CZ30598A3

CZ30598A3 - Farmaceutický prostředek pro léčení rakoviny a tumorů, způsob léčení a jednotková dávka prostředku

Info

Publication number: CZ30598A3
Application number: CZ98305A
Authority: CZ
Inventors: James Berger Camden
Original assignee: The Procter & Gamble Company
Priority date: 1995-08-03
Filing date: 1996-07-30
Publication date: 1998-06-17
Also published as: EP0841914A2; WO1997005870A3; AU713031B2; BR9609920A; HUP9903506A2; IL123094A0; HUP9903506A3; NO980420L; TR199800244T2; MX9800945A; SK14298A3; AU6683496A; AR003176A1; PL324905A1; KR19990036137A; NO980420D0; WO1997005870A2; JPH11511136A; CA2228503A1

Description

Tento vynález se týká farmaceutického prostředku, který je užitečný pro léčení rakovin a tumorů zejména u lidí a teplokrevných zvířat. Tento farmaceutický prostředek obsahuje griseofulvin. Může být použitý také v kombinaci s jinými chemoterapeutičkými činidly.

Dosavadní stav techniky

Rakoviny zahrnující leukémii jsou hlavní příčinou smrti u zvířat a u lidí. Přesná příčina leukemie není známa, ale vazby mezi určitými aktivitami jako jsou například kouření nebo inhalace karcinogenu a výskyt určitých typů leukemie a tumorů byla ukázána mnohými výzkumníky.

Mnoho typů chemoterapeut ických činidel se ukázalo být účinnými proti rakovinám, leukémiím a tumorům, ale ne všechny buňky rakoviny a tumorů odpovídají na tyto činidla. Na neštěstí mnoho těchto činidel ničí také normální buňky. Přesný mechanismus působení těchto chemoterapeutických činidel není ještě stále znám.

Přes pokroky na poli léčení rakoviny a leukemie, jsou hlavními chemoterapie a transplantace kroky jsou při boji proti

Taková cytocidální nebo rakoviny nejlépe ve velkých jejichž buňky se rychle dělí.

Až do dnešního dne se hormony zejména estrogen, progesteron a testosteron a některá antibiotika vyrábějí pomocí různých mikroorganismů, alkylujících činidel a antimetabolitů 2 velkého terapiemi do této doby radiace a kostní dřeně. Chemoterapeutické rakovinám zvláště agresivní, cytostatické činidla působí na růstových faktorech tj. takových množstv ί žádouc ί , leukemi i, účinná na • · · ·

terapií dostupných onkologům.

Bylo by však velmi aby cytotoxická činidla, která mají spécifi tu pro rakovinu a tumorové buňky v ideálním případě nebyla normální zdravé buňky. Na neštěstí nebyla žádná dosud nalezena a místo toho jsou používána činidla.

která se zaměřuj í především na rychle se dělící buňky.

Samozřejmě, vývoj materiálů, které by se zaměř ily na buňky leukemie nebo rakoviny vzhledem k některým j ednoznačným specifitám, by byl pro ně prudkým pokrokem.

Ve výhodném provedení by bylo žádoucí nalézt materiály, které by byly cytotoxické na buňky rakoviny nebo leukemie.

zatímco by měly mírné účinky na normální buňky.

Proto je předmětem tohoto vynálezu poskytnutí farmaceutického prostředku, který je účinný při léčení leukemie s m í rným i nebo žádným i uč i nky na normální krevn í buňky.

Ještě výhodněj i je předmětem tohoto vynálezu poskytnutí prostředku, který obsahuje farmaceutický nosič a griseofulvin j ak j e def i nováno zde pomoc í metody pro léčení rakoviny leukemie a tumorů.

Použ i t í tohoto griseofulvinu v kombinaci j i ným i chemoterapeuti ckým i činidly, které jsou účinné v ničení tumoru, je novou metodou léčení rakovin a tumorů. Griseofulvin může být také použitý k léčení virových infekcí v pří tomosti potenc i átoru.

