JPH02138120A - リポキシゲナーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、リポキシゲナーゼ阻害剤な関する。

〔従来の技術〕

ロイコトリエン類−？５−ヒドロキシエイ、コサテトラ
エン（５−ＨＥＴＥ）は、アレルギー、喘息、炎症等に
おける重要なメデイエータ−と考えられており生体内で
は５−リポキシゲナーゼによって合成される。従って、
５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物は、アレ
ルギー、喘息、炎症等の治療、予防に有用なものである
。

５−リポキシゲナーゼ阻害物質としては、カフェイン酸
やサーシリオールが知られている。

一方、２．６−シフエニルフロフラン化合物は脱脂した
ゴマ種子から抽出される抗酸化剤として知られているが
、（Ａｇｒ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ−、５１（５）巻
１２８５頁（１９８７）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　
２４巻９２３頁（１９８６）参照）、リポキシゲナーゼ
阻害活性については知られていない。

〔発明が解決しようとする課題　〕

アレルギー疾患の治療が進むにつれて、アレルギーの主
要病因物質としてロイコトリエン類が同定されるにいた
った。５−リポキシゲナーゼの阻害は、ロイコトリエン
類の生合成を抑制する。

従って５−リポキシゲナーゼ阻害剤は新しい理論に基づ
くアレルギー疾患治療薬として期待され、新たな５−リ
ポキシゲナーゼ阻害剤が望まれている。

〔課題を解決するための手段〕

そこで、本発明者らは種々検討した結果、２゜６−シフ
エニルフロフラン化合物であるセサミノール類が強力な
５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有することを見出して
本発明を完成した。

即ち、本発明は式〔ｌ〕 化合物３．６−ニピセサミノール ４、　ジアセサミノール これらの化合物は例えばＡｇｒ、　Ｂｉｏｌ　、　Ｃｈ
ｅｍ、、　５１　（５）巻１２８５頁（１９８７）の方
法によって得ることができる。

これらの化合物のうち化合物１の立体構造を次に示す。

で示すれる２、６−シフエニルフロフラン化合物を有効
成分とするリポキシゲナーゼ阻害剤に関する。

本発明で使用される式〔ｌ〕で示される２、６−シフエ
ニルフロフラン化合物には下記の４つの立体異性体が存
在するが本発明ではいずれも使用しうる。

化合物１．　セサミノール ２．２−エビセサミノール 本発明のりボキシゲナーゼ阻害剤の製剤化および投与方
法は、従来公知の種々の方法が適用できる。即ち、投与
方法として注射、経口、直腸投与、吸入などが可能であ
る。

製剤形態としては、注射剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、軟
膏、半開、ネブライザーなどの形態がとり得る。

製剤化の際には上記阻害剤に悪い影響を与えない限り、
医薬用に用いられる種々の安定化剤。

防腐剤、無痛化剤、乳化剤等が必要に応じて使用され得
る。

製剤において、上記式（１）の２．６−シフエニルフロ
フラン化合物の含量は製剤形態等により広範囲に変える
ことが可能であり、一般には００１〜１００％（重量）
好ましくは０１〜５０％（重量）含有し、残りは通常医
薬用に使用される担体その他の補助剤からなる。

本阻害剤の１日当りの投与量は基礎薬効実験から経口的
に０．１〜１０■／′ｋｇ好ましくは０．１〜４■／ｋ
ｇ、注射剤としては０．０１〜５■／　ｋｇ好ましくは
０．１〜２■／　ｋｇ　、半開としては０．１〜１０■
／ｋｇ好ましくは０．１〜４■／　ｋｇが望ましい。

〔作　用〕

本発明ｔｘ　ル２．６−シフエニルフロフラン化合物の
りボキシゲナーゼ活性に対する阻害作用及び毒性を実験
例として示す。

〔実験例１〕 ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　　５−リポキシゲナーゼ阻害活性（
１）　　モルモット腹腔細胞の調製 ハートレー系モルモッ）　（体ｉ２５０〜３５０ｇ）に
２％カゼインを腹腔内投与し、投与１８時間後の腹腔細
胞を採取する。混在する赤血球を溶血させた後、遠心し
得られた細胞分画に、１　ｍＭ　ＥＤＴＡ、０．１％ゼ
ラチン、１４ｍＭインドメタシンを含む５０　ｍＭリン
酸緩衝液（ｐＨ７，０）を加えて、腹腔細胞Ｉ　Ｘ　１
’Ｏ’個／ｍｌになるように調製した。

