DE202013012829U1 - Verbesserung der Stabilität und Reinheit sowie Erhöhung der Bioverfügbarkeit von menschlichen Milch-Oligosacchariden oder Vorläufern oder Mischungen davon - Google Patents
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Abstract
Ein sprühgetrocknetes Oligosaccharid aus humaner Milch (HMO) oder eine sprühgetrocknete HMO-Mischung mit einer verbesserten Stabilität bei längerer Lagerung bei Temperaturen über 25 °C und hergestellt durch ein Verfahren, das die folgenden Schritte umfasst:a) Bereitstellung des HMO oder HMO-Gemisches in einer wässrigen Lösung in einer Konzentration von mindestens 30-60 Gew.-%, undb) anschließend Sprühtrocknen der wässrigen Lösung, um mindestens etwa 90 %, vorzugsweise 95 %, des Wassers zu entfernen und dem HMO oder HMO-Gemisch eine höhere Glasübergangstemperatur (Tg) von mindestens 40 °C zu verleihen.
Description
- GEBIET DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von OLIGOSACCHARIDEN AUS HUMANER MILCH (HMOs) und deren Vorstufen und Derivaten, insbesondere wie sie durch katalytische Hydrogenolyse hergestellt werden.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Oligosaccharide aus humaner Milch (HMOs) sind in den letzten Jahren aufgrund ihrer wichtigen Funktionen in der menschlichen Entwicklung auf großes Interesse gestoßen. Bisher wurden die Strukturen von mindestens 115 HMOs bestimmt (siehe Urashima et al. : Milk Oligosaccharides, Nova Biomedical Books, New York, 2011, ISBN : 978-1-61122-831- 1), und wahrscheinlich sind noch wesentlich mehr in der menschlichen Milch vorhanden. Die dreizehn bisher identifizierten Kernstrukturen der 115 HMOs sind in Tabelle 1 aufgeführt: Tabelle 1. HMO-Kernstrukturen
No. Name der Kernstruktur Kernstruktur 1 Lactose (lac) Galβ1-4GIc 2 Lacto-N-tetraose (LNT) Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-Glc 3 Lacto-N-neotetraose (LNnT) Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-Glc 4 Lacto-N-hexaose (LNH) Galβ1-3GlcNAcβ1-3(Galβ1-4GlcNAcβ1-6)Galβ1-4Glc 5 Lacto-N-neohexaose (LNnH) Galβ1-4GlcNAcβ1-3(Galβ1-4GlcNAcβ1-6)Galβ1-4Glc 6 para-Lacto-N-hexaose (para-LNH) Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc 7 para-Lacto-N-neohexaose (para-LNnH) Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc 8 Lacto-N-octaose (LNO) Galβ1-3GlcNAcβ1-3(Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4GlcNAcβ1 -6)Galβ1-4Glc 9 Lacto-N-neooctaose (LNnO) Galβ1-4GlcNAcβ1-3(Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4GlcNAcβ1 -6)Galβ1-4Glc 10 iso-Lacto-N-octaose (iso-LNO) Galβ1-3GlcNAcβ1-3(Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4GlcNAcβ1 -6)Galβ1-4Glc 11 para-Lacto-N-octaose (para-LNO) Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4GlcNAcβ1 -3Galβ1-4Glc 12 Lacto-N-neodecaose (LNnD) Galβ1-3GlcNAcβ1-3[Galβ1-4GlcNAcβ1-3(Galβ1-4GlcNAcβ1 -6)Galβ1-4GlcNAcβ1 - 6]Galβ1-4Glc 13 Lacto-N-decaose (LND) Galβ1-3GlcNAcβ1-3[Galβ1-3GlcNAcβ1-3(Galβ1-4GlcNAcβ1 -6)Galβ1-4GlcNAcβ1- 6]Galβ1-4Glc - Es wurde nach kostengünstigen Wegen gesucht, um möglichst viele der HMOs in industriellen Mengen herzustellen, so dass ihre Verwendung in Ernährungs- und Therapieformulierungen für Säuglinge, aber auch möglicherweise für Kinder und Erwachsene, von Forschern weltweit entdeckt, entwickelt und genutzt werden kann. Einige wenige HMOs wurden in letzter Zeit in hohen Ausbeuten chemisch synthetisiert, z.B. durch Hydrierung ihrer geschützten benzylierten Derivate nach Entfernung anderer Schutzgruppen aus solchen geschützten Derivaten und anschließender Kristallisation aus organischen Lösungsmitteln. Siehe
WO 2010/115935 WO 2011/100980 WO 2012/155916 WO 2011/100979 WO 2012/007585 WO 2011/150939 - Allerdings können die relativ reinen, kristallinen HMOs, die nach den oben genannten Methoden synthetisiert werden, noch mit kleinen Rückständen kontaminiert sein, d.h. etwa 1000 bis 2000 ppm, jedoch mindestens 100 ppm, von einem oder mehreren der folgenden Stoffe: i) Toluol aus der Benzylglycosid-Schutzgruppe, das durch Hydrogenolyse aus ihren geschützten Vorläufern entfernt wurde, und ii) protische Lösungsmittel wie C1-C6-Alkohole, die als Lösungsmittel oder Co-Lösungsmittel mit Wasser in der Hydrogenolysestufe und/oder als Lösungsmittel oder Co-Lösungsmittel in einer nachfolgenden Kristallisation oder Umkristallisation der HMOs verwendet werden. Um die HMOs in Ernährungs- und Therapieformulierungen für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, insbesondere für Säuglinge, einzusetzen, war es notwendig, solche Restkontaminationen erheblich zu reduzieren, z.B. auf 500 ppm oder weniger, vorzugsweise auf 100 ppm oder weniger. Dies erforderte bisher eine zusätzliche kostenintensive Bearbeitung der HMOs.
- Dementsprechend ist es Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Entfernung oder wesentlichen Verringerung der Menge und/oder Konzentration von organischen Lösungsmittelrückständen in und/oder auf HMOs, HMO-Vorstufen und Mischungen, insbesondere Mischungen mehrerer HMOs und/oder HMO-Vorstufen, bereitzustellen.
- Außerdem haben sich kristalline HMOs als relativ instabil erwiesen, wenn sie längere Zeit ohne Kühlung gelagert werden. Sie neigten dazu, zu schmelzen und dadurch zu kleben und Agglomerationen zu bilden.
- Dementsprechend ist es auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Erhöhung der Stabilität von HMOs, insbesondere von HMO-Mischungen, bereitzustellen, so dass diese über längere Zeiträume ohne Kühlung gelagert werden können, beispielsweise bei Temperaturen von bis zu 30 °C oder noch höher, vorzugsweise bis zu 40 °C oder noch höher.
- Darüber hinaus waren kristalline HMOs sowie ihre Vorläufer und Mischungen relativ schwer in Wasser löslich, so dass sie sich leicht mit anderen Wirkstoffen und geeigneten Hilfsstoffen zur Herstellung von flüssigen und pulverförmigen, nahrhaften und therapeutischen Formulierungen mischen lassen. Außerdem haben sie sich relativ langsam in der wässrigen Säure in den Mägen von Säugetieren, vor allem des Menschen, ganz besonders von Säuglingen, aufgelöst, was ihre Bioverfügbarkeit für die Säugetiere reduziert hat.
