KR101327649B1 - 리그난류 화합물 함유 수중 유적형 에멀션 및 그것을함유하는 조성물 - Google Patents

리그난류 화합물 함유 수중 유적형 에멀션 및 그것을함유하는 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명의 과제는, 리그난류 화합물의 체내 흡수 속도를 빠르게 하는 것, 즉 즉효성을 갖는 리그난류 화합물을 제공하는 것이다.
리그난류 화합물의 1 종 이상을 유지에 용해시키는 유상을 수상에 유화시킨 수중 유적형의 에멀션에 있어서, 분산상인 유적의 입자직경을 고속 교반 등에 의해 미립자화하고 평균입자직경을 1000㎚ 이하, 바람직하게는 500㎚ 이하, 보다 바람직하게는 300㎚ 이하가 되도록 조제한, 리그난류 화합물의 체내 흡수 속도를 향상시켜, 즉효성을 부여한 리그난류 화합물 함유 조성물.
리그난

Description

리그난류 화합물 함유 수중 유적형 에멀션 및 그것을 함유하는 조성물{LIGNANE COMPOUND-CONTAINING OIL-IN-WATER EMULSION AND COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 리그난류 화합물을 함유하는 수중 유적형 에멀션 및 그것을 함유하는 조성물에 관한 것으로, 상세하게는 리그난류 화합물의 체내 흡수 속도를 개선한 조성물에 관한 것이다.
리그난류 화합물에 대해 여러 가지의 생체 내 작용이 보고되어 있고, 예를 들어, USP4427694 에는, 세사민이 알코올 중독이나 알코올이나 흡연의 금단 증상의 완화에 유효한 것, 또 일본 공개특허공보 평2-138120호에는, 세사미놀이나 에피세사미놀이 기관지 천식 등의 알레르기증의 치료·예방에 유효한 것이 개시되어 있다. 본 출원인들도, 리그난류 화합물의 여러 가지의 생리 작용을 확인하고 있어, 현재까지 혈중 콜레스테롤 저하 작용 (일본특허 3001589호), Δ5 - 불포화화 효소 저해 작용 (일본특허 3070611호), 간기능 개선 작용 (일본특허 3075358호), 콜레스테롤 강하 (일본특허 3075360호), 악취(惡醉) 방지 작용 (일본특허 3124062호), 콜레스테롤 및 담즙산의 대사 저해, 콜레스테롤 저하 작용 (일본특허 3283274 호), 발암 억제 작용 (일본특허 3183664호), 유방암 억제 작용 (일본 공개특허공보 평05-043458호) 이나, 과산화 지질 생성 억제 작용 (일본 공개특허공보 평05-051388호), 활성 산소 제거 작용 (일본 공개특허공보 평06-227977호) 등의 효과를 분명히 하고 있다.
이들 리그난류 화합물의 효과에는, 장기간에 걸쳐 서서히 발휘되는 것이 바람직한 효과도 있지만, 섭취 후에 신속하게 발휘되는 것이 바람직한 효과도 있다. 예를 들어, 악취 방지 효과나 활성 산소 제거 효과는, 즉효성인 것이 바람직하다.
그러나, 리그난류 화합물은 물에는 거의 용해하지 않는데다가, 의약용 또는 식용에 사용 가능한 유기 용매에 대해서 어느 정도 용해될 뿐이다. 이러한, 지용성 물질은, 생체 내에서 흡수되기 어렵다는 문제를 갖고 있다. 지용성 물질의 체내 흡수성을 향상시키는 방법으로서, 지용성 물질의 미셀을 미세화 (미립자화) 하는 방법이 제안되고 있다. 이것은, 소화관 흡수성면에서, 지용성 물질의 입자직경이 작을수록 유리한 성질을 이용한 것이다. 구체적으로는, 예를 들어, 일본 공개특허공보 2004-196781호에는, 코엔자임 Q10 과, 특정의 폴리글리세린, 지방산 모노에스테르 등으로 이루어지는 조성물로, 평균입자직경을 110㎚ 이하로 함으로써 생체 내 흡수성이 현저하게 개선된 코엔자임 Q10 함유 수용성 조성물이 개시되어 있다. 또, 일본 공개특허공보 평9-157159호에는, 카로티노이드류를 유지에 용해시킨 유상을, 폴리글리세린 지방산 에스테르, 레시틴 및 다가 알코올을 함유하는 수상에 유화시킨 조성물로, 상기 유상의 평균입자직경이 100㎚ 이하로 함으로써 난용성 물질인 카로티노이드의 체내 흡수성을 개선한 카로티노이드류 함유 조성물이 개시되어 있다.
상기와 같이, 지용성 물질의 미셀을 미세화 (미립자화) 함으로써, 체내의 흡수성 (즉 합계 흡수량) 을 향상시키는 것은 알려져 있다. 그러나, 지용성 물질의 체내 흡수 속도에 대해서는, 상기 문헌에는 아무런 시사도 개시도 되어 있지 않다.
특허 문헌 1 : USP4427694
특허 문헌 2 : 일본 공개특허공보 평2-138120호
특허 문헌 3 : 일본특허 3001589호
특허 문헌 4 : 일본특허 3070611호
특허 문헌 5 : 일본특허 3075358호
특허 문헌 6 : 일본특허 3075360호
특허 문헌 7 : 일본특허 3124062호
특허 문헌 8 : 일본특허 3283274호
특허 문헌 9 : 일본특허 3183664호 (일본 공개특허공보 평04-159221호)
특허 문헌 10 : 일본 공개특허공보 평05-043458호
특허 문헌 11 : 일본 공개특허공보 평05-051388호
특허 문헌 12 : 일본 공개특허공보 평06-227977호
특허 문헌 13 : 일본 공개특허공보 2004-196781호
특허 문헌 14 : 일본 공개특허공보 평9-157159호
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명자들은 리그난류 화합물의 체내 흡수 속도를 빠르게 할 수 있으면, 즉 즉효성을 갖는 리그난류 화합물을 얻을 수 있으면, 리그난류 화합물의 일부의 작용을 종래보다 효율적으로 발휘할 수 있다는 생각에 이르렀다. 구체적으로는, 체내 흡수 속도를 빠르게 한 리그난류 화합물을 음주 직전 또는 음주 직후에 섭취함으로써 악취 방지 작용을 효율적으로 발휘할 수 있다. 또는, 체내 흡수 속도가 빠른 리그난류 화합물을 운동 직전에 섭취함으로써 운동 중에 발생하는 체내의 활성 산소를 효율적으로 제거할 수 있다는 생각이다.
