JPH11508233A - 癌治療薬の製造のための1,2,4−トリアゾール誘導体の使用 - Google Patents
癌治療薬の製造のための1,2,4−トリアゾール誘導体の使用Info
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- JPH11508233A JPH11508233A JP9500666A JP50066697A JPH11508233A JP H11508233 A JPH11508233 A JP H11508233A JP 9500666 A JP9500666 A JP 9500666A JP 50066697 A JP50066697 A JP 50066697A JP H11508233 A JPH11508233 A JP H11508233A
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Abstract
(57)【要約】
哺乳類における腫瘍および癌の成長を阻止する物質を含む医薬組成物を開示する。用いられた特定の物質は、1H-1,2,4-トリアゾール誘導体である。これらの化合物は、ウイルス感染の治療にも用いることができる。
Description
【発明の詳細な説明】
癌治療薬の製造のための1,2,4-トリアゾール誘導体の使用発明の分野
本発明は、哺乳類、特に人間および温血動物における癌、白血病および腫瘍の
成長を阻害する医薬組成物である。その組成物は、1H-1,2,4-トリアゾール誘導
体を含む。その組成物は、ウイルス感染の治療にも用いることができる。発明の背景
癌は、動物および人間の主要なる死因である。癌の正確な原因は、不明である
が、喫煙や発癌性物質へさらされるような特定の活動および特定種類の癌および
腫瘍の発生との関連が多くの研究者によって指摘されている。
多くのタイプの化学療法剤が、癌および腫瘍細胞に対して有効であることが示
されているが、全てのタイプの癌および腫瘍がこれらの療法剤に反応するわけで
はない。残念ながら、これらの療法剤の多くは、正常細胞も破壊してしまう。こ
れら化学療法剤の作用の正確なメカニズムは、必ずしも知られていない。
癌治療の分野における進歩にもかかわらず、現在までの主要な治療法は、外科
手術、放射線治療および化学療法である。化学療法的アプローチは、転移する癌
または特に攻撃性のものに効くといわれている。そのような殺細胞剤または細胞
増殖抑制剤は、大きな成長要因を伴う癌、すなわち細胞が急速に分裂しているも
のに最も良く効く。現在までホルモン、特にエストロゲン、プロゲステロンおよ
びテストステロンと、種々の微生物によって生産されるある種の抗生物質と、ア
ルキル化剤と、代謝拮抗薬は、腫瘍遺伝子学者にとって有効な多くの治療法を与
えている。理想的には、癌および腫瘍細胞に特異性を示す一方、正常細胞には影
響を及ぼさない細胞毒性療法剤が、きわめて望ましい。残念ながら、そのような
ものは発見されておらず、かわりに、特に急速に分裂している細胞(腫瘍細胞お
よび正常細胞の両方)を標的とする療法剤が使用されている。
明らかに、腫瘍細胞にある独特な特異性を示し、それらを標的とする物質の開
発は、大きな飛躍といえるだろう。代わりに、腫瘍細胞には細胞毒性を示す一方
、正常細胞には緩やかな効果を及ぼす物質が望ましい。それゆえ、哺乳類の腫瘍
および癌の成長の阻止に効果的で、正常細胞には穏やかな影響を及ぼすかまたは
影響を及ぼさない、医薬組成物を提供すること本発明の目的である。
より詳しくは、ここで定義された薬剤学的担体および1H-1,2,4-トリアゾール
誘導体を含む抗癌性組成物とともに、そのような癌の治療法を提供することが本
発明の目的である。
これらおよび他の目的は、以下に示す本発明の詳細な説明で明らかになる。発明の概要
哺乳類、および特に温血動物および人間の治療のための医薬組成物であって、
この組成物は、薬剤学的担体、および下記の構造式で表わされる化合物群から選
ばれる有効量の抗癌性化合物を含んでいる。
ここで、Zはアルキレン基であり、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-C
H(CH3)-CH(CH3)-、および-CH2-CH(アルキル)-からなる群から選ばれ
、前記アルキルは1から約10個の炭素原子を有し、Arは、フェニル、置換フ
ェニル、チエニル、ハロチエニル、ナフチルおよびフルオレニルからなる群から
選ばれるメンバーであり、ここで「置換フェニル」は、その上にハロ、低級アル
キル、低級アルキルオキシ、シアノおよびニトロからなる群から独立して選ばれ
る1から3個の置換基を有するフェニルラジカルの意味である。前記化合物(I
)の治療上有効な酸付加塩は、本発明の範囲内に包含される。
前記Zの定義に用いられたように、「アルキル」という用語は、炭素数1から
約10を有する直鎖および分枝した鎖の炭化水素ラジカルを含むことを意味し、
例えば、メチル、エチル、1メチルエチル、プロピル、1,1-ジメチルエチル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル等であり、ここで用い
られる「低級アルキル」は、炭素数1から6を有する直鎖または分枝した鎖の飽