- Dementsprechend ist es ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verbesserung der Fähigkeit von HMOs sowie ihrer Vorläufer und Mischungen bereitzustellen, sich in Wasser und in der Magensäure von Säugetieren zu lösen.
- Kürzlich wurde in der
CN 102154163 A die Sprühtrocknung eines durch Fermentation hergestellten HMOs, nämlich 3'-SL, offenbart. - ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Der erste Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Erhöhung der Stabilität eines Oligosaccharides aus humaner Milch (HMO) oder HMO-Vorläufers oder einer HMO-Mischung bei längerer Lagerung bei Temperaturen über 25 °C, das die folgenden Schritte umfasst:
- a) Bereitstellen des HMOs oder HMO-Vorläufers oder der HMO-Mischung in einer wässrigen Lösung, vorzugsweise in etwa ihrer maximalen Konzentration, insbesondere in einer Konzentration von mindestens etwa 30-60 Gew.-%, insbesondere von mindestens etwa 40-50 Gew.-%, und
- b) anschließend Sprühtrocknen der wässrigen Lösung, um das Wasser im Wesentlichen vollständig, vorzugsweise zu mindestens etwa 90 %, insbesondere zu mindestens etwa 95 %, zu entfernen und das HMO oder HMO-Vorprodukt oder die HMO-Mischung mit einer höheren Glasübergangstemperatur (Tg) zu versehen, die mindestens 40 °C, vorzugsweise mindestens 50 °C, noch bevorzugter mindestens 60 °C, noch bevorzugter mindestens 70 °C, insbesondere mindestens 80 °C, beträgt.
- Eine Ausführungsform dieses ersten Aspekts der Erfindung bezieht sich auf die Sprühtrocknung der wässrigen Lösung bei etwa 130-210 °C, vorzugsweise 140 bis 180 °C, insbesondere 140 bis 160 °C, um einen Wassergehalt von etwa 8-10 % oder weniger, vorzugsweise etwa 4-6 % oder weniger, zu erreichen und dadurch den Tg auf etwa 40 °C oder mehr, vorzugsweise auf etwa 50 °C oder mehr, bevorzugter auf etwa 60 °C oder mehr, noch bevorzugter auf etwa 70 °C oder mehr, insbesondere auf etwa 80 °C oder mehr, zu erhöhen.
- Der zweite Aspekt der Erfindung bezieht sich auf ein Oligosaccharid aus humaner Milch (HMO) oder HMO-Vorläufer oder -Gemisch, das in amorpher Form vorliegt und eine Glasübergangstemperatur (Tg) von mindestens 40 °C, vorzugsweise von mindestens 50 °C, noch bevorzugter von mindestens 60 °C, noch bevorzugter von mindestens 70 °C, insbesondere von mindestens 80 °C, aufweist.
- Eine Ausführungsform des zweiten Aspekts bezieht sich auf ein Oligosaccharid aus humaner Milch (HMO), vorzugsweise das aus der Gruppe bestehend aus LNT, LNnT, LNH, LNnH, para-LNH, para-LNnH, 2'-FL, 3-FL, DFL, LNFP I, LNFP II, LNFP III, LNFP V, F-LNnH, DF-LNH I, DF-LNH II, DF-LNH I, DF-para-LNH, DF-para-LNnH, 3'-SL, 6'-SL, FSL, F-LST a, F-LST b, F-LST c, LST a, LST b, LST c und DS-LNT, noch bevorzugter aus LNT, LNnT, 2'-FL, 3-FL, DFL, LNFP I, 3'-SL, 6'-SL, FSL, LST a und DS-LNT, noch bevorzugter aus LNT, LNnT, 2'-FL, 3-FL, 3'-SL und 6'-SL, insbesondere aus LNnT, 2'-FL und 6'-SL, die in amorpher Form vorliegen und eine Glasübergangstemperatur (Tg) von mindestens 40 °C aufweisen.
- Eine weitere Ausführungsform dieses zweiten Aspekts bezieht sich auf ein Oligosaccharid aus humaner Milch (HMO), ausgewählt aus LNT, LNnT, 2'-FL, 3-FL, DFL, LNFP I, 3'-SL, 6'-SL, FSL, LST a und DS-LNT, noch bevorzugter aus LNT, LNnT, 2'-FL, 3-FL, 3'-SL und 6'-SL, insbesondere aus LNnT, 2'-FL und 6'-SL, die in amorpher Form vorliegen und eine Glasübergangstemperatur (Tg) von mindestens 50 °C, vorzugsweise mindestens 60 °C, besonders bevorzugt mindestens 70 °C, insbesondere mindestens 80 °C, aufweisen.
- Eine weitere Ausführungsform des zweiten Aspekts der Erfindung bezieht sich auf eine Mischung, die 2 oder mehr, vorzugsweise 5 oder mehr HMOs und/oder HMO-Vorläufer enthält, die in amorpher Form vorliegen und eine Glasübergangstemperatur (Tg) von mindestens 50 °C, vorzugsweise mindestens 60 °C, aufweisen.
- Eine weitere Ausführungsform des zweiten Aspekts der Erfindung bezieht sich auf eine Mischung, die 2 oder mehr, vorzugsweise 5 oder mehr HMOs, ausgewählt aus LNT, LNnT, 2'-FL, 3-FL, DFL, LNFP I, 3'-SL, 6'-SL, FSL, LST a und DS-LNT umfasst, vorzugsweise aus LNT, LNnT, 2'-FL, 3-FL, 3'-SL und 6'-SL, die in amorpher Form vorliegen und eine Glasübergangstemperatur (Tg) von mindestens 60 °C aufweisen.
- Der dritte Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Entfernung oder zumindest zur wesentlichen Verringerung einer Menge oder Konzentration eines Rückstands eines organischen Lösungsmittels in oder auf einem menschlichen Milch-Oligosaccharid (HMO) oder einem Vorläufer eines HMOs oder einer HMO-Mischung, insbesondere in oder auf einem kristallinen HMO oder HMO-Vorläufer oder einer HMO-Mischung, das die folgenden Schritte umfasst:
- a) Bereitstellen des HMOs oder HMO-Vorläufers oder der HMO-Mischung in einer wässrigen Lösung, vorzugsweise in etwa ihrer maximalen Konzentration, insbesondere in einer Konzentration von mindestens etwa 30-60 Gew.-%, insbesondere mindestens etwa 40-50 Gew.-%; und
- b) anschließend Sprühtrocknen der wässrigen Lösung, um im Wesentlichen das gesamte, vorzugsweise mindestens etwa 90 %, insbesondere mindestens etwa 95 %, des Wassers zu entfernen und um im Wesentlichen den gesamten, vorzugsweise mindestens etwa 75 %, insbesondere mindestens etwa 85 %, des organischen Lösungsmittelrückstands aus dem HMO oder HMO-Vorläufer oder der HMO-Mischung zu entfernen.
- Eine Ausführungsform dieses dritten Aspekts der Erfindung bezieht sich auf die Verwendung des Verfahrens zur Entfernung oder Reduzierung des organischen Lösungsmittelrückstands aus einem HMO- oder HMO-Vorläufer oder einer HMO-Mischung, die durch eine katalytische Hydrogenolyse eines geschützten Derivats des HMOs oder HMO-Vorläufers oder der HMO-Mischung hergestellt wurde, wobei das geschützte Derivat eine durch katalytische Hydrogenolyse entfernbare Schutzgruppe, vorzugsweise eine Benzylgruppe, hatte. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst der organische Lösungsmittelrest die hydrierte Schutzgruppe, also Toluol oder ein substituiertes Toluol, vorzugsweise Toluol.