따라서, 본 발명의 과제는, 리그난류 화합물의 체내 흡수 속도를 빠르게 하는 것, 즉 즉효성을 갖는 리그난류 화합물을 제공하는 것이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자는, 상기 목적을 달성하기 위해 예의 검토를 실시한 결과, 놀랍게도, 리그난류 화합물의 1 종 이상을 용해시키는 유상을 수상에 유화시켜 얻어지는 수중 유적형 에멀션의 리그난류 화합물 함유 조성물을 경구 투여하면, 유지에 용해시킨 리그난류 화합물을 경구 투여한 경우와 비교하여, 체내 흡수 속도가 현저하게 빨라지는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉 본 발명은, 리그난류 화합물의 1 종 이상을 용해한 유상을 수상에 유화시킨 수중 유적형 에멀션을 제공한다. 에멀션에 있어서의 분산상인 유적의 평균입자직경은, 임상상 유효량의 리그난류 화합물의 1 종 이상을 함유하는 에멀션을, 공복시에 경구 투여한 경우, 5 시간 이내, 바람직하게는 2.5 시간 이내, 보다 바람직하게는 2.0 시간 이내에 최고 혈중 농도 도달 시간 (Tmax) 을 갖는 속도로 리그난류 화합물의 흡수를 가능하게 하는 것에 유효하면, 특별히 한정은 없지만, 본 발명자들의 검토에 의하면, 100㎚, 130㎚, 250㎚ 의 평균입자직경을 갖는 모든 에멀션에 있어서도, 이러한 양호한 흡수가 관찰되었다.
본 발명은 또, 경구 투여 후 5 시간 이내, 바람직하게는 2.5 시간 이내, 보다 바람직하게는 2.0 시간 이내에 최고 혈중 농도 도달 시간 (Tmax) 이 되는 속도로 리그난류 화합물의 흡수를 가능하게 하는, 리그난류 화합물 함유 조성물 및 그 제조 방법도 제공한다. 이러한 조성물은, 이하의 공정 :
1) 리그난류 화합물의 1 종 이상을 유지에 용해시켜 유상이 되는 리그난류 화합물 용해액을 얻는 공정 ;
2) 상기 리그난류 화합물 용해액을 수상에 유화시켜 수중 유적형 에멀션을 형성시키는 공정 ;
3) 상기 에멀션 중의 유적의 평균입자직경이, 1000㎚ (바람직하게는 500㎚) 이하로 미세화될 때까지, 추가로 유화하는 공정 ;
을 포함하는 방법에 의해, 제조할 수 있다.
발명의 효과
리그난류 화합물을 본 발명에 의해 경구 투여한 경우, 리그난류 화합물을 단순히 유지에 용해시켜 동일한 조건으로 투여한 경우와 비교하여, 최고 혈중 농도 도달 시간 (Tmax) 이 대폭 단축되고, 또, 최고 혈중 농도 (Cmax) 를 높일 수 있다.
따라서, 본 발명에 의해, 항산화제로서 운동 직전에 섭취함으로써 운동 중 발생하는 활성 산소를 효율적으로 제거할 수 있다. 또, 알코올 대사 향상제로서 음주 직전에 섭취하는 또는 음주 식후에 섭취함으로써 악취 방지를 도모할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 정제나 캡슐제와 같은 형태로 이용할 수 있는 것은 물론, 우수한 분산 안정성을 가지므로, 음식품, 특히 드링크제의 형태로 이용할 수 있다.
도 1 은 본 발명의 에멀션 (평균입자직경 ≒ 100㎚) 과 비교예의 조성물을 투여한 래트의 혈중 세사민 농도 및 에피세사민 농도의 총합 (세사민 + 에피세사민 농도) 의 시간 경과적 변화를 나타내는 그래프이다.
도 2 는 본 발명의 에멀션 (평균입자직경 ≒ 100㎚) 과 비교예의 조성물을 투여한 래트의 체내 흡수량 (AUC) 을 나타내는 그래프이다.
도 3 은 본 발명의 에멀션 (평균입자직경 ≒ 130㎚) 과 비교예의 조성물을 투여한 래트의 혈중 세사민 농도 및 에피세사민 농도의 총합 (세사민 + 에피세사민 농도) 의 시간 경과적 변화를 나타내는 그래프이다.
도 4 는 본 발명의 에멀션 (평균입자직경 ≒ 130㎚) 과 비교예의 조성물을 투여한 래트의 체내 흡수량 (AUC) 을 나타내는 그래프이다.
도 5 는 본 발명의 에멀션 (평균입자직경 ≒ 250㎚) 과 비교예의 조성물을 투여한 래트의 혈중 세사민 농도 및 에피세사민 농도의 총합 (세사민 + 에피세사민 농도) 의 시간 경과적 변화를 나타내는 그래프이다.
도 6 은 본 발명의 에멀션 (평균입자직경 ≒ 250㎚) 과 비교예의 조성물을 투여한 래트의 체내 흡수량 (AUC) 을 나타내는 그래프이다.
