein oder Serumprotein versteht man die Proteine, die
sich in der unerhitzten Milch nach Ausfällung des Caseins (durch Elektrolyte, besonders
Wasserstoffionen oder Lab) befinden. Dieses Milchserumprotein, hat beispielsweise
folgende Zusammensetzung: 55 - 65 <j ß1 und ß2-Lactoglobulin, 13 - 22 % α-Lactalbumin,
16 - 25 % Immunglobuline und 3 - 4 % Serumalbumin.
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Milchfett besteht aus den Triglyceriden gesättigter und ungestittigtcr
Fettsäuren. Die Fettsäurezusammensetzung (in Gewichtsprozent) ist beispielsweise
folgende: Buttersäure 2 - 8, vorzugsweise 3,6 - 5,5; Capronsäure 1 - 3, vorzugsreise
1,5 - 2; Caprylsäure 0,1 - 2, vorzugsweise 0,5 - 1; Cnprinsaure 0,1 - 5, vorzugsweise
0,3 - 2,5; Laurinsäure 1 - 5, vorzugsweise 2,0 - 2,6; Myristinsäure 5 - 15, vorzugsweise
9,5 - 12; Palmitinsäure 25 - 40, vorzugsweise 28 - 38;
Stearinsäure
1 - 15, vorzugsweise 1,5 - 10; gesättigte Säuren über C18 1 - 4, vorzugsweise 2
- 3; Decensäure 0,05 - 0,5; Dodeccnsäure 0,05 -0,5;Tetradecensäure 0,1 - 3; IIexadecensäure
1 - 7; Octadecensäuren 20 - 40, vorzugsweise 25 - 35; Octadecadiensäure 1 - 5; ungesättigte
Säuren über C18 1 - 3.
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Unter Molkenmineralstoffe wird eine Mischung von Phosphaten, Citraten,
Chloriden, Sulfaten und Carbonaten des Natriums, Kalitllns, Calciums, Magnesiums
und spurenweise des Eisens verstanden. Der Gehalt der Metalle in der Salzmischung
in Gewiclitsprozenten ist beispielsweise folgender: Natrium 2- 8,vorzugsweise 4
- 5 Gewichtsprozent; Kalium 10 - 30, vorzugsweise 15 - 20 Gewichtsprozent; Calcium
2 - 30, vorzugsweise 4 - 15 Gewichtsprozent; Magnesium 0,5 - 3, vorzugsweise 0,8
- 1,5 Gewichtsprozent; Eisen 0,01 - 0,1, vorzugsweise 0,02 - 0,08 Gewichtsprozent.
Innerhalb der Mischung kommen, bezogen auf ein Gewichtsteil Magnesium beispielsweise
3 - 8, vorzugsweise 5 - 7 Gewichtsteile Natrium, 2 - 15, vorzugsweise 4 - 8 Gewichtsteile
Calcium und 15 - 30, vorzugsweise 18 - 25 Gewichtsteile Kalium.
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Der Gehalt an Säuren in Gewichtsprozenten in der Salzmischung ist
beispielsweise folgender: Phosphatanion (P043-10 - 50, vorzugsweise 15 - 25 Gewichtsprozent;
Citratanion 10 - 30, vorzugsweise 15 - 25 Gewichtsprozent; Chloridanion 10 - 20,
vorzugsweise 12 - 16 Gewichtsprozent; Sulfatanion 2 - 8, vorzugsweise 3 - 6 Gewichtsprozent;
Carbonatanion 2 - 15, vorzugsweise 5 - 10 Gewichtsprozent;bezogen auf 1 g Sulfatanion
kommen innerhalb der Mischung beispielsweise 2 - 5, vorzugsweise 2,5 - 3 Gewichtsteile
Chloridanion, 3 - 10, vorzugsweise 4 - 6 Gewichtsteile Phosphatanion, 3 - 10, vorzuvsweise
4 - 6 Gewichtsteile Citratanion und 0,5 - 2, vorzugsweise 0,8 - 1,5 Carbonatanion.