- Eine weitere Ausführungsform des dritten Aspekts der Erfindung bezieht sich auf die Verwendung des Verfahrens zur Entfernung oder Reduzierung des organischen Lösungsmittelrückstands aus einem HMO oder HMO-Vorläufer oder einer Mischung, die durch eine katalytische Hydrogenolyse eines geschützten Derivats des HMOs oder HMO-Vorläufers oder der HMO-Mischung in einem protischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkanol oder einem wässrigen niederen Alkanol-Lösungsmittel, hergestellt wurde. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst der organische Lösungsmittelrest einen Rest des protischen Lösungsmittels, vorzugsweise ein niederes Alkanol, insbesondere Methanol.
- Eine weitere Ausführungsform des dritten Aspekts der Erfindung bezieht sich auf die Verwendung des Verfahrens zur Entfernung oder Verringerung der Rückstände von zwei oder mehreren organischen Lösungsmitteln aus einem HMO oder HMO-Vorläufer oder einer HMO-Mischung, die durch katalytische Hydrogenolyse eines geschützten Derivats des HMOs oder HMO-Vorläufers oder der HMO-Mischung in einem protischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkanol oder wässrigen niederen Alkanol-Lösungsmittel, hergestellt wurde, wobei das geschützte Derivat eine durch katalytische Hydrogenolyse entfernbare Schutzgruppe, vorzugsweise eine Benzylgruppe, aufweist. In einer bevorzugten Ausführung umfasst ein organischer Lösungsmittelrest die hydrierte Schutzgruppe, also Toluol oder ein substituiertes Toluol, vorzugsweise Toluol, und ein weiterer organischer Lösungsmittelrest einen Rest des protischen Lösungsmittels, vorzugsweise eines niederen Alkanols, insbesondere Methanol.
- Eine weitere Ausführungsform des dritten Aspekts der Erfindung bezieht sich auf die Verwendung des Verfahrens zur Entfernung oder Reduzierung eines oder mehrerer organischer Lösungsmittelrückstände aus einer Mischung oder einem Gemisch von 2 oder mehr, vorzugsweise 5 oder mehr HMOs und/oder HMO-Vorläufern, die getrennt aus einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln kristallisiert worden sind.
- Eine weitere Ausführungsform des dritten Aspekts der Erfindung betrifft die Verwendung des Verfahrens zur Entfernung eines organischen Lösungsmittelrückstandes aus einem HMO oder HMO-Vorläufer oder einem Derivat oder einer Mischung, die aus einem organischen Lösungsmittel kristallisiert wurde. In einer Ausführungsform dieses Aspekts umfasst der organische Lösungsmittelrest ein niederes Alkanol, vorzugsweise Methanol.
- Der vierte Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit eines HMOs oder einer HMO-Vorstufe oder einer HMO-Mischung für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, ganz besonders für Säuglinge, das die folgenden Schritte umfasst:
- a) Bereitstellen des HMOs oder HMO-Vorläufers oder der HMO-Mischung in einer wässrigen Lösung, vorzugsweise in etwa ihrer maximalen Konzentration, insbesondere in einer Konzentration von mindestens etwa 30-60 Gew.-%, insbesondere mindestens etwa 40-50 Gew.-%; und
- b) anschließend Sprühtrocknen der wässrigen Lösung, um das Wasser im Wesentlichen vollständig, vorzugsweise zu mindestens etwa 90 %, insbesondere zu mindestens etwa 95 %, zu entfernen und das HMO oder HMO-Vorläufer oder - Derivat oder die Mischung in einen amorphen Aggregatzustand zu bringen.
- AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Nach dieser Erfindung wird eine wässrige Lösung eines Oligosaccharids aus humaner Milch (HMO) oder dessen Vorläufer oder eine Mischung von HMOs und/oder HMO-Vorläufern vorzugsweise in einem einzigen Sprühtrocknungsschritt sprühgetrocknet, um:
- - ihm im Wesentlichen das gesamte Wasser, vorzugsweise mindestens etwa 90 %, insbesondere mindestens etwa 95 %, entziehen und dadurch
- - im Wesentlichen alles, vorzugsweise mindestens etwa 75 %, insbesondere mindestens etwa 85 %, eines Rückstandes eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise eines niederen Alkanols, insbesondere Methanols, zu entfernen; sowie
- - seine Stabilität bei längerer Lagerung bei Temperaturen über 25 °C zu verbessern; und/oder auch
- - seine Bioverfügbarkeit für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, ganz besonders für Säuglinge, zu erhöhen.
- Ferner bezieht sich in dieser Erfindung der Begriff „durch katalytische Hydrogenolyse entfernbare Schutzgruppe“ auf eine Gruppe, deren C-O-Bindung durch Zugabe von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrogenolyse-Katalysators gespalten wird. Der Hydrogenolyse-Katalysator wird in Gegenwart von Wasserstoffgas unter Druck eingesetzt. Der Hydrogenolyse-Katalysator kann z.B. Palladium, Raney-Nickel, Palladium auf Holzkohle oder Palladiumschwarz oder ein anderer geeigneter Metallkatalysator sein, der für die Hydrogenolyse bekannt ist. Die Hydrogenolyse führt zur Regeneration der geschützten OH-Gruppe. Die Schutzgruppen dieser Art sind bekannt (siehe z.B. P.G.M. Wuts und T.W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (2007)). Zu den geeigneten Schutzgruppen gehören Benzyl-, Diphenylmethyl- (Benzhydryl), 1-Naphthylmethyl-, 2-Naphthylmethyl- oder Triphenylmethyl- (Trityl) -Gruppen, von denen jede gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus: Alkyl, Alkoxy, Phenyl, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl, N,N-Dialkylcarbamoyl, Azido, Halogenalkyl oder Halogen substituiert sein kann. Vorzugsweise ist eine solche Substitution, falls vorhanden, an dem/den aromatischen Ring(en) vorzunehmen. Eine besonders bevorzugte Schutzgruppe ist Benzyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Alkyl oder Halogen, substituiert ist. Die Schutzgruppe wird vorzugsweise aus unsubstituiertem Benzyl, 4-Chlorbenzyl und 4-Methylbenzyl ausgewählt. Diese besonders bevorzugten und besser geeigneten Schutzgruppen haben den Vorteil, dass die Nebenprodukte der Hydrogenolyse (als hydrierte Schutzgruppen) ausschließlich Toluol oder substituiertes Toluol sind. Solche Nebenprodukte können selbst im Mehr-Tonnen-Maßstab aus wasserlöslichen Oligosaccharidprodukten durch Eindampfen und/oder Extraktionsprozesse leicht entfernt werden.
- Ferner bezeichnet der Begriff „Niederes Alkanol“ in dieser Erfindung vorzugsweise ein Hydroxy- oder Dihydroxyalkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, Ethylenglykol, Di-Ethylenglykol, 1,2-Propandiol, 1,3-Propandiol, Butanol und ein i-Hexanol, insbesondere ein „C1-C4-Alkohol“, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, 1,2-Propandiol und t-Butanol, insbesondere Methanol.