도 7 은 본 발명의 에멀션 (평균입자직경 ≒ 250㎚) 으로, 균질한 유화 조성물과 일부 불균질한 유화 조성물을 투여한 래트의 체내 흡수량 (AUC) 을 나타내는 그래프이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
리그난류 화합물
본 발명에서 사용하는 리그난류 화합물로는, 세사민, 세사미놀, 에피세사민, 에피세사미놀, 세사모린, 2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-6-(3-메톡시-4-히드록시페닐)-3,7-디옥사비시클로[3,3,0]옥탄, 2,6-비스-(3-메톡시-4-히드록시페닐)-3,7-디옥사비시클로[3,3,0]옥탄, 또는 2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-6-(3-메톡시-4-히드록시페녹시)-3,7-디옥사비시클로[3,3,0]옥탄 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로, 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 리그난류 화합물은, 그 형태나 제조 방법 등에 아무런 제한도 받지 않는다. 예를 들어, 참기름으로부터 공지된 방법 (예를 들어, 참기름에 열 메탄올을 첨가하고 추출하여, 메탄올을 제거 후, 잔사에 아세톤을 첨가하여 추출하는 방법 (일본 공개특허공보 평4-9331호에 기재)) 에 의해 추출한 것 (리그난류 화합물 고함유의 추출물 또는 정제물) 을 이용할 수도 있는데, 시판되는 참기름 (액상) 을 그대로 이용할 수도 있다. 그러나, 참기름을 이용한 경우에는, 참기름 특유 의 풍미가 관능적으로 바람직하지 않다고 평가되는 경우도 있으므로, 참기름으로부터 추출된 무미 무취인 리그난류 화합물 고함유의 추출물 또는 정제물을 이용하는 것이 바람직하다. 또, 참기름을 이용한 경우, 리그난류 화합물의 함유량이 낮기 때문에, 바람직한 양의 리그난류 화합물을 배합하고자 하면, 처방되는 리그난류 화합물 함유 수중 유적형 에멀션을 함유하는 조성물의 섭취량이 지나치게 많아지기 때문에, 섭취에 문제를 일으키는 경우가 있다. 따라서, 섭취량이 적어도 된다는 관점에서도 참기름으로부터의 리그난류 화합물 고함유 추출물 또는 단리 정제된 리그난류 화합물의 정제물을 이용하는 것이 바람직하다. 또한, 리그난류 화합물 고함유의 참깨 종자 등으로부터의 추출물은, 고소한 참깨의 향을 갖는 것이기 때문에, 본 발명의 동물용 음식물에 이용하면, 참깨의 향을 부가하는 것도 가능하다.
또, 합성에 의해 리그난류 화합물을 얻을 수도 있다. 그 방법으로는, 예를 들어, 세사민, 에피세사민에 대해서는, 베로자(Beroza) 들의 방법 (J.Am.Chem.Soc., 78, 1242(1956)) 으로 합성할 수 있는 것 외에, 피노레시놀은 프레운텐베르그(Freundenberg) 들의 방법 (Chem.Ber., 86, 1157(1953)) 에 의해, 시린가레시놀은 프레운텐베르그(Freundenberg) 들의 방법 (Chem.Ber., 88, 16(1955)) 에 의해 합성할 수 있다.
또한, 리그난류 화합물은 배당체의 형태로 사용할 수도 있는데다가, 이들을 단독으로, 또는 적절하게 조합시켜 조성물의 성분으로 할 수도 있다.
리그난류 화합물 함유 에멀션
본 발명에 의해, 리그난류 화합물을 함유하는 에멀션이 제공된다. 여기서, 에멀션인 리그난류 화합물이란, 리그난류 화합물이 용해된 유지 (유상) 를 물 등의 수상에 분산한 수중 유적형의 에멀션이다.
본 발명의 「유상」이란, 리그난류 화합물을 유지에 용해시킨, 리그난류 화합물 용해액을 말한다. 구체적으로는, 참기름, 참기름에 용해한 채의 상태인 참기름으로부터의 리그난류 화합물 고함유 추출물 (참기름 농축물) 외, 참깨 추출물, 정제된 리그난류 화합물 등의 분상 (고체상) 의 리그난류 화합물을 유지에 용해시켜 조제한 것을 들 수 있다. 여기서, 리그난류 화합물을 용해시키는 유지는, 식품 또는 의약품에 첨가할 수 있는 유지로, 리그난류 화합물을 용해시킬 수 있는 것이면, 특별히 제한되지 않고 이용할 수 있어, 1 종 단독 또는 복수종 혼합하여 이용할 수 있다. 구체적으로는, 아몬드 오일, 홍화유, 아프리코트카넬 오일, 아보가드 오일, 달맞이꽃 오일, 맥아유, 옥수수유, 해바라기유, 홍화유, 월넛 오일 (호두 오일), 올리브유, 캐스터 오일 (피자마유), 쿠쿠아넛 오일, 포도씨 오일, 코코아 버터, 코코넛 오일, 대두유, 유채유, 낙화생유, 미강유, 참기름, 팜핵유, 팜 오일, 호호바 오일, 마카다미아넛 오일, 시아 버터, 망고 버터, 코쿰 버터, 경유, 정어리유, 오징어유 등의 천연 유지, 마가린 등의 합성 유지를 예시할 수 있고, 상기 올리브유 등에 함유되는 디아실글리세롤을 주성분으로 하는 유지나 팜핵유 등에 함유되는 중사슬 지방산 트리글리세리드 (MCT) 를 주성분으로 하는 유지 등을 이용할 수도 있는데, 그 중에서도, 포화 지방산을 많이 함유하는 유지가 산화되기 어려운 점에서 바람직하다. 또, 상온에서 액상인 유지뿐만 아니라, 반고 체상 또는 고체상의 라드, 우지, 수소 첨가 어유, 마가린, 쇼트닝 등과 혼합한 것도 사용할 수 있다. 리그난류 화합물 및 리그난류 화합물 고함유의 추출물은, 본래 식용 유지 중에 함유되어 있던 유효 성분 및 그 추출물이기 때문에, 유지로의 첨가는 용이하고, 상온에서 혼합하는 것만으로 리그난류 화합물을 용해시키는 것이 가능한데, 필요에 따라 가열 용해 등을 실시해도 된다.