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Vorzugsweise werden als erfindungsgemäßes Stabilisierungsmittel 10
- 50 Gewichtsteile, insbesondere 20 - 40 Gewichtstcilc (bezogen auf 100 g Tablettengewicht)
Süßmolkenpulver verwendet. Süßmolkenpulver ist ein gängiges IIandelsprodukt tl wird
beispielsweise durch Sprühtrocknung von molke (SüB-mollie) ) hergestelit (siehe
Ullmanns Encyclopädie der technische@ Chemie, 12. Band (1960) Seite 518). Siehe
auch E. Wegelin Netherlands Milk and Dairy Journal 5, 263/73 (1951); S.G. Wiechers,
ebenda 6, 127/36 (1952); S.G. Wiechers, A.II. Willem, Nederlandse Centrale Org.
voor Toegepast-Natunrwaetenschappelihk Onderzoek, DBP 819 194, 1949; Food 23, 166/71
(1954).
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Dns verkendete Süßmolkenpulver stellt ein Gemisch aus 70 - 90 r, vorzußswaeise
82 -86 % Lactose, 8- 20%, vorzugswaeise 11-13% Molkenprotein, 0,1 - 3 %, vorzugsweise
0,2 - 0,5 % Milchfett, 0,1 - 5 % vorzugswaeise 1 - 2 % Molkenmineralstoffe und 0,1
-3 %, vorzugsweise 0,5 - 2 % Wasser dar (% bedeutet stets Geawichtsprozente).
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Erfindungsgemäß wird eine Lipase nicht-tierischen Ursprungs stabilisicrt.
Insbesondere handelt es sich hier um Lipase aus Pflanzen, beispielsweise aus Ricinusbohnen
oder Lipase aus Mikroorganismen, beispielsweise aus Pilzen wie Rhizopus arrhizus,
Rhizopus nigricans, Rhizopus oryzae, Rhizopus delemar, Aspergillusarten wie Aspergillus
niger, Aspergillus oryzao oder Welchia perfringens, Mycotorula lipolytica, Candida
cylindracea, Geotrichum candidum.
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Benzogen nuf 100 g Gewicht der Zubereitung enthalten diese im allgemeinen
0,5 - 5 Gewichtsteile, vorzugsweise 0,8 - 2, insbesantSc-rc 0,8 - 1,5 Gewichtsteile
Lipase. Vorzugsweise werden 30 - 140 Gcwichtsteil Molkenpulver pro 1 Gewichtsteil
Lipase verwendet.
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Die Gewinnung der Lipasenerfelgt in der hierfür bekannten Weise und
ist beispielsweise angegeben in Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band
7 (1956), Seite 406 - 411 oder in Bulletin de la Société de Chimie Biologique 1966,
48 Nr. 6, Seite 747 - 770 und 1968, 50 Nr. 11, Seite 2179 - 2182.
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Beispielsweise wird eine Pilzlipase entsprechend Bulletin de la Société
de Chimie Biologique 1966, 48 Nr. 6, Seite 747 ff.
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wie folgt erhalten. Das nach Abtrennung des Myzels aus Kulturen von
Pilzsporen erhaltene wird im Vakuum bei 30°C konzentriert, zuntrifugiert und aus
der oberen Schicht nach Verdünnung das Enzym mit Aceton bei O C gefällt und im Vakuum
getrocknet. Zur weiteren Reinigung wird in Wasser suspendiert, zentrifugiert, S04-Ionen
durch Zusatz von Bariumchlorid ausgefällt, das Enzym wiederum mit Aceton ausgefällt
und der so erhaltene Rückstand nach Auflösen in destilliertem Wasser über eine mit
Calcium beladene Austauschsäule XE64 bei pB 4,7 aufgebracht und durch eine Calziumacetatlösung
bei pH 5,7 eluiert. Aus dem Eluat wird nach Einstellen auf pH 6 mit verdünntem Ammoniak
das Enzym mit Aceton gefällt und das so erhaltene Produkt durch Suspension in demineralisicrtem
Wasser nochmals über eine Sephadexsäule G25 chromatographiert.
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Aus dem so erhaltenen Eluat wird durch Gefriertrocknung (-700 C) die
Lipase als Pulver erhalten.
