DE69034181T2

DE69034181T2 - Kapsel, enthaltend ein Dioxabicyclo(3.3.0)oktan

Info

Publication number: DE69034181T2
Application number: DE69034181T
Authority: DE
Inventors: Yoshifumi Shinmen; Kengo Mishima-gun Akimoto; Sumio Asami; Yoshihide Ibaraki-shi Suwa; Yoshinori Mishima-gun Kitagawa; Michihiro Fukuoka-shi Sugano; Hideaki Kyoto-shi Yamada; Sakayu Kyoto-shi Shimizu
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1989-07-21
Filing date: 1990-07-20
Publication date: 2006-01-26
Anticipated expiration: 2010-07-21
Also published as: EP0826369A1; DE69034181D1; SG42967A1; DE69033848D1; EP0409654B1; EP0409654A3; EP0818196A1; ATE241978T1; ATE285765T1; DK0826369T3; EP0826369B1; ES2235205T3; DK0409654T3; ATE208195T1; CA2021714C; CA2172855A1; DE69034084D1; EP0818196B1; US5180588A; ES2195058T3

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Kapsel, umfassend als eine wirksame Ingredienz, ein Dioxabicyclo[3.3.0]octan-Derivat, das eine leberfunktionsverbessernde Wirkung, eine cholesterinspiegelsenkende Wirkung und/oder eine neutralfettlevelreduzierende Wirkung hat.
Die Leber ist das größte substanzielle Organ des menschlichen Körpers, zusätzlich zum Hirn, und sie hat verschiedene Funktionen wie eine entgiftende Wirkung, den Kohlenhydratmetabolismus, den Proteinmetabolisnus und die Bildung und Sekretion von Galle, die Bildung von Blutkoagulationsfaktoren, eine hormonkontrollierende Wirkung und die Speicherfunktion für verschiedene Bestandteile des lebenden Körpers wie Fett, Glycogen, Proteine und Vitamine. Diese Funktionen werden akut oder chronisch durch Viren, Medikamente, Gifte, exzessiven Alkoholkonsum, Unterernährung, Probleme des Leberkreislaufsystems, Gallengangokklusion und dergleichen beeinträchtigt werden und als ein Ergebnis treten Erkrankungen wie eine virale Hepatitis, eine Hepatitis durch toxische Medikamentenwirkung (Engl.: drug doxic hepatitis), alkoholische Hepatitis, kongestive Hepatitis, Leberfunktionsstörungen auf Grund einer Stagnation des hepatischen Saftes, Fettleber, Interus und letztlich eine Lebercirrhose auf.
Zum Beispiel um eine Leberfunktionsstörung verursacht durch Alkohol zu beheben, wurde nicht nur ein Verfahren angewendet, das die Aufnahme von Fleischfett und eine exzessive Alkoholaufnahme kontrolliert, sondern auch eine medizinische Therapie, wobei antihistamische Mittel, Barbitursäuresalze, Adenosintriphosphat (ATP), Pyrazol, eine Mischung aus Dihydroxyaceton und Riboflavin, Gluconsäure (Engl.: glucronic acid), Argininhydrochlorid und Aminosäurepräparationen wie Glutathion verwendet wurden. Dennoch sind die Wirkungen dieser Medikamente nicht zufriedenstellend und es gibt kein sicheres Heilungsverfahren außer der Kontrolle einer exzessiven Alkoholaufnahme. Als eine der Ursachen für eine Leberfunktionsstörung, die durch Medikamente und Gifte hervorgerufen wird, kann die Bildung von schädlichen, freien Sauerstoffradikalen genannt werden und dementsprechend wird eine große Menge Glutathion zur Therapie von Toxikosen und allergischen Erkrankungen verabreicht. Besonders zum Schutz der Zellen reduziert oder schaltet Glutathion eine aktive Sauerstoffspezies oder freies Radikal durch die Glutathionperoxidase ab oder Glutathion reagiert über die Glutathion-S-Transferase mit einem Gift und entlässt das Gift aus den Zellen in Form eines Glutathionkonjugats, um die beabsichtigte Funktion auszuüben, wobei eine Antioxidation/Detoxifikation und ein Schutz vor Strahlungsschäden erreicht werden kann. Dennoch, wenn Glutamin an sich verabreicht wird ist die Halbwertszeit kurz (nur ein paar Minuten) und das Gewebeglutathion wird nicht effektiv erhöht. Dementsprechend wird nun die Entwicklung von Glutathionderivaten und dergleichen untersucht.
Unter den oben genannten Umständen jedoch wird die Entwicklung eines neuen Leberfunktionsverbesserungsmittels dringend benötigt.