본 발명에 있어서의 「수상」으로는, 수계 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니고, 물 또는 수용액 외에, 쥬스 음료, 탄산 음료, 우유, 두유, 곡물 음료, 커피, 녹차 등의 일반 음료, 및 알코올 음료를 비롯한 여러 가지의 수성 음료를 예시할 수 있다.
또, 유상의 함유율을 높이는 목적으로, 수상에 용해 보조제를 첨가해도 된다. 이러한 용해 보조제로는, 예를 들어, 프로필렌글리콜, 에탄올, 모노- 및 디-사카라이드 및 당 알코올 (예를 들어 소르비톨, 자일리톨 및 만니톨) 을 들 수 있다.
본 발명의 리그난류 화합물 함유 에멀션을 조제하기 위해서는, 먼저, 리그난류 화합물의 용해액 (유상) 을 조제한다. 상기와 같이, 참기름 등의 용해액을 그대로 이용해도 되고, 분말상의 리그난류 화합물을, 용제가 되는 유지에 첨가하여 혼합하고, 바람직하게는 가온 하에서 교반함으로써 충분히 용해시켜 조제할 수 있다. 리그난류 화합물과 유지의 배합비는, 리그난류 화합물의 종류 및 용제가 되는 유지에 따라 상이한 것을 고려하여 적절하게 설정할 수 있다. 본 출원인들은 리그난류 화합물인 세사민, 에피세사민 및 그 혼합물에 대해, 유지에 의해 용 해도가 상이한 것을 알아내었다 (표 1 참조).
세사민, 에피세사민 및 그들 혼합물의 각종 유지에 대한 용해도 (%)
유지 맥아유 올리브유 MCT-1※1 MCT-2※2 DG※3
혼합물※4 2.0 1.5 7.0 6.5 1.5
세사민 0.75 0.75 4.0 2.0 1.25
에피세사민 0.75 0.5 2.5 2.5 1.0
※1 : MCT-1…리켄 비타민사 『엑터 M-1』
(C8 : C12 = 1 : 1 의 중사슬 지방산 트리글리세리드)
※2 : MCT-2…리켄 비타민사 『엑터 M-2』
(C8 중사슬 지방산 트리글리세리드)
※3 : 디아실글리세롤…카오 『에코나쿠킹오일』
※4 : 혼합물…세사민 : 에피세사민 = 51.1 : 48.2
표 1 에 의해 명백한 바와 같이, 리그난류 화합물과 유지의 배합비 (중량비) 는, 리그난류 화합물 : 용제 = 1 : 15 ∼ 2000, 바람직하게는 1 : 15 ∼ 100 정도이면, 리그난류 화합물은 충분히 용해시킨다.
이 유상과 수상을 혼합하고 균질화를 실시함에 따라 유화시켜, 수중에 유적(油滴)이 분산된 수중 유적형 에멀션을 얻는다.
유상과 수상의 혼합 비율 (중량비) 은, 리그난류 화합물을 목적의 농도로 함유시키기 위하여 적절하게 설정할 수 있는데, 예를 들어, 유상 : 수상 = 1 : 2 ∼ 100 으로 할 수 있고, 또 1 : 3 ∼ 50 으로 할 수 있다.
균질화를 위한 물리적 수법으로는 전혀 제한되지 않지만, 예를 들어, 교반 유화기, 고압 호모지나이저, 초음파 유화기, 울트라 믹서, 콜로이드 밀 등의 장치를 예시할 수 있다.
또, 본 발명자들의 검토에 의하면, 균질한 에멀션이 형성되어 있지 않은, 즉 에멀션 중의 유적의 분산 안정성이 나쁘면 체내로의 흡수성 (즉 합계 흡수량, 본 명세서에서는 「흡수량」「AUC」로 칭하는 경우도 있다) 이 저감되는 경우도 있다. 균질인 에멀션을 얻기 위해서는, 에멀션의 수상 및/또는 유상에 계면활성제를 첨가하면 된다. 계면활성제는, 리그난류 화합물 및 유지의 종류나 양에 따라 적절하게 선택하면 되는데, 예를 들어, 글리세린 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르, 자당 아세트산 이소부틸레이트, 소르비탄 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 스테아로일 락트산 칼슘, 다이즈사포닌, 레시틴, 소맥단백 분해물, 젤라틴, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 아라비아검, 산탄검, 아라비노갈락탄, 덱스트린, 카세인, 카세인나트륨 등을 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다. 리그난류 화합물이, 세사민 및/또는 에피세사민인 경우, 레시틴 또는 그 유도체가 바람직하고, 특히 리조레시틴이 바람직하다. 리조레시틴은 수용성 레시틴 유도체의 하나로 리소 인지질, 1-모노아실글리세로 인지질, 효소 분해 레시틴, 효소 개질 레시틴, 리조포스파티딜콜린, 모노-O-아실-3-포스포릴코린이라고도 하고, 화학명은 1-아실-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린이다. 레시틴을 포스포리파아제 A2 등으로 처리하는 것 등에 의해 제조할 수 있다. 제법에 대해서는, 예를 들어 일본 공개특허공보 소62-279832호, 일본 공개특허공보 소63-44893호, 일본 공개특허공보 소63-279753호 등에 개시되어 있고, 레시놀, 산레시틴 등의 상품명으로 시판되고 있다. 리조레시틴으로는 순품일 필요는 없다. 순도가 높은 편이 바람직하지만, 30% 이상의 것이면 다른 불순물을 함유하고 있는 것이어도 하등 문제 없다.
레시틴은 대두나 난황을 원료로 하는 천연의 유화제인 점에서도 바람직하다. 또, 효소 분해 레시틴은 지방산의 에스테르 결합을 가수분해하고 수산기를 증가함으로써 친수성을 증대시켜, O/W 유화력이 매우 높고, 또한 수용성이며, 내산성, 내염성, 내열성이 높은 점에서도 바람직하다.
계면활성제를 이용하는 경우, 리그난류 화합물을 함유하는 유상과 계면활성제의 배합 비율 (중량비) 은, 예를 들어 1 : 0.05 ∼ 10, 바람직하게는 1 : 0.1 ∼ 5 이다.