Podstata vynálezu

Farmaceut i cký	prostředek	pro léčení	savců a	ze j ména
teplokrevných	zvířat a lidí	, který	j e úč i nný proti	leukemi i,
obsahuje	f armaceut i cký	nosič	a	účinné	množstv í
griseofulvinu	Griseofulvin	má tento	vzorec:
		och_{3 o}
			och₃

				=0
	ch₃o^x	Vo'·	f \ χ	( I)
		Čj CH/

Tyto prostředky mohou být použité k inhibici růstu buněk leukemie, tumorů a rakoviny u lidí nebo u zvířat pomocí podávání účinného množství bud ústy, rektálně, lokálně nebo parenterálně nebo intravenozně. Tyto prostředky nepůsobí významně na zdravé buňky.

Potenciátory mohou být také použité v kombinaci s griseofulvinem jako chemoterapeutickými činidly.

A. Def inice

Zde používaný výraz obsahující znamená, že různé komponenty mohou být využívány společně ve farmaceutickém prostředku tohoto vynálezu. Podle toho tedy výrazy sestávající v podstatě” a “sestávající jsou vyjádřeny výrazem obsahující.

Zde používaný výraz farmaceuticky přijatelná komponenta je ta, která je vhodná pro použití u lidí a/nebo u zvířat bez nevhodných nepříznivých vedlejších účinků (jako jsou toxicita, podráždění a alergické odpovědi) , které jsou úměrné odpovídajícímu poměru prospěch/risk.

Zde používaný výraz “bezpečný a účinné množství vzhledem k množství komponent, které jsou dostačující pro získání požadované terapeutické odpovědi bez nevhodných nepříznivých vedlejších účinků (jako jsou toxicita, podráždění a alergické odpovědi) , které jsou úměrné odpovídajícímu poměru prospěch/risk, když je používán ve způsobu tohoto vynálezu.

Specifické bezpečné a účinné množství bude obvykle různé v závislosti na takových faktorech.

které jsou specifickými podm í nkam i použ í váným i při léčení, jako například tělesné podmínky pacienta, typ léčeného savce.

doba trvání léčení, druh souběžné terapie ( je 1 i nějaká) a specifické používané složení látek a struktura sloučenin nebo jejich derivátů.

Zde používaný výraz farmaceutický přídavek solí” jsou soli proti-rakovinových sloučenin s organickými nebo anorganickými kyselinami. Preferovanmi solemi přidávaných kyselin jsou chloridy, f orm i áty, salicyláty, brom i dy, tartráty, askorbáty sulf áty, maleáty, a podobně.

n i tráty, maláty, f osfáty, c i tráty, sulfonáty, benzoáty,

Zde používaný výraz farmaceutický nosič“ je farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo.

které suspenduje činidlo nebo vehikulum pro dodávání činidla proti leukémii zvířatům nebo lidím. Nosič může být kapalný nebo pevný nebo 1iposomy a je vybraný podle způsobu zamýšleného podávání.

Zde používaný výraz “rakovina se vztahuje ke všem typů rakoviny nebo novotvaru nebo zhoubné nemoci, které napadají normální zdravé buňky nebo kostní dřeň, která produkuje krevní buňky, které se nacházejí v savcích.

Zde používaný výraz viry” zahrnují viry, které způsobují nemoci teplokrevných zvířat zahrnující HIV, chřipku, rhinovirus, opar a podobně.

Zde používaný výraz “griseofulvin znamená 7-chloro-2 ,4,6-trimethoxy-6-methylspiro(benzofuran-2-(3H) ,1 -(2)cyklohexen)-3,4 dione.Je to antibiotikum produkována Pěnicillium griseofulvum.

Zde používaný výraz potenciátory jsou materiály jako jsou například triprolidin a jeho cis-isomer a procodazol, které jsou používány kombinaci s chemoterapeutickými činidly a s griseofulvínem . Potenciátory mohou působit na imunní systém nebo mohou zvyšovat účinnost léčiv.