和炭化水素であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、1メチルエチル、ブチ
ル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル等のアルキルであり、「ハロ」は
、原子量127未満のハロゲン原子の総称であり、すなわち、フルオロ、クロロ
、ブロモおよびヨードである。
これら組成物は、有効量を経口、直腸経由、局所的または非経口的、静注によ
る投与、または腫瘍内部に注射することによって、人間または動物における癌お
よび他の腫瘍の成長を阻止するのに用いることができる。これらの組成物は、健
康な細胞に有害な影響を及ぼすアドリアマイシンに比べて、健康な細胞に重大な
影響を与えない。
これら組成物は、ウイルス感染の治療にも用いられる。発明の詳細な説明
A.定義
ここに用いられるように、「〜を含む(comprising)」という用語は、種々の
成分が、本発明の医薬組成物中に共同して用いられることを意味する。従って、「
本質的に〜からなる(consisting essentially of)」および「〜からなる(cons
isting of)」という用語は、comprisingという用語に包含される。
ここに用いられるように、「薬剤学的に許容可能な」成分とは、人間および/
または動物への使用に適したもので、(毒性、刺激、およびアレルギー性反応な
どの)過度な副作用がなく、適度な効果/危険比率に釣り合ったものである。
ここに用いられるように、「安全で有効な量」という用語は、望みの治療効果
を十分に得られる化合物の量であり、本発明法の使用に際し、(毒性、刺激、お
よびアレルギー性反応などの)過度な副作用がなく、適度な効果/危険比率に釣
り合ったものである。特定の「安全で有効な量」とは、明らかに、処置に用いら
れる個々の条件、患者の身体状態、処置を受ける哺乳類の種類、処置の期間、併
用療法(もしあれば)の性質、および、化合物またはその誘導体に用いた特定の
配合および構造のような要因とともに変化する。
ここに用いられるように、「薬剤学的付加塩」とは、抗癌性化合物と有機また
は無機酸との塩である。これら好適な酸付加塩は、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝
酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩
、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、等である。
ここに用いられるように、「薬剤学的担体」とは、動物または人間に抗癌剤を
運ぶ薬剤学的に許容可能な溶剤、懸濁剤または賦形剤をさす。この担体は、液体
または固体であってもよく、計画した投与方法を考慮して選択される。
ここに用いられるように、「癌」は、哺乳類で発見された全てのタイプの癌ま
たは新生物または悪性腫瘍および白血病を含む全てのタイプの癌をさす。
ここに用いられるように、「抗癌性化合物」は、1H-1,2,4-トリアゾールおよ
びそれらの塩である。1H-1,2,4-トリアゾールそのものについては、以下に詳細
に述べる。好適な物質は、Janssen Pharmaceutica NV社(ベルギー)により「
プロピコナゾール(propiconazole、登録商標)」の名称で販売されている製品
である。
ここに用いられるように、「ウイルス」は、人間および他の温血動物に疾病(
ウイルス感染)を起こすウイルス、例えば、HIVウイルス、ヘルペス、インフ
ルエンザおよびライノウイルスを含む。
B.抗癌性化合物
本抗癌性化合物は、抗真菌活性で知られている1H-1,2,4-トリアゾール誘導体
である。それらは、浸透性物質であり、真菌を防止および除去するのに用いられ
るものである。該化合物は、以下の構造を有している。
ここで、Zはアルキレン基であり、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-C
H(CH3)-CH(CH3)-、および-CH2-CH(アルキル)-からなる群から選ばれ
、前記アルキルは1から約10個の炭素原子を有し、Arは、フェニル、置換フ
ェニル、チエニル、ハロチエニル、ナフチルおよびフルオレニルからなる群から
選ばれるメンバーであり、ここで「置換フェニル」は、その上にハロ、低級アル
キル、低級アルキルオキシ、シアノおよびニトロからなる群から独立して選ばれ
る1から3個の置換基を有するフェニルラジカルの意味である。前記化合物(I
)の治療上有効な酸付加塩は、本発明の範囲内に包含される。
前記Zの定義に用いられたように、「アルキル」という用語は、炭素数1から
約10を有する直鎖および分枝した鎖の炭化水素ラジカルを含むことを意味し、
例えば、メチル、エチル、1メチルエチル、プロピル、1,1-ジメチルエチル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル等であり、ここで用い
られる「低級アルキル」は、炭素数1から6を有する直鎖または分枝した鎖の飽
和炭化水素であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチ
ル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル等のアルキルであり、「ハロ」は
、原子量127未満のハロゲン原子の総称であり、すなわち、フルオロ、クロロ
、ブロモおよびヨードである。
それらの有機および無機酸両方との薬剤学的に許容可能な酸付加塩が、ここで
は用いることもできる。
好適な誘導体は、
1-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-1H-1,2,4-トリ
アゾール
1-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-1H-1
,2,4-トリアゾール
1-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-1H-1
,2,4-トリアゾール
1-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-1H
-1,2,4-トリアゾール
1-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-ペンチル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-1H
-1,2,4-トリアゾール
およびそれらの治療上有効な酸付加塩を含む。
これらの化合物は、Van Reet.らにより1978年3月14日に公開された
米国特許第4,079,062号に記載された方法により調製される。
これら特定の物質が、腫瘍を縮小させるか、またはそれの成長を著しく減少さ
せる可能性を有するのは、ステロールの合成を阻害する能力によるためであると
考えられている。
C.用量
本発明の方法では、いかなる適切なる用量でも与えることができる。疾病(癌
、白血病またはウイルス)、化合物、担体のタイプおよび量は、温血動物または
人間の種、体重、および処置される腫瘍によって広く変化する。一般的に体重1
キログラム(kg)あたり約2ミリグラム(mg)〜体重1kgあたり約400
mgの間の用量が適切である。好ましくは、体重1kgあたり15mgから約1
50mgが用いられる。一般的に、人間における用量は、はつかねずみのような
小温血動物用よりも少ない。用量ユニットには、単独の化合物またはそれと他の
化合物または他の癌阻止化合物との混合物を含むことができる。用量ユニットは
、希釈剤(賦形剤)、増量剤、担体等も含むことができる。そのユニットは、丸
剤、錠剤、カプセル等の固体またはゲル状、または、経口、直腸経由、局所的、
静注、または非経口的、または腫瘍内部または付近に注射するのに適した液状で
もよい。
D.剤形
抗癌性化合物は、通常、薬剤学的に許容可能な担体と混合される。担体は、固
体または液体であり、タイプは、用いられる投薬法のタイプに基づいて一般的に
選ばれる。活性剤は、錠剤またはカプセルの剤形において、凝塊形成した粉末(a
gglomerated powder)または液剤として共に投薬することができる。適切な固体
担体の例は、ラクトース、ショ糖、ゼラチンおよびカンテンを含む。カプセルま
たは錠剤は、容易に処方され、飲み込みまたは咀嚼を容易にすることができる;
他の固体剤形は、顆粒およびバルク散剤を含む。錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤
、賦形剤、崩壊剤、着色料、着香料、流動化剤(flow-inducing agent)および溶
解剤を含むことができる。適切な液体剤形の例は、水、薬剤学的に許容可能な脂
肪およびオイル、アルコールまたは他の有機溶媒(エステルを含む)中に溶解ま
たは懸濁した溶液または懸濁液、エマルジョン、シロップまたはエリキシル、懸
濁液、非沸とう顆粒から再構成された溶液および/または懸濁液、および沸とう
顆粒から再構成された沸とう製剤を含む。そのような液体剤形は、例えば、適当
な溶剤、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈液、甘味料、増粘剤、および溶解剤を
含むことができる。経口剤形は、必要に応じて、着香料および着色料を含むこと
ができる。非経口および静注剤形は、ミネラルおよび他の物質も含み、選ばれた
注射またはデリバリーシステムのタイプに適合させることができる。
薬剤学的に許容可能な担体および賦形剤の特定な例で、本発明の経口剤形を処
方するのに用いることのできるものが、Robertにより、1975年9月2日に公
開された米国特許第3,903,297号に開示されている。本発明での剤形を有用なも
のとする技術および配合は、以下に示す参考文献に記述されている:7Modern Pharmaceutics,
第9章および10章(Banker & Rhodes,Editors,1979);Lieb
ermanらによるPharmaceutical Dosage Forms: Tablets(1981);およびAnse
lによるIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition(1976
)。
E.治療方法
治療方法は、扱う特定の癌のタイプまたはウイルスの処置において有効な、い