또, 일반적으로, 입자직경이 감소함에 수반하여 표면적이 확대되기 때문에, 정전적 안정성이 증가되고, 분산 안정성이 향상되는 것이 알려져 있다. 따라서, 균질한 에멀션을 얻기 위해서는, 분산상인 유적의 입자직경을 작게 (미세화) 하는 것도 유효하다. 구체적으로는, 유적의 평균입자직경이 1000㎚ 이하, 바람직하게는 500㎚ 이하, 더욱 바람직하게는 300㎚ 이하로 하면 된다. 300㎚ 이하로 하면, 실온에서 2 일간 방치한 경우에도 유상의 분리가 생기지 않고, 양호한 분산 안정성을 나타낸다. 또한, 본 발명자들의 검토에 의하면, 유지로서 MCT 를 이용한 경우, 특이적으로 유적의 입자직경이 작아지는 것을 알아내고 있다. 구체적으로는, 유지로서 올리브유를 이용하여 제조한 세사민 및 에피세사민 함유 에멀션의 평균입자직경이, 862.3㎚, 157.3㎚, 172.9㎚ 이었을 경우에, 유지로서 MCT 를 이용하는 것 이외에는 동일한 조건으로 제조한 세사민 및 에피세사민 함유 에멀션의 평균입자직경이, 각각 277.7㎚, 81.5㎚, 95.9㎚ 이었다. 따라서, 미세화된 리그난류의 유적, 특히 100㎚ 이하의 유적을 제조하는 것을 목적으로 하는 경우에는, 유지로서 MCT 를 바람직하게 선택할 수 있다. MCT 는, 야자유, 코코넛유, 바바스유 등의 식물 유지 중의 성분으로서 존재하는 것을 사용할 수 있고, 또 인공적으로 합성한 것을 사용해도 된다.
본 발명의 수중 유적형 에멀션은, 유상과 수상을 혼합하여 균질화를 실시함으로써 제조할 수 있는데, 상기 유적의 평균입자직경이 1000㎚ 이하, 바람직하게는 500㎚ 이하, 더욱 바람직하게는 300㎚ 이하의 미세화된 유적을 함유하는 에멀션을 제조하기 위해서는, 유상과 수상을 혼합하여 예비 유화를 실시한 후, 추가로 유적의 평균입자직경이 상기 사이즈가 될 때까지 유화하는 (본유화) 수단을 실시함으로써 제조할 수 있다. 이 유화 수단으로는, 고속으로 교반할 수 있는 것이면 특별히 제한하지 않고 사용할 수 있고, 구체적으로는, 상기의 균질화 처리와 동일한, 교반 유화기, 고압 호모지나이저, 초음파 유화기, 울트라 믹서, 콜로이드 밀 등의 장치를 예시할 수 있다. 교반은, 장치의 종류나 형상, 교반하는 피대상물 (유상과 수상의 혼합물) 의 성질이나 양에 의해 적절하게 설정하면 되는데, 통상, 5000 ∼ 30000rpm, 바람직하게는, 6000 ∼ 20000rpm 으로, 10 ∼ 30 분 정도이다.
본 발명의 리그난류 화합물 함유 에멀션에는, 상기 리그난류 화합물, 유지, 수계 용매, 계면활성제 외에, 산화를 방지하는 목적으로, 비타민 C, 비타민 E, d-α-토코페롤에라그산, 에리소르브산, 에리소르브산 나트륨, 에틸렌디아민 4 아세트산 2 나트륨, 디부틸히드록시톨루엔, L-아스코르브산 나트륨, 페롤 등의 산화 방지제를 혼합해도 된다. 또한, 필요에 따라 감미료, 조미료, 산미료, pH 조정제 등을 첨가할 수도 있다.
용도
본 발명에 의해, 생체 내에서의 리그난류 화합물의 흡수성이 향상된다. 따라서, 본 발명의 수중 유적형 에멀션은, 리그난류의 흡수 속도가 바람직한 결과를 발생할 수 있는 여러 가지의 식품 조성물 또는 경구용 의약 조성물의 형태로 이용할 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은, 음료의 형태인 것도 포함한다. 본 발명의 식품 조성물은, 영양 기능 식품, 특정 보건용 식품, 건강 식품, 영양 보조 식품, 드링크제, 소프트 캡슐 등으로 할 수 있다.
본 발명의 수중 유적형 에멀션의 식품 조성물 또는 경구용 의약 조성물에 대한 배합 비율 (중량비) 은, 리그난류 화합물을 목적의 농도·양으로 함유시키기 위해 적절하게 설정할 수 있는데, 예를 들어, 1 ∼ 100 중량% 정도이다. 또, 본 발명의 식품 조성물 또는 경구 의약 조성물에는, 허용되는 여러 가지의 첨가물, 예를 들어, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 코팅제, 현탁화제, 유화제, 안정제, 보존제, 완충제를 이용할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서, 유효 성분인 리그난류 화합물의 양, 투여 기간, 간격은, 목적, 증상, 대상자의 연령, 체중 등에 따라 적절하게 할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물 또는 경구 의약 조성물의 대상은, 인간 또는 동물이다. 동물이란, 산업 동물, 애완 동물 및 실험 동물을 나타내고, 구체적으로는, 산업 동물이란, 소, 말, 돼지, 염소, 양 등의 가축, 닭, 오리, 메추리, 칠면조, 타조 등의 가금, 방어, 마래미, 참돔, 전갱이, 잉어, 무지개송어, 뱀장어 등의 어류 등 산업상 사육하는 것이 필요하다고 여겨지는 동물을 말하고, 애완 동물이란 개, 고양이, 마모셋, 새, 햄스터, 금붕어 등의 이른바 애완 동물, 반려 동물을 말하고, 실험 동물이란 래트, 모르모트, 비글개, 미니 돼지, 붉은털 원숭이, 게잡이 원숭이 등 의학, 생물학, 농학, 약학 등의 분야에서 연구에 공용되는 동물을 나타낸다.