Zde používaný výraz chemoterapeutická činidla zahrnují DNA-interaktivní činidla, antimetaboli ty, tubulin-interaktivní činidla, hormonální činidla a ostatní jako jsou například asparaginasa nebo hydroxymočovinu.

B. Griseofulvin

v dokumentu US 3069328 • · (Hockenhull, 1962) a v dokumentu US

C. Chemoterapeut i cká činidla

Chemoterapeutická činidla jsou

3069328 (Dorey et al.,

1962) obecně seskupeny j ako

DNA-interaktivní činidla, antimetabolity, tubulin-interaktivní činidla, hormonální činidla a jiné jako například asparaginasa a hydroxymočovina. Každá ze skupin chemoterapeutických činidel muže být dále rozdělena podle typu aktivity nebo sloučeniny.

Chemoterapeut ická činidla užívaná v kombinaci s griseofulvínem v tomto vynálezu zahrnuje členy všech těchto skupin. Pro podrobnější popis chemoterapeut i ckých činidel a jejích způsobu podávání lze porovnat zde začleněnou referenci Dorr a kol. ,

Cancer Chemotherapy Handbook, druhé vydání, stránky

15-34, (ftppleton a Lange, Connecticut, 1994).

DNA-interaktivní činidla zahrnují alkylační činidla jako jsou například cisplatina, cyklofosfamid, altretamin, DNA činidla se zlomovým řetězcem jako jsou například bleomycin, intěrkalační inhibitory topoisomerasy II (jako jsou například dactínomycin a doxorubicin), neinterkalační inhibitory topoisomerasy II jako jsou etoposid a teniposid a DNA s vni třním žlábkovým poj i vem

Plcamydin.

Alkylační činidla tvoří koválentni chemické adukty s buněčnou

DNA, RNA a molekulami proteinu a s menšími aminokyselinami, glutathionem a podobnými chemickými sloučeninami. Tato alkylační činidla obvykle reagují s nukleofí1ickým atomem v buněčné složce jako například aminokarboxyl, fosfát, sulfhydrylová skupina v nukleových kyselinách, proteinech, aminokyselinách nebo glutathionu. Mechanismus a úloha těchto alkylačních činidel v terapii rakoviny nejsou dobře chápány.

Typická alkylační činidla zahrnují:

Yperity dusíku jako například chlorambuci1, cyklofosfamid, isofamid, mechloretamin, melfalon a uracilový yperit.

Aziridiny jako je například thiotepa.

Metansulfonátové estery jako je například busulfan.

Nitrosové močoviny jako jsou například carmustin, lomustin alkylátor jako jsou a streptozocin.

PÍat inové komplexy jako jsou například cisplát ina a carboplati na.

Bioreduktívní například mi tomycin, procarbazin, dacarbazin a altretamin.

DMA činidla zlomového řetězce zahrnující bleomycin.

DNA inhibitory topoisomerasy zahrnující následující:

Interkalátory jako jsou například amsacrin, dactinomycin, doxorubicin, idarubicin a mitoxantron. Neinterkalátory jako jsou etoposid a teniposid. DNA s vnitřním žlábkovým pojivém

Plcamydin.

Ant i metaboli ty ruší produkci nukleových kyselin jedním nebo druhým ze dvou hlavních mechanismů. Některé z léků inhibují produkci deoxyribonukleosidových tri fosfátů, které jsou přímými prekursory pro syntézu DNA a tím inhibují replikaci DNA,

Některé ze sloučenin jsou dostatečně schopné se substituovat anabolickými nukleotidovými cestami jako například puriny a pyrimidíny. Tyto analogy mohou být poté substituovány do DNA a RNA namísto jejich normálních protějšku. Mezi užitečné antimetaboli ty jsou zde zahrnuté:

Folátové antagonisty jako jsou např í k1ad methotrexát a trimetrexát. Pyrimidinové antagonisty jako jsou f1uorouraci 1, fluorodeoxyuridin, CB3717, azacitidin cytarab i n a floxuridin.

Purinové antagonisty zahrnují merkaptopurin,

6-1h i oguan i n, fludarabin a pentostatin.