Deshalb ist es eine primäre Aufgabe, die hierin adressiert wird, ein neues Leberfunktionsverbesserungsmittel und eine Nahrung bereitzustellen, die eine leberfunktionsverbessernde Wirkung hat.
Da die von der Leber stammende Enzymaktivität [Glutamat-Oxalacetat-Aminotransferase (GOT) und Glutamat-Pyruvat-Aminotransferase (GPT)] in Seren von Mäusen und Ratten durch Leberfunktionsstörungen erhöht ist, suchten die Erfinder, um die oben genannten Gegenstände zu erhalten, unter Verwendung von GOT und GPT als Indikatoren nach einem Leberfunktionsverbesserungsmittel, und als ein Ergebnis wurde gefunden, dass ein Dioxabicyclo[3.3.0]octan, isoliert aus Sesamsamen, Sesamsatz (Engl.: sesam lees) und Sesamöl, oder ein synthetisches Dioxabicyclo[3.3.0]octan-Derivat eine leberfunktionsverbessernde Wirkung, eine cholesterinspiegelsenkende Wirkung und eine neutralfettlevelreduzierende Wirkung haben, dass sie sehr sicher sind.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Kapsel bereitgestellt, die eine Dioxabicyclo[3.3.0]octan-Verbindung der folgenden Formel (I) enthält:
worin
R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig aus Wasserstoff und Alkylgruppen ausgewählt werden, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome haben, wobei R¹ und R² und/oder R⁴ zusammen jedoch eine Methylen- oder Ethylengruppe bilden können,
n, m und l 0 oder 1 sind, und
die Verbindung Sesamin oder Episesamin ist.
Als das Dioxabicyclo[3.3.0]octan können in der vorliegenden Erfindung Sesamin und Episesamin verwendet werden. Diese Derivate können alleine oder in Form einer Mischung verwendet werden.
Die Verbindungen, die in der Erfindung verwendet werden, und ein Extrakt, der hauptsächlich aus der (den) Verbindungen) zusammengesetzt ist, können gemäß den folgenden Verfahren erhalten werden. Als erstes kann der Extrakt, der hauptsächlich aus der (den) relevanten Verbindungen) zusammengesetzt ist, aus Sesamöl entsprechend einem Verfahren erhalten werden, umfassend die Extraktion von Sesamöl mit einem organischen Lösungsmittel, welches im Wesentlichen mit dem Sesamöl nicht mischbar ist und in der Lage ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung zu extrahieren und zu lösen, und die Konzentrierung des Extrakts. Als ein organisches Lösungsmittel können zum Beispiel Aceton, Methylethylketon, Diethylketon, Methanol und Ethanol genannt werden. Zum Beispiel kann ein Extrakt, der hauptsächliche aus der Verbindung der vorliegenden Erfindung zusammengesetzt ist, durch das homogene Mischen von Sesamöl mit einem organischen Lösungsmittel wie oben erwähnt, dem Stehenlassen der Mischung bei niedriger Temperatur, der Durchführung einer Phasentrennung gemäß einem üblichen Verfahren und dem Entfernen des Lösungsmittels von der Lösungsmittelfraktion durch Evaporation erhalten werden. Genauer, das Sesamöl wird in 2 bis 10 Volumina, vorzugsweise 6 bis 8 Volumina Aceton gelöst und die Lösung über Nacht bei –80°C stehengelassen. Als ein Ergebnis wird der Ölbestandteil präzipitiert und das organische Lösungsmittel wird von dem erhaltenen Filtrat mittels Destillation entfernt, wodurch ein Extrakt erhalten wird, der hauptsächlich aus der Verbindung der vorliegenden Erfindung zusammengesetzt ist. Alternativ wird das Sesamöl mit heißem Methanol oder heißem Ethanol gemischt, die Mischung wird auf Raumtemperatur gestellt und das Lösungsmitel wird von der Lösungsmittelfraktion entfernt, um einen Extrakt zu erhalten, der hauptsächlich aus der Verbindung der vorliegenden Erfindung zusammengesetzt ist. Genauer, das Sesamöl wird mit heißem Methanol (mehr als 50°C) oder heißem Ethanol (mehr als 50°C) in einem Volumen, das 2 bis 10-mal, vorzugsweise 5 bis 7-mal, so groß ist wie das Volumen des Sesamöls, um eine starke Extraktion zu bewirken. Die Phasentrennung wird durch eine Phasentrennung bewirkt, die durch das Stehen bei Raumtemperatur eintritt, oder eine Trennung durch Zentrifugation gemäß einem üblichen Verfahren und das Lösungsmittel wird von der Lösungsmittelfraktion durch Destillation entfernt, um einen Extrakt zu erhalten, der hauptsächlich aus