평가 방법
리그난류 화합물을 본 발명에 의해 경구 투여한 경우, 리그난류 화합물을 단순히 유지에 용해시켜 동일한 조건으로 투여했을 경우와 비교하여, 최고 혈중 농도 도달 시간 (Tmax) 이 큰폭으로 단축되고, 또, 최고 혈중 농도 (Cmax) 를 높일 수 있다. 이러한 체내로의 흡수성의 향상은, 혈중의 리그난류 화합물 농도를 시간 경과적으로 측정함으로써 평가할 수 있다.
혈중의 리그난류 화합물 농도는, 혈액을 채취하여 원심 분리 조작에 의해 혈장 샘플을 얻고, 내부 표준 (예를 들어, 후나코시 주식회사 제조의 유데스민) 을 첨가하여 고상 추출용 폴리머 충전제 (예를 들어, Waters Corporation 제조의 Oasis HLB) 로 고상 추출하고, 추출액을 감압 농축 후, 메탄올로 현탁하여, 필터 여과하고 LC-MS/MS 에 붙여, 리그난류 화합물의 정량을 실시함으로써 구할 수 있다.
복수의 리그난류 화합물이 이용되고 있는 경우에는, 총합의 혈중 농도에 기초하여, Cmax 및 Tmax 를 구하여 평가할 수 있다.
또한, 본 명세서에 있어서 평균입자직경으로 할 때에는, 특별한 경우를 제외하고, 미디언 직경 (체상 분포 곡선의 50% 에 대응하는 입자직경. 중위 직경, 또는 50% 입자직경이라고도 한다) 을 말하고, 광산란식 입도 분포 측정법으로 측정할 수 있다. 동적 광산란식 입도 분포 측정법으로 측정해도 된다.
이하에, 실시예 및 비교예를 나타내고, 본 발명을 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 하기의 실시예에 제한되는 것은 아니다.
<실시예 1 : 흡수성 시험 - 1>
시료
세사민 (타케모토 유지 제조 ; 세사민 : 에피세사민 = 51.1 : 48.2) 1g 을 80℃ 로 가열한 올리브유 50g 에 현탁하고, 20 분간 교반하여, 세사민을 균일하게 용해시켰다. 이 용액을 약 70℃ 까지 냉각시켜, 효소 분해 레시틴 (산레시틴 VA-1 ; 타이요 화학(주) 제조 ; 유효 성분 33.3% ; 원료 대두) 25g 을 70℃ 로 가온한 물 1000mL 에 혼합 용해시킨 수용액에 교반 주입하여, 디스트로믹스 (에이테크재팬(주) 제조) 로 6000rpm, 15 분간 유화 처리를 실시했다. 또한, 이 유화액을 50 ∼ 60℃ 로 보온하고, 고속 교반 유화기 (엠 테크닉(주) 제조 크레아믹스더블모션) 로 로터부 20000rpm, 스크린부 12500rpm 으로 40 분간 처리하고, 세사민을 함유하는 수용성 유화 조성물 (세사민 함유 수중 유적형 에멀션) 을 얻었다 (시료 1). 또, 얻어진 세사민 함유 수중 유적형 에멀션의 평균입자직경은 호리바 제작소 주식회사 제조 동적 광산란식 입도 분포 측정 장치 LB-550 에 의해 측정하고, 그 결과는 97.8㎚ 였다.
비교예로서, 세사민 (타케모토 유지 제조 ; 세사민 : 에피세사민 = 51.1 : 48.2) 50mg 을 80℃ 로 가열한 올리브유 50mL 에 현탁하고, 20 분간 교반하여, 세사민을 균일하게 용해시킨 용해액을 이용했다 (비교 시료).
세사민 체내 흡수성 시험
SD(IGS) 계 웅성 래트 (9 주령) 를 일본 찰스 리버사로부터 구입하고, 1 주일간 시험 환경에서 순화시킨 후, 순조로운 발육을 나타낸 동물을 시험에 제공했다. 하룻밤 절식시킨 래트를 각 군 4 마리로 이루어지는 2 군으로 나누고, 시료 1 의 세사민 함유 수중 유적형 에멀션 또는 비교 시료의 세사민의 올리브 용해 유지를, 10mg/10mL/kg 의 용량으로, 존데를 이용하여 경구 투여했다. 투여 개시 후, 1, 3, 5, 7, 9 시간 후 및 25 시간 후에 꼬리 정맥으로부터 헤파린 채혈관에 혈액을 채취하고, 원심 분리 조작 (8000rpm, 10min) 에 의해 혈장 샘플을 얻었다. 내부 표준을 첨가하고 Oasis HLB 로 고상 추출하여, 추출액을 감압 농축 후, 메탄올로 현탁하고, 필터 여과하여 LC-MS/MS 에 적용하여 세사민 및 그 이성질체인 에피세사민의 정량을 실시했다. 세사민 및 에피세사민량은, 통상적인 방법에 따라, 세사민 및 에피세사민의 피크 면적과, 내부 표준으로서 이용한 유데스민 (후나코시 주식회사) 의 피크 면적의 비에 의해 결정했다. LC-MS/MS 분석 조건을 이하에 나타낸다.