Modifikované cukernáté analogy zahrnuj í cytrabín a fludarabin. Inhibitory ribonukleotidové reduktasy zahrnují hydroxymočovinu,

Tubulinové interaktivní činidla reagují při vazbě na specifická místa tubulinu proteinu, který polymeruje a vytváří buněčné m i krotubulusy.

Mikrotubulusy jsou kritickými jednotkami buněčných struktur.Když se interaktivní činidla vážou na protein, buňka nemůže vytvářet míkrotubulusy.

Tubulinové interaktivní činidla zahrnují oba alkaloidy vinblastin a vincristin a paclitaxel.

Hormonální činidla jsou rovněž užitečná při léčbě rakovin a tumoru. Jsou používána u hormonálně náchylných tumoru a jsou obvykle odvozené z přírodních zdrojů. Tato hormonální činidla zahrnují: Estrogeny, konjugované estrogeny a ethinyl estradiol a diethylstilbesterol, chlortrianísen a idenestrol. Progestiny jako jsou například hydroxyprogesteronový kapronát, medroxyprogesteron a megestrol. Androgeny jako jsou například testosteron, testosteronový a mety1testosteron.

Adrenální kortikosteroidy jsou a nebo hydrokortisonu. Jsou protizánětlivému využití jakož inhibovat mitotická dělení a sloučeniny zahrnují prednison, a prednisolon.

propionát, f1uoxymesteron odvozeny z přírodního kortisólu používány vzhledem k jejich i schopnosti některých z nich zastavit syntézu DNA. Tyto dexamethason, methylpřednísolon

Leutinizující hormony, které uvolňují hormonální činidla nebo gonadotropinový spouštěcí hormon antagonistů, jsou používány přednostně při éčbě rakov i ny prostaty.

Tyto zahrnuj í

1eupro1 i dové acetáty a goserelinové acetáty.

Tyto zabraňuj í biosyntéze steroidů při testech.

Ant i hormonální činidla zahrnují: Ant iestrogenická činidla jako například tamosifen, antiandrogenní činidla jako jsou například flutamid a antiadrenální činidla jako jsou například mitotan a aminoglutethimid.

Hydroxymočovi na se zdá být, že působí přednostně zkrze inhibici enzymu ribonukleotidové reduktasy.

Asparaginasa je enzym, který konvertuje asparagin na aspartovou kyselinu a tudíž blokuje proteinovou syntézu v tumoru.

D. Potenciátory

Potenciátory mohou být jakýmkoliv materiálem, který zlepšuje nebo zvyšuje účinnost farmaceutické kompozice nebo působí jako i munosupresor, potenci átorem používán v který působí na je tri pro1 i d i n komb i nac i s imunitní systém. Jedním takovým a jeho cis-isomer, který je chemoterapeutickými činidly a s griseofulv inem. Triprolidin je popsán v dokumentu US

5114951, 1992.

Dalším potenciátorem je procodazol,

ΙΗ-benzi m idazol-2-propanová kyselina, (beta-(2-benzimidazol) propionová kyše 1 i na a

2-(2-karboxyethyl) benzi niidazol, propazol).

Procodazol je nespifícké aktivní imunoochranné činidlo proti virovým a bakteriálním infekcím a muže být použité s kompozicemi, které jsou zde nárokované.

Je úč i nné s grisofulvínem buď samotným při

1éče η í rakov i n, tumorů, leukemie a virových infekcí nebo spolu s chemoterapeutickými činidly.

Propionová kyselina a její soli a estery mohou rovněž být použité v kombinaci s farmaceutickými prostředky, které jsou zde nárokované.

Ant i oxidační vitamíny jako jsou například vitaminy A, C a E a beta-karoten, mohou být přidávány k těmto prostředkům.