- Zudem bezieht sich in dieser Erfindung der Begriff „HMO“ auf Tri-, Tetra- und Oligosaccharide, die in der Muttermilch vorkommen (siehe Urashima et al. : Milk Oligosaccharides, Nova Biomedical Books, New York, 2011, ISBN : 978-1-61122-831-1). Vorzugsweise wird ein HMO aus der Gruppe bestehend aus LNT, LNnT, LNH, LNnH, para-LNH, para-LNnH, 2'-FL, 3-FL, DFL, LNFP I, LNFP II, LNFP III, LNFPV, F-LNnH, DF-LNH I, DF-LNH II, DF-LNH I, DF-para-LNH, DF-para-LNnH, 3'-SL, 6'-SL, FSL, F-LST a, F-LST b, F-LST c, LST a, LST b, LST c und DS-LNT ausgewählt, noch bevorzugter aus LNT, LNnT, 2'-FL, 3-FL, DFL, LNFP I, 3'-SL, 6'-SL, FSL, LST a und DS-LNT, noch bevorzugter aus LNT, LNnT, 2'-FL, 3-FL, 3'-SL und 6'-SL, insbesondere aus LNnT, 2'-FL und 6'-SL.
- Als HMO-Vorläufer werden außerdem in dieser Erfindung vorzugsweise Mono-, Di- und Trisaccharide bezeichnet, die die Bestandteile von HMOs sind, also Glucose, Galactose, N-Acetyl-Glucosamin, Fucose, Sialinsäure, Lactose, Lacto-N-Biose (Galβ1-3GlcNAc), N-Acetyl-Lactosamin (Galβ1-4GlcNAc) und Lacto-N-Triose (GlcNAcß1-3Galß1-4Glc). Bevorzugte HMO-Vorstufen werden aus der Gruppe bestehend aus Fucose, Sialinsäure, Lacto-N-Biose, N-Acetyl-Lactosamin und Lacto-N-Triose ausgewählt.
- Zudem bezieht sich in dieser Erfindung der Begriff „Mischung“ oder „HMO-Mischung“ auf eine Mischung aus zwei oder mehr, vorzugsweise 5 oder mehr HMOs und/oder HMO-Vorstufen. Vorzugsweise besteht die Mischung aus zwei oder mehr, vorzugsweise 5 oder mehr HMOs, ausgewählt aus LNT, LNnT, LNH, LNnH, para-LNH, para-LNnH, 2'-FL, 3-FL, DFL, LNFP I, LNFP II, LNFP III, LNFPV, F-LNnH, DF-LNH I, DF-LNH II, DF-LNH I, DF-para-LNH, DF-para-LNnH, 3'-SL, 6'-SL, FSL, F-LST a, F-LST b, F-LST c, LST a, LST b, LST c und DS-LNT, noch bevorzugter aus LNT, LNnT, 2'-FL, 3-FL, DFL, LNFP I, 3'-SL, 6'-SL, FSL, LST a und DS-LNT, noch bevorzugter aus LNT, LNnT, 2'-FL, 3-FL, 3'-SL und 6'-SL.
- Bei der Durchführung dieser Erfindung kann ein geschütztes Derivat eines HMOs oder HMO-Vorläufers oder einer HMO-Mischung, das eine durch katalytische Hydrogenolyse entfernbare Schutzgruppe, vorzugsweise eine Benzylgruppe, aufweist, auf herkömmliche Weise in einem protischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkanol oder wässrigen niederen Alkanol-Lösungsmittel, oder in einer wässrigen Lösung mit einem protischen Lösungsmittel katalytisch hydriert werden, um eine Lösung des HMOs oder HMO-Vorläufers oder der Mischung zu erhalten. Siehe
WO 2012/007585 - Alternativ kann bei der Durchführung dieser Erfindung ein trockener HMO- oder HMO-Vorläufer oder eine Mischung, vorzugsweise in kristalliner Form, auf herkömmliche Weise in Wasser gelöst werden. Das Wasser wird vorzugsweise etwas erwärmt, z.B. auf etwa 40-50 °C, um die Auflösung des HMOs oder HMO-Vorläufers oder der Mischung in der resultierenden wässrigen Lösung zu fördern, vorzugsweise bis zu seiner maximalen Konzentration (z.B. etwa 10-50 Gew.-%), insbesondere bis zu einer Konzentration von etwa 20-40 Gew.-%, insbesondere etwa 25-35 Gew.-%.
- Die resultierende wässrige Lösung kann dann auf herkömmliche Weise mit Heißluft oder heißem Inertgas, vorzugsweise Heißluft, bei etwa 130-210 °C, vorzugsweise 140 bis 180 °C, insbesondere 140 bis 160 °C, sprühgetrocknet werden, um ein im Wesentlichen trockenes, amorphes, frei fließendes Pulver des HMOs oder HMO-Vorläufers oder der HMO-Mischung herzustellen. Dabei kann jede herkömmliche Sprühtrocknungsanlage eingesetzt werden, wie z.B. ein Gleichstrom- oder ein Multieffekt-Sprühtrockner, vorzugsweise ein zweistufiger Sprühtrockner (mit Wirbelschichtaufsatz). Ebenso ist die Wahl des Zerstäubers oder der Sprühdüse im Sprühtrockner unkritisch und es kann jede gängige Drehscheibe oder Hochdruckdralldüse eingesetzt werden.
- Vorzugsweise wird ein sprühgetrocknetes Pulver des HMOs oder HMO-Vorläufers bzw. der HMO-Mischung erhalten, bei dem im Wesentlichen alle, vorzugsweise mindestens etwa 90 %, insbesondere mindestens etwa 95 %, seines Wassergehalts und im Wesentlichen alle, insbesondere mindestens etwa 75 %, insbesondere mindestens etwa 85 %, seiner organischen Lösungsmittelreste, insbesondere von Toluol oder substituiertem Toluol, vorzugsweise Toluol, und/oder eines niederen Alkanols, vorzugsweise Methanol, die vor der Sprühtrocknung in der Einsatzlösung vorhanden waren, entfernt sind. Die Glasübergangstemperatur (Tg) des sprühgetrockneten Pulvers ist eine Funktion seines Wassergehalts, aber ein Wassergehalt von etwa 8-10 % oder weniger, vorzugsweise etwa 4-6 % oder weniger, kann eine Tg von mindestens 40 °C, vorzugsweise von mindestens 50 °C, bevorzugter von mindestens 60 °C, noch bevorzugter von mindestens 70 °C, insbesondere von mindestens 80 °C, ergeben. Eine solche Tg lässt sich leicht durch Sprühtrocknung des HMOs oder HMO-Vorläufers oder der Mischung bei etwa 130-210 °C, vorzugsweise 140 bis 180 °C, insbesondere 140 bis 160 °C, erreichen. Eine Tg kann vorteilhaft auf etwa 80 °C oder höher erhöht werden, wenn ein HMO, ausgewählt aus LNT, LNnT, 2'-FL, 3-FL, DFL, LNFP I, 3'-SL, 6'-SL, FSL, LST a und DS-LNT, vorzugsweise aus LNT, LNnT, 2'-FL, 3-FL, 3'-SL und 6'-SL, noch bevorzugter aus LNnT, 2'-FL und 6'-SL, sprühgetrocknet wird. Ebenfalls vorteilhaft kann im Falle der Sprühtrocknung einer HMO-Mischung, die 2 oder mehr HMOs und/oder HMO-Vorstufen, vorzugsweise 5 oder mehr HMOs aus der Gruppe LNT, LNnT, 2'-FL, 3-FL, DFL, LNFP I, 3'-SL, 6'-SL, FSL, LST a und DS-LNT enthält, noch bevorzugter von LNT, LNnT, 2'-FL, 3-FL, 3'-SL und 6'-SL, ein Tg auf ca. 60 °C oder höher erhöht werden. Das resultierende amorphe Pulver eines HMOs oder HMO-Vorläufers oder einer Mischung mit einem Tg von mindestens 60 °C kann bei max. etwa 50 °C und mit einem Tg von mindestens 80 °C bei max. etwa 60 °C gelagert werden, und dieses Pulver kann ohne wesentliche Änderung seiner Zusammensetzung und ohne wesentliche Zersetzung über längere Zeiträume gelagert werden, während es amorph bleibt.