der gewünschten Verbindung zusammengesetzt ist. Alternativ kann eine superkritische Gasextraktion verwendet werden. Die Verbindung für die vorliegende Erfindung kann aus einen Extrakt wie oben erwähnt erhalten werden, indem der Extrakt mit einem üblichen Verfahren wie einer Säulenchromatographie, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, Rekristallisation, Destillation oder flüssig-flüssig Gegenstromverteilungschromatographie behandelt wird. Genauer wird der Extrakt unter Verwendung einer Reversphasensäule (5C₁₈) und Methanol/Wasser (60/40) als das Elutionsmittel einer Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unterworfen, das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der erhaltene Kristall aus Ethanol rekristallisiert, um die Verbindung, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar ist, zu erhalten, wie Sesamin, Episesamin, Sesaminol oder Episesaminol. Das Sesamöl für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung kann entweder ein gereinigtes oder rohes Produkt sein. Ferner können Sesamsamen oder Sesamsatz (entfettete Sesamsamen, die einen restlichen Ölgehalt von 8 bis 10% haben) verwendet werden. In diesem Fall werden, wenn nötig, die Sesamsamen oder der Sesamsatz pulverisiert und dann der Extraktion gemäß einem der üblichen Verfahren unterworfen, wobei irgendein Lösungsmittel verwendet wird, zum Beispiel ein Lösungsmittel wie oben in Bezug auf die Extraktion aus Sesamöl erwähnt. Der Extraktionsrest wird separiert und das Lösungsmittel aus dem Extrakt durch Evaporation oder dergleichen entfernt, um ein Extraktionsprodukt zu erhalten. Die Verbindung, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird ist Sesamin oder Episesamin und kann aus einem Sesamsamenextrakt, einem Sesamsatzextrakt oder rohem Sesamölextrakt gemäß denselben Verfahren wie oben beschrieben erhalten werden. Darüber hinaus kann die Verbindung, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, aus einem Nebenprodukt, das in dem Sesamölherstellungsverfahren gebildet wird, erhalten werden.
Das Verfahren zur Aufreinigung der Verbindung und das Verfahren, um den Extrakt zu erhalten, sind nicht auf jene oben erwähnten Verfahren beschränkt und die Verbindung, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, und der Extrakt, der hauptsächlich aus der Verbindung, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, zusammensetzt ist, sind nicht auf jene Verbindungen oder Extrakte beschränkt, die aus Sesamöl, Sesamsatz oder Sesamsamen erhalten werden. Es können andere natürlich vorkommende Substanzen, welche die Verbindung enthalten, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, verwendet werden. Zum Beispiel können Acanthopanax sessififlorus, Paulownie (Engl.: paulowina), Ginkgo-biolobu und Piper lonum erwähnt werden.
Es kann auch ein geeignetes Verfahren für die Synthese der Verbindung, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, angewendet werden.
Zum Beispiel können Sesamin und Episesamin gemäß dem Verfahren von Beroza et al. synthetisiert werden [J. Am. Chem. Soc., 78, 1242 (1956)]. Pinoresinol [in der allgemeinen Formel (I) repräsentieren R¹ und R⁴ H, R² und R⁵ CH₃ und n, m und 1 sind Null] kann gemäß dem Verfahren von Freundenberg et al. erhalten werden [Chem. Ber., 86, 1157 (1953)]. Ferner kann Syringaresinol [in der allgemeinen Formel (I) repräsentieren R¹ und R⁴ H, R², R³, R³, R⁵ und R⁶ CH₃, n ist Null und in und 1 sind 1] gemäß dem Verfahren von Freundenberg et al. erhalten werden [Chem. Ber., 88, 16 (1955)].
Die Verbindung, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann auch in Form eines Glycosids verwendet werden. Ferner können die Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, alleine oder in Kombination mit anderen Leberfunktionsverbesserungsmitteln oder einem funktionellen Faktor in einem Nahrungsmittel verwendet werden.
Das Leberfunktionsverbesserungsmittel der vorliegenden Erfindung kann oral oder nicht-oral verabreicht werden, zum Beispiel durch eine intramuskuläre Injektion, eine hypodermale Injektion oder eine intravenöse Injektion.