(HPLC)
칼럼 : Develosil C30-UG-5 (5㎛, 2.0Φ × 50㎜, 노무라 화학사 제조)
이동상 : A ; 증류수, B ; 메탄올, D ; 100mM 아세트산 암모늄 수용액
유속 : 0.25mL/min
그래디언트 : B 액이 55%, D 액이 10% 로 2 분간, 그 후, 3 분간 B 액이 55%내지 60%, D 액이 10%, 2 분간 B 액이 60% 내지 85%, D 액이 10% 가 되는 리니아그래디언트
(MS/MS)
측정 모드 : 선택 반응 모니터링
검출 : 에피세사민 (유지 시간 약 5.6 분) ; 전구 이온 m / z = 372 ([M+NH4]+), 생성 이온 m / z = 233
: 유데스민 (유지 시간 약 2.8 분) ; 전구 이온 m / z = 404 ([M+NH4]+), 생성 이온 m / z = 249
이온화법 : ESI 법
도 1 에, 혈중 세사민 농도 및 에피세사민 농도의 총합 (세사민 + 에피세사민 농도) 의 시간 경과적 변화를 나타낸다. 혈중의 세사민 + 에피세사민 농도의 최대값 (Cmax) 은, 시료 1 섭취군에서는 48ng/mL 인 것에 비해, 비교 시료 섭취군에서는 20ng/mL 였다. 또, 최대값 (Cmax) 까지 필요로 하는 시간 (Tmax) 은, 시료 1 섭취군에서는 약 1 시간, 비교 시료 섭취군에서는 약 9 시간이었다. 또한, 도 1 로부터 체내 흡수량 (AUC) 을 구하면, 흡수량에는 차이가 없었다 (도 2).
이상으로부터, 시료 1 (미세화된 리그난류 화합물 함유 수용액) 섭취군에서 는, 체내 흡수량은 변함없지만, 체내 흡수 속도가 향상되어, 즉효성을 갖는 것이 시사되었다.
<실시예 2 : 흡수성 시험 - 2>
시료
실시예 1 과 동일하게, 세사민 함유 수중 유적형 에멀션을 조제했다 (시료 2). 고속 교반 유화기에 의한 유화 시간을 30 분으로 한 것 이외에, 제조 조건은 실시예 1 과 동일하다. 이 에멀션 유적의 평균입자직경은, 130㎚ (호리바 제작소 주식회사 제조 동적 광산란식 입도 분포 측정 장치 LB-550 에 의한다) 였다.
세사민 체내 흡수성 시험
시험의 방법은, 실시예 1 에 준하여 실시하였다. 하룻밤 절식시킨 래트를 각 군 6 마리로 이루어지는 2 군으로 나누고, 시료 2 (평균입자직경 ; 130㎚) 의 세사민 함유 수중 유적형 에멀션 또는 실시예 1 에서 조제한 비교 시료의 세사민의 올리브 용해 유지를, 10mg/10mL/kg 의 용량으로, 존데를 이용하여 경구 투여하고, 혈중 농도 추이를 측정했다.
도 3 에, 혈중 세사민 농도 및 에피세사민 농도의 총합 (세사민 + 에피세사민 농도) 의 시간 경과적 변화를 나타낸다. 최대값 (Cmax) 까지 필요로 하는 시간 (Tmax) 은, 비교 시료 섭취군에서는 약 7 시간인 것에 반해, 시료 2 섭취군은 약 1 시간이었다. 혈중의 세사민 + 에피세사민 농도의 최대값 (Cmax) 은, 비교 시료 섭취군에서는 28ng/mL 인 것에 반해, 시료 2 섭취군에서는 69ng/mL 였다. 또, 체내 흡수량 (AUC) 을 구하면, 흡수량에 차이는 없었다 (도 4). 이상으로부터, 평균입자직경 130㎚ 인 것에 있어서도, 체내 흡수량은 변함없지만, 체내 흡수 속도가 향상되어, 즉효성을 갖는 것이 시사되었다.
<실시예 3 : 흡수성 시험 - 3>
시료
실시예 2 와 동일하게, 세사민 함유 수중 유적형 에멀션을 조제했다 (시료). 유화액을 50 ∼ 60℃ 로 보온하고, 고속 교반 유화기 (엠 테크닉(주) 제조 크레아믹스더블모션) 로 로터부 9000rpm, 스크린부 6500rpm 으로 한 것 이외에, 제조 조건은 실시예 2 와 동일하다. 이 에멀션 유적의 평균입자직경은, 248.3㎚ (호리바 제작소 주식회사 제조 동적 광산란식 입도 분포 측정 장치 LB-550 에 의한다) 였다.
세사민 체내 흡수성 시험
시험의 방법은, 실시예 1 에 준하여 실시하였다. 하룻밤 절식시킨 래트를 각 군 6 마리로 이루어지는 2 군으로 나누고, 시료 3 (평균입자직경 ; 248.3㎚) 의 세사민 함유 수중 유적형 에멀션 또는 실시예 1 에서 조제한 비교 시료의 세사민의 올리브 용해 유지를, 10mg/10mL/kg 의 용량으로, 존데를 이용하여 경구 투여하고, 혈중 농도 추이를 측정했다.
도 5 에, 혈중 세사민 농도 및 에피세사민 농도의 총합 (세사민 + 에피세사민 농도) 의 시간 경과적 변화를 나타낸다. 최대값 (Cmax) 까지 필요로 하는 시간 (Tmax) 은, 비교 시료 섭취군에서는 약 5 시간인 것에 반해, 시료 3 섭취군은 약 1 시간이었다. 혈중의 세사민 + 에피세사민 농도의 최대값 (Cmax) 은, 비교 시료 섭취군에서는 24ng/mL 인 것에 반해, 시료 3 섭취군에서는 67ng/mL 였다. 또한, 도 4 로부터 체내 흡수량 (AUC) 을 구하면, 흡수량에 차이는 없었다.(도 6)
이상으로부터, 평균입자직경 248.3㎚ (≒250㎚) 에 있어서도, 체내 흡수량은 변함없지만, 체내 흡수 속도가 향상되어, 즉효성을 갖는 것이 시사되었다.
<실시예 4 : 흡수성 시험 - 4>
실시예 3 에서 얻은 시료 3 (평균입자직경 248.3㎚ 의 세사민 함유 수중 유적형 에멀션) 을 수개월간 방치하고, 시료의 매우 일부에 유상 분리가 발생하고 있는 것 (육안으로의 확인에 의한다)(시료 4) 에 대해, 실시예 3 과 동일하게 하여 세사민 체내 흡수성 시험을 실시했다.
시료 3 과 비교하면, 최대값 (Cmax) 까지 필요로 하는 시간 (Tmax) 은 변하지 않지만, 시료 4 에서는 Cmax 의 값이 저하되어 있었다 (도시 생략). 체내 흡수량 (AUC) 을 구하면, 시료 4 섭취군은, 시료 3 섭취군과 비교하여 약 1/2 배로 흡수량이 저하되어 있었다 (도 7).