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Vorzugsweise wird eine Lipase aus Rhizopusarten, insbesondere Rhizopus
arrhizus verwendet. Gemäß dem obenangegebenen Verfahren aus Bull.Soc. Chim. Biol.1966,
Seite 747 ff. wird beispielsweise eine Lipase mit einer Aktivität von 8.800.000
Einheiten/g (Bestimmung mittels einer Olivenölemulsion) erhalten. Diese Lipase stellt
ein reines Produkt dar und ist hauptsächlich dadurch gekennzeichnet, daß sie zwei
Optimum-pH
besitzt, das eine um pH 7 das andere um pH 3,5. Sie verhält
sich sowohl in der Papierelektrophorese, in der Polyacrylamidgelelclctrophorese
als auch in der Chromatographie an Sephadexsäulen wie ein einziges Protein und nähert
sich in ihrer Wirkungswelse insbesondere auf Triglyceride der Pankreas-Lipase. (Weitere
Eigenschaften siehe Bull.Soc. Chim. Biol.
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1966, 48 Nr. 6, Seite 756 - 766.) Eine Ectivitätssteigerung dieser
Lipase kann durch eine weitere Reinigung über eine Sephadexkolonne G 100 (indestilliertem
Wasser) erhalten werden, wonach man ein Produkt erhält mit einer Aktivität von 11.000.000
Einheiten/g (siehe Bull. Soc. Chim. Biol.
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1968, 50 Nr. 11, Seite 2179 ---2182).
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Das erfindungsgemäße Stabilisierungsmittel bewirkt insbesondere eine
Verbesserung der Haltbarkeit von Lipase,beim Zusammenbringen und/oder Mischen mit
in der Pharmazie verwendeten Hilfs- und Zusatzstoffen, insbesondere solchen mit
oberflächenaktiven Eigenschaften wie Aluminiumhydroxyd, Aluminiumhydroxyd-Ge 1 Aluminiumoxyd
(siehe H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende
Gebiete, 1971, Seite 43, 44), Aerosil, Magnesiumcarbonat, Aluminiumsalzen (Aluminiumtrisilikate,
Aluminiumphosphate).
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Die lipasehaltigen erfindungsgemäßrnArzneimittel können darüberhinaus
noch weitere Enzyme enthalten, insbesondere proteolytisch wirksame Pilzenzyme und
Amylasen. Vorzugsweisekommen hierbei Proteasen und Amylasen in Betracht, wie sie
beispielsweise in Enzymkonzentraten aus Aspergillus-Arten, beispielsweise aus Aspergillus
oryzae oder auch Aspergillus parasiticus vorliegen.
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Das Enzymkonzentrat aus Aspergillus oryzae stellt beispielsweise einen
Multienzymkomplex dar, mit einem hohen Anteil an saurer Proteinase, der daneben
aber erhebliche Mengen an amlase, Cellulase und Protopektinasen enthalt; weitere
Enzyme mit zum Teil beachtenswerter Aktivität sind Peptidasen (K. Lehmann, H. Uhlig,
Noppe Seylers. Zeitschrift für physiologische Chemie 350, 99 - 104 (1969)), neutrale
und alkalische Proteinasen, Cellobiase, -Glycosidase und Hemicellulasen, die Pflenzen
gummi spalten. Die Hauptlcomponenten - saure Proteinase, Amylase, Cellulase und
Pektinase - erreichen in einem pH-Bereich von 3,5 - 6 das Optimum an Wirkung und
Stabilität0 Dies ist für die pharmazeutische Anwendung besonders günstig, da hierbei
bereits im Magen die volle Aktivität des Enzymkom plexes zur Wirkung kommen kann.
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Die saure Proteinase dieses Enzymkonzentrats besitzt beispielsweise
ein pH-Optimum von 3 - 5, die neutrale Proteinase ein pH-Optimum von 6 - 7 und die
alkalische Proteinase ein pH-Optimum von 7 - 10 (vergleiche H. Sprecht, Die Proteinasen
aus Aspergillus oryzaeNaturwissenschaften 44, 37 38 (1957)).