- Ebenfalls vorzugsweise enthält ein sprühgetrocknetes Pulver des HMOs oder HMO-Vorläufers oder eine nach dem Verfahren dieser Erfindung gewonnene Mischung nur geringe Mengen oder Konzentrationen organischer Lösungsmittelrückstände. Einige HMOs, Mischung oder HMO-Vorstufen können eine große Affinität zur Adsorption organischer Lösungsmittel haben, die mit konventionellen Trocknungsmethoden nur teilweise entfernt werden können. Kristallisierte fucosylierte HMOs, insbesondere 2'-FL, binden sich stark an niedere Alkohole, insbesondere Methanol, deren Menge nicht unter einen bestimmten Wert reduziert werden kann. Dies kann den Einsatz solcher HMOs in der Lebensmittel- und Pharmaindustrie verhindern. Dieses Problem kann durch Sprühtrocknung, anstatt zu kristallisieren, überwunden werden, wenn der HMO oder HMO-Vorläufer oder die Mischung, insbesondere 2'-FL, nach seiner chemischen oder chemisch-enzymatischen Synthese eine hohe Konzentration an organischen Lösungsmittelrückständen aufweist.
- Das durch das Verfahren der Erfindung erhaltene amorphe Pulver eines HMOs oder HMO-Vorläufers oder einer Mischung kann vorteilhaft zur Herstellung von Nahrungsmittelzusammensetzungen (wie Lebensmittel, Getränke oder Futtermittel), Nahrungsergänzungsmitteln, verdauungsfördernden, gesundheitsfördernden funktionellen Lebensmitteln oder anderen verzehrbaren Produkten, die zur Verwendung mit Säuglingen, Kindern, Erwachsenen oder Senioren bestimmt sind, verwendet werden.
- Dementsprechend bezieht sich ein weiterer Aspekt der Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Säuglingen, Kindern, Erwachsenen und/oder Senioren und insbesondere von Personen mit speziellen Bedürfnissen (z.B. mit Stoffwechselstörungen), die das amorphe Pulver eines HMOs oder HMO-Vorläufers oder eine Mischung gemäß dem zweiten Aspekt umfasst. Das amorphe Pulver eines HMOs oder HMO-Vorläufers oder einer Mischung gemäß dem zweiten Aspekt kann einem pharmazeutisch akzeptablen Träger wie z.B. konventionellen Additiven, Hilfsstoffen, Exzipienten und Verdünnungsmitteln (Wasser, Gelatine, Talkum, Zucker, Stärke, Gummiarabikum, Pflanzengummi, Pflanzenölen, Polyalkylenglykolen, Aromastoffen, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Emulgatoren, Schmiermitteln, Farbstoffen, Füllstoffen, Netzmitteln usw.) zugesetzt werden. Geeignete Träger sind in der neuesten Ausgabe von Remington's Pharmaceutical Sciences beschrieben, einem Standard-Referenztext in diesem Bereich. Wenn das amorphe Pulver eines HMOs oder einer HMO-Vorstufe oder einer Mischung gemäß dem zweiten Aspekt den pharmazeutisch akzeptablen Trägern zugesetzt wird, kann eine Dosierung in Form von z.B., aber nicht nur, Tabletten, Pulvern, Granulaten, Suspensionen, Emulsionen, Infusionen, Kapseln, Injektionen, Flüssigkeiten, Elixieren, Extrakten und Tinkturen erfolgen. Zu den obigen Formeln können bei Bedarf Probiotika, z.B. Laktobazillen, Bifidobakterienarten, Präbiotika wie Fruktooligosaccharide und Galaktooligosaccharide, Proteine aus Casein, Sojabohnen, Molke oder Magermilch, Kohlenhydrate wie Laktose, Saccharose, Maltodextrin, Stärke oder deren Mischungen, Lipide (e.g. Palmenolein, Sonnenblumenöl, Distelöl) sowie Vitamine und Mineralien, die in der täglichen Ernährung essentiell sind, können ebenfalls weiter zugesetzt werden.
- Pharmazeutische Zusammensetzungen, die das amorphe Pulver eines HMOs oder HMO-Vorläufers oder eine Mischung gemäß dem zweiten Aspekt enthalten, können auf jede übliche, in der Kunst bekannte Weise hergestellt werden, z.B. beschrieben in der neuesten Ausgabe der Remington's Pharmaceutical Sciences, einem Standard-Referenztext auf diesem Gebiet.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine Nahrungsmittelzusammensetzung wie Lebensmittel, Getränke oder Futtermittel, die das amorphe Pulver einer HMO oder HMO-Vorstufe oder eine Mischung nach dem zweiten Aspekt und herkömmliche essbare Mikronährstoffe, Vitamine und Mineralien enthält. Die Mengen solcher Inhaltsstoffe können variieren, je nachdem, ob das Verzehrprodukt für die Verwendung bei Säuglingen, Kindern, Erwachsenen, Senioren oder Personen mit speziellen Bedürfnissen (z.B. mit Stoffwechselstörungen) bestimmt ist. Zu den Mikronährstoffen gehören z.B. Speiseöle, Fette oder Fettsäuren (wie Kokosöl, Sojaöl, Mono- und Diglyceride, Palmenolein, Sonnenblumenöl, Fischöl, Linolsäure, Linolensäure etc.), Kohlenhydrate (wie Glukose, Fruktose, Saccharose, Maltodextrin, Stärke, hydrolysierte Maisstärke usw.) und Proteine aus Kasein, Sojabohnen, Molke oder Magermilch bzw. Hydrolysate dieser Proteine, aber auch Proteine aus anderen Quellen (entweder intakt oder hydrolysiert) können verwendet werden. Es können Vitamine wie Vitamin A, B1, B2, B5, B6, B12, C, D, E, H, K, Folsäure, Inositol und Nikotinsäure ausgewählt werden. Die Nährstoffrezeptur kann folgende Mineralstoffe und Spurenelemente enthalten: Ca, P, K, Na, Cl, Mg, Mn, Fe, Cu, Zn, Se, Cr oder I. Darüber hinaus können weitere Probiotika zugesetzt werden, z.B. Laktobazillen, Bifidobakterienarten, Präbiotika wie Fruktooligosaccharide und Galaktooligosaccharide, Proteine aus Casein, Sojabohnen, Molke oder Magermilch, Kohlenhydrate wie Laktose, Saccharose, Maltodextrin, Stärke oder deren Mischungen, Lipide (e.g. Palmenolein, Sonnenblumenöl, Distelöl) sowie Vitamine und Mineralien, die in der täglichen Ernährung essentiell sind, können ebenfalls weiter zugesetzt werden.