Die Dosis hängt von dem Zustand der Person ab, an welche das Leberfunktionsverbesserungsmittel verabreicht wird, sie liegt aber im Allgemeinen im Fall der oralen Verabreichung bei 1 bis 100 mg/Tag, im Fall einer nicht-oralen Verabreichung bei 0,1 bis 20 mg/Tag. Zur Herstellung einer Injektion kann ein Lösungsmittel für ein Medikament, zum Beispiel ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel, verwendet werden. Genauer kann die Verbindung zum Beispiel unter Erhitzen in einem nichtionischen oberflächenaktiven Mittel wie POE(60) gehärtetes Castoröl oder POE-Sorbitanmonooleat in einem Volumen, das 80 mal so groß ist wie das Volumen der Verbindung der vorliegenden Erfindung, gelöst werden und die Lösung wird mit einer physiologischen Salzlösung verdünnt, um eine injezierbare Lösung zu erhalten. Es können ein isotonisches Mittel, ein Stabilisator, ein antiseptisches Mittel und ein algesisches (Engl.: alagesic) Mittel nach Bedarf inkorporiert werden. Falls nötig kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung in die Form einer Emulsion, einer Kapsel, einem Staub, einem Granulat oder einer Tablette gebracht werden.
In der vorliegenden Erfindung ist die Menge der Verbindung der vorliegenden Erfindung nicht besonders kritisch, aber vorzugsweise liegt die Menge der Verbindung der vorliegenden Erfindung bei 0,001 bis 20 Gew. %, vorzugsweise bei 0,01 bis 10,0 Gew. %, basierend auf der Nahrung, zu welcher die Verbindung der vorliegenden Erfindung zugegeben wird. Falls die Menge der Verbindung der vorliegenden Erfindung kleiner als 0,001 Gew. % ist, ist die Wirkung gering und wenn die Menge größer als 20 Gew. % ist, sind der Geschmack und der Geruch einiger Nahrungsmittel negativ betroffen. Vorzugsweise ist der Gehalt der Verbindung in einem Extrakt wenigstens 25%. Darüber hinaus kann die Verbindung er vorliegenden Erfindung zu einer Cyclodextrin-Einschlussverbindung konvertiert werden und das gebildete Pulver verwendet werden.
Die Wirkung der Verbindung der vorliegenden Erfindung oder des Extrakts, der hauptsächlich aus der Verbindung der vorliegenden Erfindung als der funktionelle Faktor zusammensetzt ist, kann durch die kombinierte Verwendung dieser mit anderen Substanzen erhöht werden und die kombinierte Verwendung einer Fettsäure mit 16 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbindungen in der Kohlenstoffkette, vorzugsweise γ-Linolensäure (6,9,12-Octadecatriensäure) oder Dihomo-γ-linolensäure (8,11,14-Eicosatriensäure), wird bevorzugt. In diesem Fall kann die Säure direkt verwendet werden oder in Form eines Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalzes oder eines Esters wie einem Methylester oder einem Etyhlester verwendet werden. Ferner können Öle und Fette verwendet werden, welche diese Fettsäuren enthalten.
Die cholesterinspiegelsenkenden und neutralfettlevelreduzierenden Wirkungen der Verbindung der vorliegenden Erfindung, des Extrakts, der hauptsächlich aus der Verbindung der vorliegenden Erfindung zusammensetzt ist, und die Nahrung, welche die Verbindung oder den Extrakt enthält, sind beschrieben worden. Wie in der ebenfalls angemeldeten europäischen Patentanmeldung 90 302 374.5 beschrieben können bestimmte Verbindungen, deren Verwendung hierin beschrieben ist, als ein Inhibitor wirken und spezifisch eine Δ⁵-Desaturase zur Konvertierung von Dihomo-γ-linolensäure zu Arachidonsäure zu inhibieren. Es wird erwartet, dass verschiedene pharmakologische Wirkungen durch eine Zunahme des Eicosanoids der Dihomo-γ-linolensäure erhalten werden, bedingt durch eine Zunahme des Gehalts an Dihomo-γ-linolensäure. Zum Beispiel können eine entzündungshemmende Wirkung, eine antithrombotische Wirkung und eine hypotensive Wirkung erwartet werden und die Verbindung der vorliegenden Erfindung und der Extrakt, der hauptsächlich aus der Verbindung der vorliegenden Erfindung zusammensetzt ist, können als ein Mittel für damit in Beziehung stehende Erkrankungen wie entzündliche Erkrankungen, vaskuläre Herzerkrankungen und thrombotische Erkrankungen, mentale Erkrankungen, Brust- und Prostataerkrankungen, Diabetes, Endometritits, Unterernährung, Menstruationsstörungen und maligne Tumoren verwendet werden. Dementsprechend können als die Funktion, die durch die vorliegende Erfindung erreicht wird, die antitrombotische Wirkung, die entzündungshemmende Wirkung und die hypotensive Wirkung genannt werden. Ferner können diese Wirkungen signifikant durch die Wirkung, die von Prostagladin I stammt, durch die kombinierte Verwendung mit γ-Linolensäure und Dihomo-γ-linolensäure gesteigert werden.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung hat eine sehr hohe Aktivität; dies wird durch die Tatsache verdeutlicht, dass selbst wenn Sesamin kontinuierlich an 7 Wochen alte, männliche ICR-Mäuse mit einer Dosis von 2,14 g/Tag/kg kontinuierlich für zwei Wochen verabreicht wurde (orale Verabreichung), keine abnormalen Symptome beobachtet wurden.