E. Dávkování

Jakékoliv vhodné dávkování může být zavedeno metodou podle tohoto vynálezu. Typ sloučeniny nosič a množství se bude široce odlišovat v závislosti na druzích teplokrevných živočichů nebo lidí, jejich tělesné váze a druhu tumoru, který je léčen. Dávkování je obvykle mezi asi 1 miligramem (mg) na kilogram (kg) tělesné váhy a asi 8000 mg na kg tělesné váhy. Převážně je používáno dávkování od asi 15 mg do asi 5000 mg/kg tělesné váhy. Dávkování u člověka je obvykle nižší než u malých teplokrevných savců jako například u myš í . Dávkovači jednotka může také zahrnovat jednotlivé složky nebo jejich směsi s jinými sloučeninami rakov i nu. Dávkovač í nebo jinými sloučeninami inhibujícími jednotka může také obsahovat ředící roztoky, plnidla, nosiče, liposomy a podobně. Jednotka může být v pevné nebo gelové formě jako například v pilulkách, tabletách, kapslích a podobně nebo v tekuté formě vhodné pro ústní, rektální, topické, intravenozní injekce nebo parenterální podávání nebo injekce do nebo kolem kostní dřeně. Rozsah a poměr griseofulvinu k chemoterapeutickému činidlu bude ·« ····

F. Dodací formy dávkování

Chemoterapeutická činidla, griseofulvin a výhodně potenciátory jsou podle typu smíchány s farmaceuticky vhodným nosičem. Tento nosič může být pevný nebo kapalný a jeho typ je obvykle vybírán na základě typu používané aplikace podávání.

Aktivní činidlo může být ko-aplikováno ve formě tablety nebo kapsle, liposomu jako aglomerovaný prášek nebo v tekuté formě. Příklady vhodných pevných nosičů zahrnují laktozu, sacharosu, želatinu a agar. Kapsle nebo tablety mohou být snadno vytvořeny a mohou být zhotoveny snadno k polykání nebo žvýkání. Jiné pevné formy zahrnují granule a objemné prášky. Tablety mohou obsahovat vhodné pojivá, maziva, ředící roztoky, dezintegrační činidla, barvící činidla, vonná činidla, tok vyvolávající činidla a změkčovací činidla. Příklady vhodných forem dávkování zahrnuj í roztoky nebo suspenze ve vodě, farmaceuticky přijatelných tucích a olejích alkoholech.

nebo j i ných organických rozpouštědlech, které zarhnují estery, emulze s i rupy nebo e1 i x í ry suspenze, roztoky a/nebo suspenze rekonsti tuované nešumivých granulí a šumivé přípravky rekonstituované z šumivých granulí. Takové formy kapa1ných dávek mohou obsahovat například vhodná rozpouštědla, konzervační prostředky, ernulzačni činidla, suspendační činidla, ředící roztoky, sladidla, zahušťovadla a změkčovací činidla. Formy ústního dávkování obsahují výhodně vonná činidla a barvící činidla. Parenterální a intraveno2ní formy by mohly rovněž zahrnovat minerály a jiné materiály, které by je učinily slučitelné s typem injekce nebo vybraného dodacího systému.

Specifické příklady farmaceuticky přijatelných nosičů a masťových základů, které by mohly být použité k vytvoření forem ústních dávek forem pro ústní dávkování podle předloženého vynálezu, jsou popsány v dokumentu US patentu No. 3903297 od Roberta vydáno 2.9.1975. Techniky a kompozice pro vyhotovení forem dávkování používaných podle tohoto vynálezu jsou popsány v následujících odkazech: 7 Modern Pharmaceutics,

Chapter 9 and 10 (Bankéř a Rhodes, Editors, 1979), Lieberman et (Pharmaceutical Dosage Forms,

1981) a Anse1, (Intťoducti on to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition,

1976).

G. Metoda	léčení
Způsobem	léčení může být jakákoliv vhodná metoda, která je
efektivní	při léčení zvláštních typů rakoviny nebo tumoru,

které jsou léčeny. Léčení může být ústní, rektální, topické, parenterální nebo intravenozní aplikace nebo pomocí injekce do tumoru nebo rakoviny apod.. Způsob podávání účinného množství se rovněž odlišuje v závislosti na tumoru, který je léčený. Je známo, že parenterální léčení pomocí intravenozní , subkutánní nebo intramuskulární aplikace griseofulvinu, která je vytvořena s vhodným nos i čem, přídavnou sloučeninou nebo s1oučen i nam i inhibuj ící rakov i nu nebo s ředícím roztokem pro usnadnění aplikace.

bude proferovaným způsobem podávání sloučenin teplokrevným zvířatům.