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Proteasen und Amylasen bzw. die Mischpräparate die neben anderen Enzymen
hohe Anteile an Proteasen und Amylasen enthalten, sind gängige Handelsprodukte und
werden beispielsweise nach den Verfahren enthalten, die in Ulmann's Encyclopädie
der technischen Chemie, Band 7 (1956) Seite 407 - 411 angegeben sind, (die hier
angegebenen Verfahren sind Bestandteil der Offenbarung). Insbesondere werden Pilzstämme
von Aspergillus oryzae verwendet.
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Die Herstellung der Proteasen-und/oder Amylasenpräparate erfolgt beispielsweise
nach dem Oberflächenverfahren durch Züchtung von Schimmelpilzen (Aspergillus oryzae
auf Weizenkleinährböden, Extraktion der gebildeten Enzyme nach Trocknen
des
Substrats mit Vassez oder Pufferlösung, Ausfällung - gegebenenfalls nach Vakuunskonzentration
(bei möglichst tiefen Temperaturen) - mit Lösungsmitteln wie Aceton, Äthanol, Methanol,
Isopropanol und so weiter oder mit Ammoniumsulfat, Trocknen und Pulverisierung des
Fällungsproduktes.
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Nach Standardisierung mit üblichen indifferenten Substanzen wie Zucker,
Glucose, Milchzucker, Stärke, Kieselgur und so weiter, werden die Produkte in den
Handel gebracht.
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Es ist jedoch auch die Herstellung nach dem Submers- oder Tiefkulturverfahren
in der hierfür üblichen Weise unter Verwendung von beispielsweise Aspergillusarten,
insbesondere Aspergillus oryzae möglich.
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Es ist weiterhin möglich, den erfindungsgemäßen Lipase-Zubereitungen
andere Wirkstoffe zuzufügen.
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Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei
die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger-
und Verdünnungsmittel verwendet werden können.
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Als derartige Träger und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe
in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik
und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Encyclopädie
der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 - 39; Journal of Pharmaceutical Sciences,
Band 52 (1963), Seite 918 u. ff., H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie
und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 11961, Seite 72 u. ff.; Dr. ii. P.
Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete
Cantor KG. Aulendorf i.
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Württ. 1971.
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Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker
oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke), Alginsäure,
Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate
(zum Beispiel Celluloseäther, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit
niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen
Oxyal-Alkoholen veräthert sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose), Stearate,
Magnesium- und Calciumsalze von Fettsäuren mit 12 -22 C-Atomen, insbesondere der
gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere pflanzliche
(zum Beispiel Erdnusöl, Ricinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizenlceimöl,
Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten
Fettsäuren C12H2402 bis C18H36O2 und deren Gemische), pharmazeutisch verträglichc
ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyäthylenglykole sowie Derivate
hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis
22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen
(1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol,
Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch veräthert sein
können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glycerinformale, Glycolfurol, Polyglycoläther
mit C1 010 2-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Äthylcarbonate, Silicone
(insbesondere nittelviskose Dimethylpolysiloxane) Magnesiumcarbonat und ähnliche.
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Bei der Herstellung der Zubereitungen können auch bekannte und übliche
Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren, verwendet werden0 Als Lösungsvermittler
und Emulgatoren kommen
beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon,
Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat, Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyäthyliertes
Sorbitanmonooleat, polyoxyäthylierte Fette, polyoxyäthylierte Oleotriglyceride,
linolisierte Oleotriglyceridc, Polyätliylenoxyd-Kondensationsprodukte von Fettalkoholen,
Alkylphenolen oder Fettsäuren. Polyoxyäthyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden
Stoffe Polyoxyäthylenlcetten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen
zwischen 2 - 40 und insbesondere zwischen 10 - 20 liegt.
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Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung
von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride
oder ungesättigte Verbindungen wie zum Beispiel solchen die Ölsäurereste enthalten
mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Äthylenoxyd pro Mol Glycerid).
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Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnußöl, Rizinusöl,
Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl (siehe auch Dr. H.P.
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Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende
Gebiete 1971, Seite 191 - 195).
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Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren,
Puffersubstanzen, zum Beispiel Calciumhydrogenphosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd,
Geschmackskorrigenzien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure)
und dergleichen möglich. Gegebenenfalls kann auch mit physiologisch verträglichen
Säuren oder Puffern auf einen bestimmten pH-Bereich eingestellt werden.