Die vorliegenden Erfindung wird nun mit Bezug auf die folgenden Beispiele im Detail beschrieben werden.
Beispiel 1
Zu 16,5 kg Sesamöl wurden 94,5 1 heißes Methanol (60°C) zugegeben, die Mischung heftig gerührt, um eine Extraktion zu bewirken, und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Das organische Lösungsmittel wurde von der oberen Methanolschicht durch Destillation unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt, um 424 g eines Extrakts zu erhalten, der hauptsächlich aus der gewünschten Verbindung zusammensetzt ist.
Der Extrakt wurde dann in 3,2 1 Aceton gelöst, die Lösung bei –80°C über Nacht stehen gelassen und das organische Lösungsmittel durch Destillation von dem Filtrat entfernt, welches durch Filtration erhalten wurde, um 103 g eines Extrakts zu erhalten, der hauptsächlich aus den Verbindungen zusammensetzte. Als die Verbindung der vorliegenden Substanz analysiert wurde, wurde gefunden, dass sie 19,6% Sesamin, 30,6% Episesamin und 10,2% Sesaminol und Episesaminol umfasst, basierend auf dem Extrakt, und der Gehalt der Verbindung in dem Extrakt 60,4% war.
Es wurden 8 Wochen alte, männliche Mäuse (CD-1-Mäuse, bereitgestellt von Nippon Charles River) für 1 Woche mit gewöhnlichem Futter (CE-2-Futter, bereitgestellt von Nippon Clea) gefüttert. Die Mäuse wurden dann in 4 Gruppen aufgeteilt, wobei jede Gruppe aus 10 Mäusen bestand, und die Mäuse einer Gruppe wurden mit demselben gewöhnlichen Futter gefüttert und die Mäuse der anderen 3 Gruppen wurden mit einem Futter mit hohem Cholesteringehalt gefüttert, in welchem 1 % Cholesterin, 0,2% Cholsäure und 5% Olivenöl enthalten waren. Von den drei Gruppen, an welche das Futter mit dem hohen Cholesteringehalt verabreicht wurde, wurden zwei Gruppen mit einem Futter gefüttert, das durch die Inkorporation von 0,4 oder 0,6% des oben erwähnten Extrakts in das Futter mit hohem Cholesteringehalt erhalten wurde. Nach zwei Wochen Wachstum ließ man die Mäuse 15 Stunden fasten und Blut wurde abgenommen. Die GOT- und GPT-Aktivitäten in dem Serum wurden mittels einem automatischen biochemischen Analyseapparat (Model 7050, bereitgestellt von Hitachi) analysiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt und wie aus diesen Daten gesehen werden kann wurde die Zunahme der GOT und GPT durch die Verwendung der Verbindungen, die die Erfindung verkörpern, kontrolliert.
Tabelle 1
Beispiel 2
Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurden Mäuse mit gewöhnlichem Futter für eine Woche gefüttert und die Mäuse in vier Gruppen aufgeteilt, wobei jede Gruppe aus 10 Mäusen bestand. Die Mäuse einer Gruppe wurden mit demselben gewöhnlichen Futter gefüttert, die Mäuse der verbleibenden drei Gruppen wurden mit einem Futter mit hohem Cholesteringehalt gefüttert, das durch die Zugabe von 1 % Cholesterin, 0,2% Cholsäure und 5% Nachtkerzenöl zu dem gewöhnlichen Futter hergestellt wurde. Es wurde den Mäusen aus zwei Gruppen von den drei Gruppen, welchen das Futter mit hohem Cholesteringehalt gegeben wurde, ein Futter gegeben, dass durch die Zugabe von 0,4 bis 0,6% einer aufgereinigten Mischung, umfassend 61,5% Sesamin und 38,0% Episesamin, zu dem Futter mit hohem Cholesteringehalt hergestellt wurde. Nach zwei Wochen Wachstum ließ man die Mäuse 15 Stunden fasten und Blut wurde abgenommen. Die GOT- und GPT-Aktivitäten in dem Serum wurden gemessen und die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Wie aus diesen Ergebnissen ersichtlich ist, wurde die Zunahme der GOT durch das Futter mit hohem Cholesteringehalt durch die Verwendung der Mischung aus Sesamin und Episesamin kontrolliert.