- In einer bevorzugten Ausführungsform kann die Nahrungsmittelzusammensetzung, die das amorphe Pulver eines HMOs oder HMO-Vorläufers oder eine Mischung gemäß dem zweiten Aspekt umfasst, ein Nahrungsergänzungsmittel sein. Ein solches Nahrungsergänzungsmittel enthält vorzugsweise Zutaten, wie sie oben für nahrhafte Lebensmittel definiert sind, z. B. Vitamine, Mineralien, Spurenelemente und andere Mikronährstoffe usw. Die Nahrungsergänzung kann z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen oder einer Flüssigkeit erfolgen. Das Ergänzungsmittel kann herkömmliche Additive enthalten, die ausgewählt, aber nicht beschränkt sind auf Bindemittel, Beschichtungen, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Verkapselungsmittel, Filmbildner, Adsorptionsmittel, Träger, Füllstoffe, Dispergiermittel, Netzmittel, Geliermittel, Gelbildner usw.
- In einer anderen bevorzugten Ausführungsform kann die Nahrungsmittelzusammensetzung, die das amorphe Pulver eines HMOs oder HMO-Vorläufers oder einer Mischung gemäß dem zweiten Aspekt umfasst, ein verdauungsförderndes, gesundheitsförderndes funktionelles Lebensmittel sein, da die Verabreichung eines HMOs oder HMO-Vorläufers oder einer Mischung eine positive Wirkung auf die Gesundheit des Verdauungssystems hat. Ein verdauungsgesundes funktionelles Lebensmittel ist vorzugsweise ein verarbeitetes Lebensmittel, das mit der Absicht verwendet wird, die Gesundheit der Verdauung zu verbessern und zu erhalten, indem die Mischung von Oligosacchariden gemäß der vorliegenden Erfindung als physiologisch funktionelle Bestandteile oder Komponenten in Form von Tabletten, Kapseln, Pulver usw. verwendet wird. Verschiedene Begriffe wie Nahrungsergänzungsmittel, Nutraceutical, „Designed Food“, Gesundheitsprodukt können auch verwendet werden, um verdauungsfördernde, gesundheitsfördernde funktionelle Lebensmittel zu bezeichnen. Die Nahrungsmittelzusammensetzung, die das amorphe Pulver eines HMOs oder HMO-Vorläufers oder eine Mischung gemäß dem zweiten Aspekt umfasst, kann auf jede übliche Art und Weise hergestellt werden. Es kann z.B. durch die Beimischung von Mikronährstoffkomponenten in geeigneten Verhältnissen hergestellt werden. Dann werden die Vitamine und Mineralien hinzugefügt, aber um einen thermischen Abbau oder Zersetzung zu vermeiden, können hitzeempfindliche Vitamine nach der Homogenisierung hinzugefügt werden. Lipophile Vitamine können vor dem Mischen in der Fettquelle aufgelöst werden. Mit Wasser, dessen Temperatur vorzugsweise zwischen 50-80 °C liegt, wird eine flüssige Mischung gebildet, um die Auflösung oder Dispersion der Inhaltsstoffe zu unterstützen. Das amorphe Pulver eines HMOs oder HMO-Vorläufers oder einer Mischung gemäß dem zweiten Aspekt kann in dieser Phase hinzugefügt werden. Die entstandene Mischung wird dann durch Entspannungserhitzung auf ca. 80-150 °C mittels Dampfinjektion, Wärmetauscher oder Autoklav homogenisiert. Diese thermische Behandlung reduziert auch die bakterielle Belastung deutlich. Die heiße Mischung wird dann schnell auf ca. 60-80 °C abgekühlt. Bei dieser Temperatur kann bei Bedarf eine weitere Homogenisierung unter hohem Druck von ca. 2-30 MPa durchgeführt werden. Nach dem Abkühlen können in dieser Phase wärmeempfindliche Bestandteile zugegeben werden, und der pH-Wert und der Gehalt an Feststoffen werden bequem eingestellt. Die so entstandene Mischung wird dann mit herkömmlichen Methoden wie Sprühtrocknung oder Gefriertrocknung zu Pulver getrocknet. Probiotika können an dieser Stelle durch Trockenmischung zugegeben werden.
- BEISPIELE
- Die kalorimetrischen Experimente zur Bestimmung der Glasübergangstemperatur der amorphen Proben wurden mit einem Perkin Elmer DSC-7 bei einer Heizrate von 10 °C/min durchgeführt; die Proben (5-7 mg) wurden in offene Aluminiumtiegel gegeben.
- Beispiel 1 - Lacto-N-N-Neotetraose (LNnT)
- 10 g (14,1 mmol) des Benzylglykosids von LNnT (synthetisiert nach
WO 2011/100980 - Die konzentrierte Lösung wurde zur Sprühtrocknung auf einem Büchi Mini-Sprühtrockner B290 unter folgenden Bedingungen eingesetzt:
Eingangstemperatur 160 °C Ausgangstemperatur 75 °C Aspirator 38 m3/h Druckluft 600 l/h Pumpe 8 ml/min - 96 % des in der Feed-Lösung vorhandenen Methanols wurden entfernt, und das sprühgetrocknete LNnT wurde zu einem amorphen, nicht klebrigen Material, das unterhalb von 40 °C Lagertemperatur eine ausgezeichnete Haltbarkeit aufweist. Tg: 81,6 °C. Daraus ergibt sich eine Lagertemperaturgrenze von ca. 60 °C für dieses LNnT-Material. Die Stabilitätsprüfung nach zwei Monaten (40 °C, rel. Feuchte 75 %) zeigte keine Veränderungen der analytischen Daten und des Pulver-Röntgendiagramms des Materials.
- Vergleich der oben erhaltenen amorphen sprühgetrockneten Probe von LNnT mit der kristallinen Probe von LNnT, die nach
WO 2011/100980 MeOH (über GC) Wasser Amorphes sprühgetrocknetes LNnT 14 ppm 3,2 % Kristallines LNnT 34 ppm 8,5 % - Die Daten zeigen, dass in dem sprühgetrockneten amorphen Material deutlich geringere Mengen an organischen Lösungsmittelresten und Wasser zu finden sind.