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Die galenische Handhabung der erfindungsgemäßen Zubereitungen erfolgt
nach den üblichen Standardmethoden. Beispielsweise
werden Lipase
und weitere Enzyme sowie Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren
(zum Beispiel mittels Kolloidmiihlen, Kugelmühlen) gut vermischt (wobei im allgemeinen
bei niedrigen Temperaturen z. B. 200 C gearbeitet wird) und in üblicher Weise zu
Tabletten-verpreßt.
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Die erfindungsgemäßen Lipase-haltigen Tabletten werden oral eingenommen,
vorzugsweise als Kautabletten.
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Die Dosierung der Tabletten beträgt beispielsweise 3 x täglich 1 -
2 Tabletten, wobei die Tabletten die in den Beispielen angegebenen Mengen an Enzym-
und Hilfsstoffen enthalten können.
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Indilcationen für die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind beispielsweise:
Blähungen, Völlegefühl, Kollern im Leib, Druclcschmerzen, spastische Schmerzen.
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Die Tabletten sind gut verträglich. Insbesondere ist eine ausgezeichnete
Beeinflussung spastischer Schmerzzustände sowie des häufig anhaltenden Druckschmerzes
zu verzeichnen, Zur Verdauung werden normalerweise überwiegend von der Bauchspeicheldrüse
Enzyme gebildet, die die Nahrung in eine für den Körper verwertbare Form abbauen.
Die erfindungsgemäße Zubereitung, die durch ihren Lipase-Gehalt fettspaltend, ihren
Protease-Gehalt eiweißspaltend und ihren Amylase Gehalt stärkeabbauend wird, ersetzt
daher ein Defizit an diesen Enzymen.
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Die durch die Lipase verbesserte Fettverdauung beeinflußt darüberhinaus
eine gestörte Leber- und Gallenfunktion günstig.
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Die Enzym-Kombination ist sowohl im sauren Bereich als auch im alkalischen
Bereich des Verdauungstraktes voll wirksam und ermöglicht damit eine optimale Aufschließung
der Nahrung.
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Die erfindlmgsgemäße Zubereitung hat den Vorteil der sofortigen Verfügbarkeit
der vollaktiven Enzyme. Die Wirkung tritt bereits unmittelbar im Magen nach der
Vermischung mit dem Speisebrei ein, ohne Vcrzögerung durch Zerfalls-oder Auflösezeiten.
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Beispiel 1 Ein Beispiel für eine festgeformte, stabiliiserte Enzym-Zubereitung
ist eine Kautablette, die aus folgenden Komponenten besteht: Pilzlipase aus Rhizopus
arrhizus 20 bis 40 Teile Enzymkonzentrat aus Aspergillus oryzae 100 bis 150 Teile
Dialkylpolysiloxan, das bis zu maximal 50 bis 275 Teile 10 % seines Gewichtes Silicagel
enthalten kann Aktive Tonerde 250 bis 750 Teile Süs smolkepulver 250 bis 1000 Teile
Saccharose 250 bis 750 Teile Saccharin-Natrium 1 bis 5 Teile Sorbit 100 bis 200
Teile Hochaisperse Kieselsäure 30 bis 70 Teile Talkum 25 bis 75 Teile In der Pharmazie
übliche Geschmacks- 5 bis 20 Teile korrigentien (z. B. Caramcl-Aroma, Vanillin)
- Als Dialkylpolysiloxane kommen insbesondere solche in Frage, wie sie in der Deutschen
Offenlegungsschrift 2 408 290, Seite 1, letzter Absatz und Seite 2, beschrieben
sind.
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Das Dialkylpolysiloxan kann durch 0,5 - 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise
5 - 10 Gewichtsprozent (bezogen
auf die Dialkylpolysiloxanmenge),
Silicagel bzw.
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Siliciumdioxid aktiviert sein. Hierzu kommt beispielsweise das in
der Deutschen Offenlegungsschrift 2 408 290, Seite 3 beschriebene Siliciumdioxid
in Betracht.