이상으로부터, 충분한 유화를 실시한 안정적인 에멀션을 조제하지 않으면, 체내 흡수량이 저하되는, 즉 효율적인 흡수가 얻어지지 않는 것이 시사되었다.
<실시예 5 : 분산성 시험>
시료
세사민 (타케모토 유지 제조 ; 세사민 : 에피세사민 = 51.1 : 48.2) 1g 을 100℃ 로 가열한 중사슬 지방산 트리글리세리드 (MCT)(엑터 M-1 ; 리켄 비타민(주) 제조) 50g 또는 올리브유 50g 으로 현탁하고, 마그네틱 스터러를 이용하여 20 분간교반하고, 세사민을 균일하게 용해시켜 유상을 조제하였다. 또, 계면활성제로서 0 ∼ 100g 의 효소 분해 레시틴 (산레시틴 VA-1 : 타이요 화학 (주) 제조 ; 유효 성분 33.3% ; 원료 대두) 을 이용하여, 80℃ 로 가온한 물에 혼합 용해시키고 1000g 의 수상을 조제했다. 상기 유상을 약 80℃ 까지 냉각시키고, 상기 수상에 교반 주가하여, 예비 유화했다. 예비 유화에는, 엠 테크닉 (주) 제조 크레아믹스 CLM-1.5S 를 이용하고, 5000rpm 으로 5 분간 교반했다. 또, 표 2 에 나타내는 바와 같이, 시료 중 몇 가지는, 예비 유화에 이어 본 유화 처리를 실시했다. 본 유화 처리는, 예비 유화액을 온도 80℃ 에서, 엠 테크닉 (주) 제조 크레아믹스더블모션 CLM-2.2/3.7W 를 이용하여, 로터부 20000rpm, 스크린부 12500rpm 으로 30 분간 처리하였다. 이와 같이 여러 가지의 조건에 의해, 16 종류의 세사민을 함유하는 수용성 유화 조성물 (세사민 함유 수중 유적형 에멀션) 을 얻었다 (시료 A ∼ P). 이들 에멀션 유적의 평균입자직경을, 실시예 1 과 동일하게 하여 호리바 제작소 주식회사 제조 동적 광산란식 입도 분포 측정 장치 LB-550 을 이용하여 측정했다. 또한, 이들 에멀션 10mL 를 원심관에 분취하고, 2 일간 실온으로 정치하여, 육안에 의해 분리 상태 (분산 안정성) 를 확인했다.
Figure 112007077813771-pct00001
결과를 표 3 에 나타낸다. 유지로서 MCT 를 이용하면, 올리브유를 이용했을 경우와 비교하여, 평균입자직경이 작아졌다. 또, 입자직경이 300㎚ 이하이면, 우수한 분산 안정성을 나타내는 것이 시사되었다.
Figure 112007077813771-pct00002
<실시예 6 : 소프트 캡슐제>
(유상)
세사민 3.5g
비타민 E (α-토코페롤 함량 50%) 40g
맥아유 160g
(수상)
물 1000g
효소 분해 레시틴 25g
실시예 1 과 동일하게, 유상 및 수상을 조제하고, 유상을 수상에 적하시키면서 수중 유적형의 조성물을 조제했다. 이 조성물을, 통상의 로터리법에 따라 젤라틴 피막 (젤라틴 60.0%, 글리세린 30.0%, 파라옥시벤조산 메틸 0.15%, 파라옥시벤조산 프로필 0.51%, 물 적당량) 에 의해 구성된 소프트 캅셀 중에 충전하여, 소프트 캡슐제를 조제했다.
<실시예 6 : 드링크제>
세사민 0.1%
올리브유 5%
액당 10%
산미료 0.2%
향료 0.2%
효소 분해 레시틴 1.5%
물 88.4%
세사민을 가온 하에서 올리브유에 첨가하여 용해시켜, 세사민 용해액을 조제했다. 소정량의 액당과 물과 효소 분해 레시틴을 혼합하여 고속 교반하고, 이어서, 산미료, 향료를 첨가하여 세사민 함유 드링크제를 조제하였다.

Claims (12)

  1. 리그난류 화합물의 1 종 이상을 용해시킨 유상을 수상에 유화시킨 수중 유적(油滴)형 에멀션으로서,
    상기 에멀션 유적의 평균입자직경은 300 ㎚ 이하이고, 상기 리그난류 화합물은 세사민 또는 에피세사민, 혹은 세사민 및 에피세사민인 상기 에멀션.
  2. 제 1 항에 있어서,
    유상 또는 수상, 혹은 유상 및 수상이 유화상 유효량의 계면활성제를 함유하는 수중 유적형 에멀션.
  3. 제 2 항에 있어서,
    계면활성제가 레시틴 또는 그 유도체인 수중 유적형 에멀션.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 수중 유적형 에멀션을 함유하는 식품 조성물 또는 경구용 의약 조성물.
  5. 하기의 공정 :
    1) 리그난류 화합물의 1 종 이상을 유지에 용해시켜 유상이 되는 리그난류 화합물 용해액을 얻는 공정,
    여기서, 상기 리그난류 화합물은 세사민 또는 에피세사민, 혹은 세사민 및 에피세사민이다;
    2) 상기 리그난류 화합물 용해액을 수상에 유화시켜 수중 유적형 에멀션을 형성시키는 공정 ;
    3) 상기 에멀션 중의 유적의 평균입자직경이, 300㎚ 이하로 미세화될 때까지, 추가로 유화하는 공정;
    을 포함하는 리그난류 화합물 함유 조성물의 제조 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    유상 또는 수상, 혹은 유상 및 수상에 유화상 유효량의 계면활성제를 첨가하여 공정 2) 를 실시하는 제조 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    계면활성제가 레시틴 또는 그 유도체인 제조 방법.
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