- Beispiel 2 - 2'-Q-Fucosyllactose (2'-FL)
- (2-O-Benzyl-α-L-Fucopyranosyl)-(1→2)-β-D-Galactopyranosyl-(1→4)-D-Glucose (synthetisiert nach
WO 2010/115935 - Die konzentrierte Lösung wurde zur Sprühtrocknung auf einem Büchi Mini-Sprühtrockner B290 unter folgenden Bedingungen eingesetzt:
Eingangstemperatur 140 °C Ausgangstemperatur 67 °C Aspirator 38 m3/h Druckluft 600 l/h Pumpe 8 ml/min - 75 % des in der Feed-Lösung vorhandenen Methanols wurden entfernt. Aus dem sprühgetrockneten 2'-FL wurde ein amorphes, nicht klebriges Material, das 2,8 % Wasser enthält und unterhalb von 40 °C Lagertemperatur eine ausgezeichnete Haltbarkeit aufweist. Tg: 83.9 °C. Daraus ergibt sich eine Lagertemperaturgrenze von ca. 60 °C für dieses 2'-FL-Material. Die Stabilitätsprüfung nach zwei Monaten (40 °C, rel. Luftfeuchtigkeit 75 %) zeigte keine Veränderungen der analytischen Daten und des Pulver-Röntgendiagramms des Materials.
- Vergleich der oben erhaltenen amorphen sprühgetrockneten Probe von 2'-FL mit der nach
WO 2010/115935 MeOH (über GC) Amorphes sprühgetrocknetes 2'-FL 9 ppm Kristallines 2'-FL 190 ppm - Die Daten zeigen, dass in dem sprühgetrockneten amorphen Material deutlich geringere organische Lösungsmittelrückstände zu finden sind.
- Beispiel 3 - 6'-Q-Sialialylactose (6'-SL)
- Das Natriumsalz des Benzylglykosids von 6'-SL (synthetisiert nach
WO 2011/100979 Eingangstemperatur 140 °C Ausgangstemperatur 57 °C Aspirator 38 m3/h Druckluft 600 l/h Pumpe 8 ml/min - 84 % des in der Zulauflösung vorhandenen Methanols wurde entfernt. Das sprühgetrocknete 6'-SL wurde zu einem amorphen, nicht klebrigen Material, das 6,9 % Wasser enthält und unterhalb von 40 °C Lagertemperatur eine ausgezeichnete Haltbarkeit aufweist. Tg: 84.0 °C. Daraus ergibt sich eine Lagertemperaturgrenze von ca. 60 °C für dieses 6'-SL-Material.
- Beispiel 4 - Sialinsäure (Neu5Ac)
- Wasserfreies Neu5Ac (5,00 g) wurde durch leichtes Erwärmen in deionisiertem Wasser (25,0 ml) gelöst. Die Lösung wurde warm filtriert, 2000 ppm Methanol wurden zugegeben und die Lösung wurde sofort auf einem Büchi Mini-Sprühtrockner B290 unter folgenden Bedingungen sprühgetrocknet:
Eingangstemperatur 150 °C Ausgangstemperatur 64 °C Aspirator 38 m3/h Druckluft 600 l/h Pumpe 8 ml/min - 84 % des in der Zulauflösung vorhandenen Methanols wurden unter den gegebenen Bedingungen entfernt. Aus dem sprühgetrockneten Neu5Ac wurde ein amorphes, nicht klebriges Material, das unterhalb von 40 °C Lagertemperatur eine ausgezeichnete Haltbarkeit aufweist.
- Beispiel 5 - HMO-Mischung
- Die folgenden HMOs wurden durch leichtes Erwärmen in deionisiertem Wasser (9,50 ml) gelöst:
2'-FL 3,38 g 3-FL 0,87 g LNT 1,20 g LNnT 0,35 g 3'-SL 0,27 g 6'-SL 0,72 g - Der wässrigen Lösung der HMOs wurden 2000 ppm Methanol zugesetzt, und die Lösung wurde sofort auf einem Büchi Mini-Sprühtrockner B290 unter folgenden Bedingungen sprühgetrocknet:
Eingangstemperatur 150 °C Ausgangstemperatur 63 °C Aspirator 38 m3/h Druckluft 600 l/h Pumpe 8 ml/min - 73 % des in der Lösung vorhandenen Methanols wurden entfernt. Aus der sprühgetrockneten Mischung von HMOs wurde ein amorphes, nicht klebriges Material, das eine ausgezeichnete Haltbarkeit unter 40 °C Lagertemperatur aufweist. Tg: 63,6 °C. Daraus ergibt sich eine Lagertemperaturgrenze für das Mischgut von etwa 50 °C.
- ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
- Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
- Zitierte Patentliteratur
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- WO 2010/115935 [0003, 0048, 0051]
- WO 2011/100980 [0003, 0043, 0046]
- WO 2012/155916 [0003]
- WO 2011/100979 [0003, 0053]
- WO 2012/007585 [0003, 0031]
- WO 2011/150939 [0003]
- CN 102154163 A [0010]
- Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- Urashima et al. : Milk Oligosaccharides, Nova Biomedical Books, New York, 2011, ISBN : 978-1-61122-831- 1 [0002]
Claims (33)
- Ein sprühgetrocknetes Oligosaccharid aus humaner Milch (HMO) oder eine sprühgetrocknete HMO-Mischung mit einer verbesserten Stabilität bei längerer Lagerung bei Temperaturen über 25 °C und hergestellt durch ein Verfahren, das die folgenden Schritte umfasst: a) Bereitstellung des HMO oder HMO-Gemisches in einer wässrigen Lösung in einer Konzentration von mindestens 30-60 Gew.-%, und b) anschließend Sprühtrocknen der wässrigen Lösung, um mindestens etwa 90 %, vorzugsweise 95 %, des Wassers zu entfernen und dem HMO oder HMO-Gemisch eine höhere Glasübergangstemperatur (Tg) von mindestens 40 °C zu verleihen.
- Das sprühgetrocknete HMO oder die sprühgetrocknete HMO-Mischung nach
Anspruch 1 , wobei das sprühgetrocknete HMO oder die sprühgetrocknete HMO-Mischung ein oder mehrere, vorzugsweise zwei oder mehrere HMOs umfasst ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus LNT, LNnT, LNH, LNnH, para-LNH, para-LNnH, 2'-FL, 3-FL, DFL, LNFP I, LNFP II, LNFP III, LNFPV, F-LNnH, DF-LNH I, DF-LNH II, DF-LNH I, DF-para-LNH, DF-para-LNnH, 3'-SL, 6'-SL, FSL, F-LST a, F-LST b, F-LST c, LST a, LST b, LST c und DS-LNT. - Die sprühgetrocknete HMO-Mischung nach
Anspruch 1 oder2 , wobei die HMO-Mischung zwei oder mehr, vorzugsweise fünf oder mehr HMOs umfasst ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus LNT, LNnT, 2'-FL, 3-FL, DFL, LNFP I, 3'-SL, 6'-SL, FSL, LST a und DS-LNT. - Die sprühgetrocknete HMO-Mischung nach
Anspruch 3 , wobei die HMO-Mischung 2'-FL und DFL umfasst. - Die sprühgetrocknete HMO-Mischung nach
Anspruch 3 , wobei die HMO-Mischung LNnT, 2'-FL und 6'-SL umfasst. - Die sprühgetrocknete HMO-Mischung nach
Anspruch 3 , wobei die HMO-Mischung 2'-FL, 3-FL, LNT, 3'-SL und 6'-SL umfasst. - Die sprühgetrocknete HMO-Mischung nach
Anspruch 3 , wobei die HMO-Mischung 2'-FL, 3-FL, LNnT, 3'-SL und 6'-SL umfasst. - Die sprühgetrocknete HMO-Mischung nach
Anspruch 3 , wobei die HMO-Mischung LNT, LNnT, 2'-FL, 3-FL, 3'-SL und 6'-SL umfasst. - Das sprühgetrocknete HMO oder die sprühgetrocknete HMO-Mischung nach einem der
Ansprüche 1 bis8 , wobei die wässrige Lösung bei etwa 130-210 °C sprühgetrocknet wird, um einen Wassergehalt von etwa 8-10 % oder weniger zu erhalten. - Das sprühgetrocknete HMO oder die sprühgetrocknete HMO-Mischung nach einem der
Ansprüche 1 bis9 , wobei die Tg auf etwa 50 °C oder höher, vorzugsweise auf etwa 60 °C oder höher, erhöht ist. - Ein sprühgetrocknetes Oligosaccharid aus humaner Milch (HMO) oder eine sprühgetrocknete HMO-Mischung, das in amorpher Form vorliegt und eine Glasübergangstemperatur (Tg) von mindestens 40 °C hat.