Tabelle 2
Beispiel 3
Es wurden acht Wochen alte, männliche Ratten der SD-Linie (bereitgestellt von Nippon Clea) für eine Woche mit gewöhnlichem Futter gefüttert und die Ratten in 4 Gruppen aufgeteilt, wobei jede Gruppe aus 6 Ratten bestand. Die Ratten einer Gruppe wurden mit demselben gewöhnlichen Futter gefüttert und die Ratten der verbleibenden drei Gruppen wurden mit einem Futter mit hohem Cholesteringehalt gefüttert, umfassend 20% Casein, 10% Rindertalg, 59,9% granulierten Zucker, 4,0% Mineralienmischung, 0,85% Vitaminmischung, 4,0% Filterpapierpulver, 1,0% Cholesterin und 0,25% Gallensäure. Ein Futter, das durch die Zugabe von 1,0 oder 2,0% der Mischung aus Sesamin und Episesamin, verwendet in Beispiel 2, zu dem oben erwähnten Futter mit hohem Cholesteringehalt hergestellt wurde, wurde den Ratten aus zwei Gruppen von den drei Gruppen gegeben, welchen das Futter mit hohem Cholesteringehalt verabreicht wurde. Nach einer Woche Wachstum wurde ein Teil des Bluts entnommen und nach zwei Wochen Wachstum wurde das Blut vollständig abgenommen. Jede Blutprobe wurde nach 17 Stunden Fasten erbracht. Es wurden die GOT- und GPT-Aktivitäten in dem Serum gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt und aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, dass die Zunahme der GOT durch das Futter mit hohem Cholesteringehalt durch die Verwendung der Mischung aus Sesamin und Episesamin kontrolliert wurde.
Tabelle 3
Beispiel 4
Es wurden neun Wochen alte, männliche CDF-1-Mäuse (bereitgestellt von Nippon Clea) für 1 Woche herangezogen und die Mäuse in drei Gruppen aufgeteilt, wobei jede Gruppe aus 7 Mäusen bestand. Die Mäuse der zwei Gruppen neben der Kontrollgruppe wurden in einer Kammer gehalten, die mit Luft gefüllt war, die 12 ppm Ethanol enthielt. Nach 1 Woche Wachstum ließ man die Mäuse 16 Stunden fasten und das Blut wurde entnommen. Der Gesamtcholesterin (T-CHO) -gehalt, der Triglycerid (TG) -gehalt, die GOT- und GPT-Aktivitäten und der Gesamtbilirubingehalt wurden in dem Serum gemessen und die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.
Die Zunahme des Triglyceridgehalts, des Gesamtbilirubingehalts, der GOT und der GPT durch die Verabreichung von Alkohol wurde signifikant reduziert. Wenn die allgemeine Bewegung der Mäuse beobachtet wurde konnte gesehen werden, dass in der Gruppe, welcher gewöhnliches Futter gegeben wurde, 5 der 7 Mäuse verausgabt (Englisch: fragged out) waren, in den Gruppen jedoch, denen Sesamin-enthaltendes Futter gegeben wurde, war die Bewegung nicht von der gewöhnlichen Bewegung unterschiedlich. Folglich wurde ein deutlicher Unterschied gefunden.
Beispiel 5
Es wurden acht Wochen alte, männliche CDF-1 Mäuse (bereitgestellt von Nippon Clea) für 1 Woche herangezogen und in drei Gruppen aufgeteilt, jeweils aus 7 Mäusen bestehend. An die zwei Gruppen neben der Kontrollgruppe wurden 1 mg/kg Kohlenstofftetrachlorid in die Bauchhöhle verabreicht. An eine dieser zwei Gruppen wurden gleichzeitig 100 mg/kg Sesamin gewaltsam oral verabreicht. Dann ließ man die Mäuse für 16 Stunden fasten und nahm das Blut ab. Das Gesamtcholesterin (T-CHO), der Triglycerid (TG) -gehalt, GOT, GPT und Gesamtbilirubingehalt wurden in dem Serum gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt.