Metoda léčení virové infekce může být ústní, rektální, topické, parenterální nebo intravenozní aplikace.

Preferovanou metodou léčení virové infekce je podávání procodazolu nebo propiconazolu.

Kromě použití chemoterapeutických činidel a potenciátorů, může být griseofulvin kombinován s fungicidy, herbicidy nebo jinými antivirovými činidly. Preferované fungicidy zahrnují benzimídazolové deriváty například carbendazim, fluoconazol, glyphosat, benomyl nebo propicodazol.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1:

V akutním HIV in vitro modelu inhibuje griseofulvin virovu replikaci z 98 % pří 10 ug/ml s terapeutickým indexem 5,3. AZT, známé léčivo pro HIV také inhibuje virovou replikaci z 98 % při 1 ug/ml s terapeutickým indexem 12,5. Terapeutický index je poměr toxické dávky léčiva k účinné dávce léčiva.

·· ···· • ·

4

• 4 4 4

Příklad 2 =

V prostředí in vivo ve studii leukemie myší (P388), ukazoval griseofulvin zvýšení doby přežití odpovídající 156 % neléčené kontroly při dávce 4000 mg/kg, 188 % při dávce 5000 mg/kg a 218 % při dávce 6000 mg/kg.

Příklad 3=

V prostředí in vivo ve studii melanomu myší (B16), ukazoval griseofulvin zvýšení doby přežití odpovídající 165 % neléčené kontroly při dávce 4000 mg/kg, 179 % při dávce 5000 mg/kg a 201 % při dávce 6000 mg/kg. Cytoxan vykazoval zvýšení poměru 192 % př i 300 mg/kg.

Pří klád 4'· Proti virové vyhodnocení pomocí rhinovirusu

Při vyšetření rhinovirusu v prostředí in vitro (typ A-l, buněčná linie WI-38, byl účinný propiconazol při 32 ug/ml. Pozitivní kontrola byla provedena pomocí A-36683 od společnosti Abbot Company ( S, S) - 1 ,2-bis(5-methoxy-2-benzimidazolyl)-1,2-ethandiol. A-36683 má terapeutický index 1000 až 3200.

Propiconazol má terapeutický index 1 až 3 (viz Schleicher et al, Applied Microbiology, 23, NO. 1, 113-116, 1972).

Příklad 5= Lidská in vitro tumorová kolonie tvořící testované jednotky.

Pevné tumory od pacientů jsou rozsekány na 2 až 5 mm fragmenty a okamžitě umístěné do media McCoy s Medium 5A spolu s 10 % horkého inaktivovaného telecího séra spolu s 1 % pěnici 1 inu/streptomycinu. Během 4 hodin jsou tyto pevné tumory mechanicky rozděleny nůžkami, protlačené zkrze nerezavějící ocelovou síť číslo 100 pomocí cejchovaných jehel a potom jsou promyté pomocí media McCoy s jak je popsáno výše. Břišní, pohrudniční, osrdečníkové moky a kostní dřeň jsou získávány standardními technikami. Moky a kostní dřeň jsou umístněné do ·· ·· ♦··· • · sterilní nádoby, která obsahuje deset jednotek konzervačního prostředku prostého heparinu na jeden ml. zhoubného moku nebo kostní dřeně. Po centrifugačním odstřed ování při 15Og otáčkách po dobu 10 minut, jsou získané buňky promyté pomocí media McCoy s spolu s 10 % horkého inaktivovaného telecího séra. Životaschopnost buněčných suspenzí je stanovena na hemocytometru s trypanovou modří.