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Unter dem Begriff "aktive Tonerde" werden pulverförmige Oxyde, Oxydhydrate,
Hydroxyde und basische Salze des Aluminiums verstanden, die nicht weniger als 40
% Al2O3 erhalten m(siehe Ullmanns Encyclopädie der technischen Chemie, dritte Auflage,
Band 4, Seite 545/546 und Band 13, Seite 356). Insbesondere handelt es sich um ein
Aluminiumhydroxyd-Gel, welches durch Fällung von Aluminiumsalz-Lösungen (zum Beispiel
Sulfat-Lösungen) mit Ammoniumcarbonat oder Natriumcarbonat und Trocknen des Filterkuchens
erhalten wird. (Gehalt an Al 203 nicht weniger als 47 , vorzugsweise 50 - 6o %.)
Der pH einer 4 %igen (Gewicht/Volumen) Suspension in C02-freiem Wasser, soll nicht
über 10,0 liegen. Solche Aluminiumhydroxyd-Gele sind zum Beispiel unter der Bezeichnung
'Teg" im Handel.
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Bei der hochdispersen Kieselsäure handelt es sich um eine Kieselsäure,
die durch Hydrolyse von Siliciumtetrachlorid in der Wasserstoff-Flamme erhalten
wird (Aerosil). Beispielsweise hat eine solche Kieselsäure folgende Kenngrössen:
Oberfläche (m2/g) nach BET: 50 - 225, vorzugsweise 120 - 225 bzw. 170 - 225; mittlere
Grösse der Primärteilchen in Millimiron: 12 - 30, vorzugsweise 12 - 16; Schüttgewicht
(normale Ware)in g/Liter: ca. 60; Stampfvolumen (normale Ware nach DIN 53 194) in
ml/100 g: 1500 - 2000, vorzugsweise 1700 - 2000; pH-Wert (nach DIN 53 200) in 4
%iger wässriger Dispersion: 3,5 - 4,3, vorzhgsweise 3,6 - 4,3. -
Die
lierstellung der Kautablette wird beispielsweise wie folgt vorgenommen: I. Granulat
1) 20,0 kg Saccharose 40,0 kg getrocknetes Aluminiumhydroxid-Gel werden gesiebt
(ca. 1,2 mm Maschenweite) und in einem geeigneten Mischer gemischt (Zwangsmischer,
z. B.
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Diosna-Mischer).
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= Mischung I/1 2) Zu Mischung I/1 werden 21,04 kg mit Kieselgel aktiviertes
Dimethylpolysiloxan gegeben und intensiv vermischt.
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= Mischung I/2 3) Granulation 20,0 kg Saccharose werden bei +800
C in 10,0 kg entmineralisiertem Wasser unter Rühren gelöst. = Lösung 1 0,2 kg Saccharin-Natrium
werden in 0,8 kg entmineralisiertem Wasser unter Umrühren gelöst. = Lösung 2 Die
Lösung 1 lässt man vor der Weiterverarbeitung auf Zimmertemperatur abkühlen. Danach
wird Lösung 2 unter Rühren in Lösung 1 eingetragen.
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= Zuckerlösung
Die Mischung I/2 wird mit der Zuckerlösung
angefeuchtet und in einem geeigneten Mischer (z. B. Diosna) intensiv durchgearbeitet.
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Danach werden ca. 0,8 kg entmineralisiertes Wasser hinzugegeben.
Die Wassermenge ist ebenso wie die Mischzeit so zu bemessen, dass eine gleichmässig
durchfeuchtete Masse entsteht.
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Die feuchte Masse wird durch eine Granuliermaschine (3 - 4 mm) gegeben
und bei 60 - 65o C getrocknet.
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Die trockene, grobkörnige Masse wird durch eine Siebvorrichtung mit
1,2 mm Maschenweite gegeben.
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= Granulat für die Enzym-Kautabletten Relative Feuchtigkeit des getrockneten
Granulats: Maximal 10 %.
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II. Herstellung der Enzym-Pressmasse für 80.000 Tabletten 1) 0,84
kg Talkum 0,04 kg Hochdisperse Kieselsäure 0,20 kg Vanillin 0,60 kg Caramel-Aroma
1,68 kg werden gesiebt (Maschenweite 0,5 mm) und anschliessend in einem geeigneten
Mischer gemischt.