（２）酵素反応 上記細胞懸濁液１．０　ｍｌに各種濃度の供試化合物を
加え、３７℃、５分間インキュベートする。イオノフオ
アＡ２３１８７（１μｇ）、アラキドン酸（１０μｇ）
を加え反応を開始する。

２０分抜工タノール４．０　ｍｌを加え反応を停止し、
反応上清を大野ら（ビタミン５９：２１１〜２１９．１
９８５）の方法に従ってＩ−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃ分析し、ア
ラキドン酸の代謝物〔５−ヒドロキシエイコサテトラエ
ノイック酸（５−ＨＥＴＥ））を検出した。試験の結果
、下記の表−１の如く著名な５−リポキシゲナーゼ阻害
活性を見出した。その強度を公知化合物ＢＷ−７ｓｓｃ
、すなわち３−アミノ−１−（３−トリフルオロメチル
フェニル）−２−ピラゾリンと比較スると、５−リポキ
シゲナーゼに対する阻害作用は、本発明化合物のほうが
優れていることが認められた。

表−１５〜リポキシゲナーゼに対する阻害作用 群　　　　　　ＩＣ５ｏ（μＭ） ＢＷ７５５Ｃ２，ｌＸ１０−’ 化合物（１）　　　１．７　Ｘ　１０−’化合物（３）
　　　３．２　Ｘ　１０−’〔実験例２〕 ｉｎ　ｖｉｖｏ　５　　＋）ボキシゲナーゼ阻害活性動
物は、８週令のＳＤ系ラうト唾）を用い、５ｍＭＬ−セ
リン、１０ｍＭホウ酸ナトリウムおよびカルシウムイオ
ノフオアＡ２３１８７を含むタイロード液を５　ｍｌ腹
腔内投与した。５分後にラットを放血死させ、さらにタ
イロード液を５　ｍｌ腹腔内投与し、軽くマツサージし
た後、腹腔洗浄液を回収した。回収液を１５００回転、
５分間、４℃で遠心し、得られた上清中のロイコトリエ
ンＣ４量をラジオイムノアッセイ（ＮＥＮ社製キット）
により測定した。供試薬は、カルシウムイオンフォア刺
激の５分前に１０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与した。表−２
に示す如く、本化合物はラット腹腔内におけるロイコト
リエンＣ４生成を著しく抑制した。

又、この実験から、本発明化合物を１ｏｎｗ／ｋｇラッ
トに腹腔内投与しても毒性は認められなかった。

表−２ラット腹腔内ロイコトリエンＣ４生成反応に対す
る阻害作用 ｃｏｎｔｒｏｌ　　　　　　（４）　　　６０．０８±
２０．３８化合物（１）　　　１０　　（４）　　　０
．９５±０．８１化合物（３）　　　１０　（５）　　
　６．３４±５．１１次に本発明の製剤例を示す〇 製剤例１゜ 下記の成分からなる組成物を用い、ロータリー打錠機に
より１錠当り１００■の化合物（１）を含有する錠剤を
得た。

化合物（１）　　　　　　　　　　１ｏ　ｏ　ｇ乳　　
　糖　　　　　　　　　　　　　２００ｇコーン・スタ
ーチ　　　　　　　　１００ｇポリビニルピロリドン　
　　　　　　１０ｇヒドロキシプロピルセルロース　　
　８０ｇマグネシウムステアレート　　　　　１０ｇ〔
発明の効果〕 本発明の上記式〔ｌ〕の化合物は、５−リポキシゲナー
ゼ活性を強力に阻害することより、５−リポキシゲナー
ゼの作用によって生成されるロイコトリエンＣ４、ロイ
コトリエンＣ４量いったロイコトリエン類の産生を抑制
することができる。従って、上記化合物は５−リポキシ
ゲナーゼ阻害剤として、気管支喘息、アレルギー性の鼻
炎、皮フ炎などの種々のアレルギー症等の治療、予防へ
の使用が期待される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される２，６−ジフェニルフロフラン化合物を有効
   成分とするリポキシゲナーゼ阻害剤。