Beispiel 6
Es wurden männliche Ratten der Wisterlinie in zwei Gruppen aufgeteilt (Kontrollgruppe und Sesamingruppe), die jeweils aus 6 Ratten bestanden. Die Ratten den Kontrollgruppe wurden für 22 Tage mit einem Basisfutter gefüttert und die Ratten der Sesamingruppe wurden für 22 Tage mit einem Futter gefüttert, das durch die Zugabe von 0,5% Sesamin zu dem Basisfutter hergestellt wurde. Die Ratten ließ man über Nacht fasten und es wurde ihnen 1 g/kg Ethanol (20%) gewaltsam oral verabreicht. Nach 1 und 3 Stunden wurde von der Schwanzvene Blut entnommen und die Alkoholkonzentration im Blut gemessen. Nach 1 Stunde vom dem Zeitpunkt der Verabreichung an war die Ethanolkonzentration 0,5 mg/ml in der Kontrollgruppe, die Ethanolkonzentration in der Sesamingruppe war jedoch 0,27 mg/ml. Nach 3 Stunde vom dem Zeitpunkt der Verabreichung an war die Ethanolkonzentration 0,12 mg/ml in der Kontrollgruppe, die Ethanolkonzentration in der Sesamingruppe war jedoch 0,02 mg/ml. Dementsprechend wurde bestätigt, dass das Ethanol in der Sesamingruppe schneller verschwand als in der Kontrollgruppe.
Beispiel 7
Beispiele für Formulierungen, wobei die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, werden nun beschrieben, die Erfindung ist jedoch nicht auf diese Formulierungsbeispiele beschränkt.
Formulierung 1
Es wurden 0,5 g der Verbindung mit 20,5 g Kieselsäureanhydrid gemischt und 79 g Maisstärke zu der Mischung zugegeben. Dann wurden 100 ml einer 10% Lösung aus Hydroxypropylencellulose in Ethanol zu der Mischung zugegeben und entsprechend üblichen Verfahren die Mischung geknetet, extrudiert und getrocknet, um ein Granulat zu erhalten.
Formulierung 2
Es wurden 7 g der Verbindung mit 20 g Kieselsäureanhydrid vermischt und 10 mikrokristalline Cellulose, 3,0 g Magnesiumstearat und 60 g Laktose zu der Mischung zugegeben. Die Mischung wurde zu Tabletten geformt, die einen Durchmesser von 7 mm und ein Gewicht von 100 mg hatten, wobei eine Einzelschuß (Englisch: single-shot)-Tablettiermaschine verwendet wurde.
Formulierung 3
Es wurden in 200 g eines nichtionischen oberflächenaktiven Mittels (TO-10M, bereitgestellt von Nikko Chemicals) 2,5 g der Verbindung unter Erhitzen auf 122°C gelöst. Dann wurden 4,8985 g sterilisierte physiologische Salzlösung zu der Lösung zugegeben und die Mischung gründlich gerührt. Die Flüssigkeit wurde steril auf Fläschchen verteilt und die Fläschchen versiegelt, um Injektionen zu erhalten.
Beispiel 8
Es wurden 0,9 g von dem Extrakt, der sich hauptsächlich aus der Verbindung der Erfindung zusammensetzt, welcher in Beispiel 1 erhalten wurde, in 180 ml Salatöl gelöst. Getrennt davon wurde in ein Gefäß ein Eigelb, 3 g Tafelsalz, 1 g Senf, Zucker, ein Gewürz und eine chemische Würze gegeben und es wurden 3 ml Essig in das Gefäß zugegeben und die Mischung mit einem Schneebesen gut verrührt, um eine Mayonaisebasis zu ergeben. Dann wurden 12 ml Essig und 180 ml des Salatöls, das die Verbindung darin gelöst enthielt, zu der Mayonnaisebasis durch rühren zugegeben, um eine Mayonnaise zu erhalten, welche die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält.
Beispiel 9
Zu 100 g buttermilchfreiem Butterfett, erhalten durch den Rührvorgang (Buttern) indem Butterherstellungsverfahren, wurden 2 g von dem Extrakt, der sich hauptsächlich aus der Verbindung der Erfindung zusammensetzt, welcher in Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung erhalten wurde, zugegeben und die Mischung einen Knetvorgang (Wirken) unterworfen, um eine Butter zu erhalten, die die Verbindung enthielt, und eine homogene Beschaffenheit hatte.
Beispiel 10
Die Mayonnaise, welche eine Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält und in Beispiel 8 erhalten wurde, und die Butter, welche eine Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält und in Beispiel 9 erhalten wurde, wurden mit Mayonnaise und Butter verglichen, welche ohne die Zugabe einer solchen Verbindung hergestellt wurden, und es wurden die Unterschiede in Geschmack und Geruch von fünf Experten beurteilt. Als ein Ergebnis wurde bestätigt, dass die inhärente Qualität nicht durch die Zugabe der Verbindungen beeinflußt wurde.