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= Mischung II/1
2) 60,0 kg Süssmolkepulver 4,0 kg
Talkum 3,48kg Hochdisperse Kieselsäure 67,48 kg werden in einem Taumelmischer (z.
B. Rotex) gemischt und durch ein Express-Sieb (Maschenweite 1,0 mm) gegeben.
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= Mischung II/2 3) 1,6 kg Pilz-Lipase aus Rhizopus arrhizus 9,2 kg
Enzymkonentrat aus Aspergillus oryzae 1,68 kg Mischung II/1 12,48 kg werden mit
ca. 10 kg Mischung II/2 vereinigt und durch ein Express-Sieb (Maschenweite 1,0 mm)
gegeben.
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Durch das benutzte Express-Sieb werden nochmals ca. 5 kg Mischung
II/2 gegeben.
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= Mischung II/3 = 27,48 k; 4) 27,48 kg Mischung II/3 52,48 kg Mischung
II/2 (= Rest) 79,96 kg werden in einem geeigneten Mischung (z. B. Diosna) gemischt.
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=Mischung II/4 5) 10,96 kg Sorbit werden durch ein Sieb mit 1,2 mm
Maschenweite gegeben und ca. 5 Stunden bei 600 C getrocknet. Relative Feuchtigkeit
des getrockneten Sorbit: 15 % (- 5 %)
6) 79,96 kg Mischung II/4
10,80 kg Sorbit getrocknet 101,24 kg Granulat für Enzym-Kautabletten 192,00 kg werden
in einem geeigneten Mischer gemischt (z. B.
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Turbula; Turbula-Fass ca. 370 Liter Inhalt, 1 Stunde bei 10 Umdrehungen/Minute).
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= Pressfertige Masse Relative Feuchte der pressfertigen Masse: Maximal
22 %.
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Schüttvolumen: 100 g = ca. 140 ml.
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III. Pressvorgang Aus der pressfertigen Masse werden Tabletten mit
einem Gewicht von 2,4 g mittels einer Exzenter- oder Rundlaufpresse hergestellt.
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Die folgenden Tablettenformulierungen werden analog Beispiel 1 hergestellt:
Beispiel 2 Tablettenformulierung Lipase S 60 aus Rhizopus arrhizus 20 mg Süssmolkepulver
850 mg Saccharose 528 mg Saccharin Natrium 2,5 mg Sorbit 135 mg Hochdisperse Kieselsäure
44 mg Talkum 60,5 mg Vanillin ~~ ~ 2,5 mg Caramel-Aromä 7.5 mg 1650,0 mg
Beispiel
3 Tablettenformulierung Lipase S 60 aus Rhizopus arrhizus 20 mg Dimethylpolysiloxan
250 mg Aktiviert mit Kieselgel 13 mg Süssmolkepulver 850 mg Saccharose 515 mg Saccharin
Natrium 2,5 mg Sorbit 135 mg Hochdisperse Kieselsäure 44 mg Talkum 60,5 mg Vanillin
2,5 mg Caramel-Aroma 7,5 mg 1900,0 mg Beispiel 4 Tablettenformulierung Lipase S
60 aus Rhizopus arrhizus 20 mg Dimethylpolysiloxan 250 mg Aktiviert mit Kieselgel
.13 mg Aluminiumhydroxid-Gel 500 mg Süs smolkepulver 850 mg Saccharose 515 mg Saccharin
Natrium 2,5 mg Sorbit 135 mg Hochdisperse Kieselsäure 44 mg Talkum 60,5 mg Vanillin
2,5 mg Caramel-Aroma 7,5mg 2400,0 mg
Beispiel 5 Tablettenformulierung
Lipase S 60 aus Rhizopus arrhizus 20 mg Enzym-Konzentrat aus Aspergillus oryzae
100 mg Dimethylpolysiloxan 250 mg Aktiviert mit Kieselgel 13 mg Aluminiumhydroxid-Gel
I 500 mg Süssmolkepulver 750 mg Saccharose 515 mg Saccharin-Natrium 2,5 mg Sorbit
135 mg JIochdisperse Kieselsäure 44 mg Talkum 60,5 mg Vanillin 2,5 mg Caramel-Aroma
7,5mg 2400,0 mg