Buňky určené ke klonování jsou suspendované v 0.3% agaru obohoceném CMRL, který je doplněný 15 % horkého inaktivovaného telecího séra, penicilinem (100 jednotek/ml), streptomycinem (2 mg/ml), glutaminem (2 mM) , insulinem (3 jednotky/ml), asparaginem <0,6 mg/ml) a pufrem HEPES (2 mM). Pro kontinuální expoziční test je každá sloučenina dodána do shora uvedené směsi. Buňky jsou umístněné v 35 mm Petri ho miskách v horní vrstvě agaru pod povrchem agaru pro zabránění růstu fibroblastů. Tři Petriho misky jsou připraveny pro každé hledisko údajů. Misky jsou umístněné do inkubátoru při 35 stupních Celsia a jsou vybrány 14 den pro vypočítání počtu kolonií v každé misce. Počet kolonií (definovaných jako 50 buněk), ustálených ve třech miskách, které jsou zpracovány sloučeninou, je srovnáno s počtem kolonií ustálených ve třech kontrolních miskách a může být stanoveno procento kolonií, které přežívají při koncentraci sloučeniny. Tři pozitivní kontrolní misky jsou použité k určení poměru přežití. Jako pozitivní kontrola je použit vanadičnan orthosodný v množství 200 ug/ml. Jestliže se vyskytuje více než 30 % kolonií v pozitivní kontrole při srovnání s nezpracovanou kontrolou, je test vyhodnocen.

Při koncentraci 0,5 a 5,0 ug/ml v jednotlivé zkušební dávce propiconazolu, nebylo účinných (0/1) proti tumorům v tomto testu. Při koncentraci 50 ug/ml v kontinuální zkušební expozici byl propiconázol účinný proti rakovinám tračníku plicního melanomu (ne-malá buňka) a zejména vaječní ku. Z celkového množství šesti jich pět přežilo více než z 50 %.

Claims

1. Farmaceutický prostředek pro léčen í rakov i ny a tumorů obsahující farmaceutický nosič od asi

1 mg/kg do asi 8000 mg/kg tělesné váhy.

2.

Farmaceutický prostředek podle nároku obsahuj ící potenciátor.

3. Farmaceutický prostředek podle nároku a 2, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, bezpečné účinné množství griseofulvinu a chemoterapeutické činidlo.

4. Farmaceutický prostředek podle nároku , 2 nebo 3, kde uvedené chemoterapeutické činidlo je vybrané ze skupiny obsahuj ící DNA- i nterakt i vní činidla , antimetaboli ty, tubulin interaktivní činidla, hormonální činidla, asparaginasu nebo hydroxymočovinu.

5. Farmaceutický prostředek podl e nároku 1, 2, nebo 4, kde uvedené chemoterapeutické činidlo je vybrané ze skupiny obsahuj ící asparag i nasu, hydroxymočov i nu, cisplátinu, cyk1 ofos fam i d, altretamin, bleomycin, dact i nomyc i η, doxorubicin, etoposid, teniposid a plcamydin.

6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, 2 nebo 4, kde uvedené chemoterapeutické činidlo je vybrané ze skupiny obsahující methotrexat, f1uorouraci 1, fluorodeoxyuridin, CB3717, azacitidin, cytarabin, floxuridin, mercaptopurin,

6-thioguanin, fludarabin, pentostatin, cyctrabin a fludarabin.

7. Způsob léčení rakoviny nebo tumorů teplokrevných savců vyznačený tím, že zahrnuje podávání bezpečného a účinného množství prostředku podle nároků 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6.

•9 ···· ♦ · • · • · • · · · • · ·· • · ·· • · · ·

8. Způsob léčení virových infekcí teplokrevných savců vyznačený tím, že zahrnuje podávání bezpečného a účinného množství prostředku podle nároků 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6.

9. Jednotková dávka prostředku pro léčení virových infekcí zvířat nebo lidí obsahující farmaceutický nosič od asi 1 mg/kg do asi 8000 mg/kg tělesné váhy.

10. Jednotková dávka prostředku pro léčení rakovin a tumorů u zvířat nebo lidí obsahující farmaceutický nosič od asi 1 mg/kg do asi 8000 mg/kg tělesné váhy.