かなる適切な方法でもよい。処置は、経口、直腸経由、局所的、非経口的または
静注による投与、または腫瘍の内部への注射などによることができる。有効量の
適用方法は、扱われる腫瘍によっても変化する。1H-1,2,4-トリアゾール化合物
の静脈内、皮下、または筋肉内注射による非経口処置は、適当な担体、付加的癌
阻止化合物、または適用を促進する化合物または希釈剤とともに処方され、温血
動物に化合物を投与する好適な方法であると考えられている。
ウイルス感染の治療法も、経口、直腸経由、局所的、非経口または静注による
適用でよい。
試験管内(in vitro)データ
以下の実施例は、例示であり、本発明の制限を意味するものではない。結腸、乳房および肺の腫瘍細胞試験
以下にしめす、細胞培養試験は、N−ホスホノグリシン化合物の人間の結腸、
乳房および肺の腫瘍細胞における毒性を試験するために実施された。細胞の成育
能力は、MTT(3-[4,5-ジメチルチアゾール-2-イル]-2,5-ジフェニルテトラ
ゾリウムブロミド)の減少を観察することにより試験された。MTT定量法は、
細胞成育能力の測定法として、よく知られている。
結腸腫瘍細胞(American Type Culture Collection(ATCC)からのH
T29)および乳房細胞(ATCCの細胞系からのMX1)は、イーグルス社の
Minimal Essential Medium(培地)中で、10%ウシ胎児血清とともに培養
した。肺腫瘍細胞(ATCCの細胞系からのA549)は、ハム社のF12培地
中で、10%ウシ胎児血清とともに培養した。
腫瘍細胞は、望みの細胞密度で培養フラスコ中に継代接種された。培地は、デ
カンテーションしてから、細胞シートはリン酸緩衝溶液(PBS)で2回洗浄し
た。細胞は、フラスコに植える前にトリプシン処理し、すり砕いた。他に示さぬ
限り、培養は、37±1℃で、空気中に5±1%の二酸化炭素を含む、湿気のあ
る雰囲気下培養された。培養液は、50〜80%集密的となるまで、培養された
。
フラスコが半集密的となったとき、細胞は、継代培養された。培地は、フラス
コから吸引され、細胞シートはPBSで2回洗浄した。次に、トリプシン溶液は
各フラスコに加えられ、細胞シートを覆った。トリプシン溶液は、30〜60秒
後に除去され、フラスコは、室温で2分から6分培養された。細胞の90%が除
去されたとき、成長培地が添加された。細胞は、すり砕くことにより、除去され
無菌遠心分離器チューブに移された。懸濁液中の細胞濃度が決定され、適切な希
釈により5000細胞/mlの密度を得るようにした。細胞は、96ウェル(we
ll)生物学的検定プレートの指定されたウェル(1ウェルあたり200マイクロリ
ットル細胞懸濁液)で継代培養された。PBSは、残りの全てのウェルに加えら
れ、湿度を保った。プレートは、その後、試験品目の処理前に一晩培養された。
試験品目の各用量は、各希釈液100マイクロリットルで4つ一組のウェルの
培養液を処理することにより試験された。溶剤対照例として指定されたウェルは
、さらに100マイクロリットルのメタノール対照液を受け取った。ネガティブ
対照のウェルは、100マイクロリットルの処理培地を受け取った。PBSは、
試験品目または培地で処理されていない残りのウェルに加えられた。プレートは
、その後約5日間培養された。
5日間の培養の終わりに、各用量群は、毒性を査定するため顕微鏡試験された
。0.5mg/mlのMTT希釈液は、処理培地で作られ、およびその希釈液は
、0.45マイクロメーターのフィルター通して濾過され不溶結晶を除去した。
培地は生物学的検定プレートのウェルからデカンテーションされた。その後即座
に2000ミクロリットルの濾過されたMTT溶液が、2つの非処理ブランク試
験ウェルを除いた全ての試験ウェルに添加された。2つのブランクウェルは、処
理培地200マイクロリットルを受け取った。プレートは、恒温器に約3時間戻
された。培養後、MTT含有培地は、デカンテーションされた。余分の培地が、
各ウェルに添加され、プレートは、室温で約2時間振盪された。
各ウェルの550nmにおける吸光度(OD550)は、Molecular Devices(
Menlo Park社、CA)VMaxプレート読み取り器で測定された。
溶剤対照ウェルの平均OD550および各試験品目希釈液の平均OD550と、各ブ
ランクウェルの平均OD550およびポジティブ対照の平均OD550とが、算出され
た。ブランクウェルの平均OD550は、溶剤対照ウェルおよび試験品目ウェルの
平均から、おのおのマイナスされ、相応する平均OD550を与えた。
用量反応曲線は、縦座標(一次)に対照の%を、横座標(対数)に試験品目濃
度を配した半対数プロットとして作成された。EC50は、各試験品目のプロット
から書き入れられた。
メタノール中に投薬された試験品目に対しては、別の応答が、メタノールデー
タ用に修正調製された。
アドリアマイシンが、ポジティブ対照として用いられた。全ての例において、
1または2対数分、試験物質のいずれよりも毒性が高かった。アドリアマイシン
は、現在使用中のより有力な療法剤の1つであり、かつ重大な副作用を有すもの
である。他の非常に有効な化学療法剤のピーク血漿濃度は、アドリアマイシンの
ものよりも10から50倍高いであろう。EC−50は、細胞の半数が死んだ時