- Das sprühgetrocknete HMO oder die sprühgetrocknete HMO-Mischung nach
Anspruch 11 , wobei das sprühgetrocknete HMO oder die sprühgetrocknete HMO-Mischung ein oder mehrere HMOs umfasst ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus LNT, LNnT, LNH, LNnH, para-LNH, para-LNnH, 2'-FL, 3-FL, DFL, LNFP I, LNFP II, LNFP III, LNFP V, F-LNnH, DF-LNH I, DF-LNH II, DF-LNH I, DF-para-LNH, DF-para-LNnH, 3'-SL, 6'-SL, FSL, F-LST a, F-LST b, F-LST c, LST a, LST b, LST c und DS-LNT. - Die sprühgetrocknete HMO-Mischung nach
Anspruch 12 , wobei die HMO-Mischung zwei oder mehr, vorzugsweise fünf oder mehr HMOs, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus LNT, LNnT, 2'-FL, 3-FL, DFL, LNFP I, 3'-SL, 6'-SL, FSL, LST a und DS-LNT, vorzugsweise aus LNnT, 2'-FL und 6'-SL, umfasst. - Die sprühgetrocknete HMO-Mischung nach
Anspruch 13 , wobei die HMO-Mischung 2'-FL und DFL umfasst. - Die sprühgetrocknete HMO-Mischung nach
Anspruch 13 , wobei die HMO-Mischung LNnT, 2'-FL und 6'-SL umfasst. - Die sprühgetrocknete HMO-Mischung nach
Anspruch 13 , wobei die HMO-Mischung 2'-FL, 3-FL, LNT, 3'-SL und 6'-SL umfasst. - Die sprühgetrocknete HMO-Mischung nach
Anspruch 13 , wobei die HMO-Mischung 2'-FL, 3-FL, LNnT, 3'-SL und 6'-SL umfasst. - Die sprühgetrocknete HMO-Mischung nach
Anspruch 13 , wobei die HMO-Mischung LNT, LNnT, 2'-FL, 3-FL, 3'-SL und 6'-SL umfasst. - Das sprühgetrocknete HMO oder die sprühgetrocknete HMO-Mischung nach einem der
Ansprüche 11 bis18 mit einer Tg von etwa 50 °C oder höher, vorzugsweise etwa 60 °C oder höher. - Das sprühgetrocknete HMO oder die sprühgetrocknete HMO-Mischung nach einem der
Ansprüche 11 bis19 mit einem Wassergehalt von etwa 8-10% oder weniger, vorzugsweise etwa 4-6% oder weniger. - Das sprühgetrocknetes HMO oder die sprühgetrocknete HMO-Mischung nach einem der
Ansprüche 11 bis20 , wobei das HMO oder die HMO-Mischung bei einer Temperatur von etwa 130-210 °C, vorzugsweise 140 bis 180 °C, insbesondere 140 bis 160 °C, sprühgetrocknet wird. - Sprühgetrocknetes Oligosaccharid aus humaner Milch (HMO) oder eine sprühgetrocknete HMO-Mischung, hergestellt durch ein Verfahren zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit eines HMOs oder einer HMO-Mischung für Säugetiere, das die folgenden Schritte umfasst: a) Bereitstellung des HMOs oder der HMO-Mischung in einer wässrigen Lösung, und b) anschließend Sprühtrocknen der wässrigen Lösung, um mindestens etwa 90 % des Wassers zu entfernen und dem HMO oder der HMO-Mischung einen amorphen Aggregatzustand zu verleihen.
- Das sprühgetrocknete HMO oder die sprühgetrocknete HMO-Mischung nach
Anspruch 22 , wobei das sprühgetrocknete HMO oder die sprühgetrocknete HMO-Mischung ein oder mehrere, vorzugsweise zwei oder mehrere HMOs umfasst ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus LNT, LNnT, LNH, LNnH, para-LNH, para-LNnH, 2'-FL, 3-FL, DFL, LNFP I, LNFP II, LNFP III, LNFP V, F-LNnH, DF-LNH I, DF-LNH II, DF-LNH I, DF-para-LNH, DF-para-LNnH, 3'-SL, 6'-SL, FSL, F-LST a, F-LST b, F-LST c, LST a, LST b, LST c und DS-LNT. - Ein sprühgetrocknetes amorphes 2'-FL, das ein amorphes, nicht klebriges Material mit einer Tg von etwa 80 °C und einem Wassergehalt von etwa 3 % ist.
- Ein sprühgetrocknetes amorphes LNnT, das ein amorphes, nicht klebriges Material mit einer Tg von etwa 80 °C und einem Wassergehalt von etwa 3 % ist.
- Ein sprühgetrocknetes amorphes 6'-SL, das ein amorphes, nicht klebriges Material mit einer Tg von etwa 80 °C und einem Wassergehalt von etwa 7 % ist.
- Eine sprühgetrocknete HMO-Mischung bestehend aus 2'-FL, 3-FL, LNT, LNnT, 3-SL und 6-SL, d.h. ein amorphes, nicht klebriges Material mit einer Tg von etwa 60 °C.
- Verwendung eines amorphen Pulvers eines sprühgetrockneten HMOs oder einer sprühgetrockneten HMO-Mischung nach einem der
Ansprüche 1 bis27 zur Herstellung einer Nährstoffzusammensetzung, eines Lebensmittels, eines Getränks oder eines Futtermittels. - Verwendung gemäß
Anspruch 28 , wobei die Nährstoffzusammensetzung ein verdauungsförderndes, gesundheitsförderndes funktionelles Nahrungsmittel ist. - Verwendung gemäß
Anspruch 28 oder29 , wobei die Nährstoffzusammensetzung, das Lebensmittel, das Getränk oder das Futtermittel zusätzlich Laktose enthält. - Verwendung eines amorphen Pulvers eines sprühgetrockneten HMOs oder einer sprühgetrockneten HMO-Mischung nach einem der
Ansprüche 1 bis27 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung. - Verwendung nach
Anspruch 31 , wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zusätzlich Laktose enthält. - Verwendung nach
Anspruch 31 oder32 , wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Säuglingen, Kindern, Erwachsenen und/oder Senioren und insbesondere von Personen mit speziellen Bedürfnissen, z.B. mit Stoffwechselstörungen, bestimmt ist.
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