Beispiel 11
Es wurden 4 Wochen alte, männliche Ratten der SD-Linie für 3 Wochen mit einem Futter gefüttert, das 10% der Butter, die in Beispiel 9 erhalten wurde (Gruppe, der die Verbindung zugegeben wurde), oder einer Butter enthielt, die nicht die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthielt (Gruppe, der die Verbindung nicht zugegeben wurde). Nach 3 Wochen wurde das Körpergewicht, das Lebergewicht, der Plasmacholesteringehalt, der Plasmatriglyceridgehalt und der Plasmaphospholipidgehalt gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 gezeigt.
Wie von den Ergebnissen, gezeigt in Tabelle 6, offensichtlich ist gab es, auch wenn das Futter, das die Verbindung enthielt, gegeben wurde, keinen Unterschied in der Körpergewichts- oder dem Lebergewichtszunahme während 3 Wochen Aufzucht, und das Wachstum war überhaupt nicht beeinflußt. Ferner wurden die Cholesterin- und Triglyceridlevel im Plasma durch die Verabreichung des Futters reduziert, das die Verbindung enthielt.
Tabelle 6
Beispiel 12
Es wurden aus dem Extrakt, der hauptsächlich aus der Verbindung, erhalten in Beispiel 1, zusammensetzt ist, Δ⁵-Desaturaseinhibitoren, das heißt Sesamin, Episesamin, Sesaminol und Episesaminol, gemäß dem Verfahren beschrieben in der europäischen Patentanmeldung 90 302 374.5 erhalten. Sesamin-enthaltende Mayonnaise und Butter wurden auf dieselbe Weise hergestellt wie in den Beispielen 7 und 8 unter Verwendung von 0,54 g beziehungsweise 1,2 g Sesamin beschrieben. Auf die gleiche Weise wurden Nahrungsmittel, welche die Verbindungen einzeln oder in Kombination enthielten, erhalten. Die Verbindung war, wie sie verwendet wurde, ein farbloser (weißer) Kristall und besaß keinen Geschmack oder Geruch. Dementsprechend hatte sie keinen Einfluss auf die inhärente Qualität der Nahrungsmittel.
Beispiel 13
Es wurden zu 20 ml Wasser 2 g β-Cyclodextrin zugegeben und 0,2 g Sesamin, gelöst in einer kleinen Menge Aceton, zu der Mischung unter Bewegung mit einem Rührer zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt und gefriergetrocknet, um 2,2 g einer Cyclodextrin-Einschlussverbindung zu erhalten, die 10% Sesamin enthielt. Es wurde ein Sesamin-enthaltender Saft durch die Zugabe von 1 g des erhaltenen Pulvers zu 100 ml eines Safts hergestellt.
Beispiel 14
Die Verfahren aus Beispiel 13 wurden wiederholt, wobei die Verbindung der vorliegenden Erfindung und der Extrakt, welcher die vorliegende Erfindung verkörpert, verwendet wurden. Es wurden Säfte erhalten, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung beziehungsweise den Extrakt enthielten.
Beispiel 15
Es wurden in 82 g Ausgangsöl und Fettmaterial, umfassend 30% essbares, gehärtetes Sojabohnenöl, 10% essbares, gehärtetes Baumwollsamenöl, 40% Sojabohnensalatöl, 10% Palmöl und 10% Maiskeimöl, 1g Sesamin inkorporiert und gelöst. Dann wurden 15 g Wasser, 1,2 g Tafelsalz, 0,3 g Monoglycerid, 0,1 g Lecithin, eine Spur von Karotin, 0,00001 g Geschmacksstoff und 1,4 g Milchfeststoff zu der Lösung zugegeben und die Mischung emulsifiziert, schnell abgekühlt und geknetet, um eine Sesamin-enthaltende Margarine zu erhalten.

Claims

Kapsel, enthaltend eine Dioxabicyclo[3.3.0]octan-Verbindung der folgenden Formel (I):
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig aus H und Alkylgruppen ausgewählt werden, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome haben, wobei R¹ und R² und/oder R⁴ zusammen jedoch eine Methylen- oder Ethylengruppe bilden können, n, m und l 0 oder 1 sind, und die Verbindung Sesamin oder Episesamin ist.
Kapsel nach Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel (I) als ein Extrakt umfasst ist, in welchem wenigstens 25% der Verbindung umfasst sind.
Kapsel nach Anspruch 2, worin der Extrakt ein Extrakt aus Sesamöl, Sesamsamen oder Sesamsatz ist.
Kapsel nach Anspruch 1, worin die Verbindung(en) aus einer natürlichen Substanz aufbereitet wird/werden oder synthetisiert wird/werden.
Kapsel nach einem der vorausgegangenen Ansprüche, die 0,01 bis 10 Gew.% von der Verbindung der Formel (I) enthält.