点の濃度である。
これらの実験は、これらの組成物が健康な細胞に重大な影響を与えずに腫瘍細
胞を殺すのに効果的であることを示している。それらは、アドリアマイシンより
も安全である。
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フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(KE,LS,MW,SD,S
Z,UG),UA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD
,RU,TJ,TM),AL,AM,AT,AU,AZ
,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,CZ,
DE,DK,EE,ES,FI,GB,GE,HU,I
S,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LK,LR
,LS,LT,LU,LV,MD,MG,MK,MN,
MW,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,S
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,UA,UG,UZ,VN
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.下記に示す化合物の安全で有効な量を含むことを特徴とする癌およびウイ ルス感染の治療に用いられる医薬組成物。 ここで、Zはアルキレン基であり、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-C H(CH3)-CH(CH3)-、および-CH2-CH(アルキル)-からなる群から選ばれ 、前記アルキルは1から約10個の炭素原子を有し、Arは、フェニル、置換フ ェニル、チエニル、ハロチエニル、ナフチルおよびフルオレニルからなる群から 選ばれるメンバーである。 2.薬剤学的に許容可能な担体および安全で有効な量の下記の: 1-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-1H-1,2,4-トリ アゾール 1-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-1H-1 ,2,4-トリアゾール 1-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-1H-1 ,2,4-トリアゾール 1-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-1H -1,2,4-トリアゾール 1-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-ペンチル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-1H -1,2,4-トリアゾール およびそれらの治療上有効な酸付加塩、 からなる群から選ばれる1H-1,2,4-トリアゾールとを含むことを特徴とする請求 項1に記載の医薬組成物。 3.前記薬剤学的に許容可能な酸付加塩は、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩 、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、ク エン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩およびそれらの混合物 からなる群から選ばれることを特徴とする請求項1または2に記載の医薬組成物 。 4.請求項1または2に記載の1H-1,2,4-トリアゾール誘導体を体重1kgあ たり2mgから400mg投与することを特徴とする温血哺乳動物の癌治療法。 5.前記1H-1,2,4-トリアゾールは、経口または腸管経由、静脈経由、腹膜経 由、非経口、または、腫瘍内部に注射することにより投与されることを特徴とす る請求項4に記載の方法。 6.前記1H-1,2,4-トリアゾールは、固体剤形で投与され、前記固体剤形は、 ラクトース、ショ糖、ゼラチンおよびカンテンからなる群から選ばれる担体を含 むことを特徴とする請求項4に記載の方法。 7.前記1H-1,2,4-トリアゾールは、液体剤形で投与され、前記液体剤形は、 水溶液、アルコール溶液、エマルジョン、懸濁液、および非沸とうおよび沸とう 製剤から再構成された懸濁液および薬剤学的に許容可能な脂肪またはオイルの懸 濁液からなる群から選ばれることを特徴とする請求項4に記載の方法。 8.請求項1または2に記載の1H-1,2,4-トリアゾールを含むことを特徴とす る動物または人間における癌およびウイルス感染の治療のための単位用量組成物 。 9.請求項1または2に記載の1H-1,2,4-トリアゾール誘導体を体重1kgあ たり2mgから400mg投与することを特徴とする温血哺乳動物のウイルス感 染治療法。
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