CZ33798A3 - Použití flukonazolu pro inhibování růstu rakovin - Google Patents
Použití flukonazolu pro inhibování růstu rakovin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ33798A3 CZ33798A3 CZ98337A CZ33798A CZ33798A3 CZ 33798 A3 CZ33798 A3 CZ 33798A3 CZ 98337 A CZ98337 A CZ 98337A CZ 33798 A CZ33798 A CZ 33798A CZ 33798 A3 CZ33798 A3 CZ 33798A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- agents
- pharmaceutical composition
- tumors
- cancer
- difluorophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Farmaceutický prostředek flukonazolu pro inhibici.růstu rakovin
Oblast techniky <ř
Tento vynález se týká farmaceutického prostředku, který je užitečný pro léčení rakovin a tumorů zejména u lidí a teplokrevných zvířat. Tento farmaceutický prostředek obsahuje
2- ( 2, 4- di fluorofenyl)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ol a jeho deriváty. Může být použitý v kombinaci s jinými chemoterapeutickými činidly a potenciátory. Stejný farmaceutický prostředek může být použitý pro léčení virových infekcí. ,
Dosavadní stav techniky
Rakoviny zahrnující, leukémii, jsou hlavní u zvířat a u lidí. Přesná příčina leukemie
Příčinou smrti není známa, ale vazby mezi určitými aktivitami jako jsou například kouření nebo inhalace karcinogenů a výskyt určitých byla ukázána mnohými výzkumníky. Mnoho typu chemoterapeutických činidel proti rakovinám, leukémiím, a tumorům.
typů leukemie a tumorů se ukázalo být účinnými ale ne všechny buňky rakoviny a tumoru .odpovídají na tyto.činidla. Na neštěstí mnoho těchto činidel ničí., také normální Λ· buňky. Přesný mechanismus působení .těchto chemoterapeutických činidel není , ještě stále znám. ..... , · v . .... .
Přes pokroky na poli; léčení rakoviny a .leukemie, jsou hlavními terapiemi do této doby radiace a chemoterapie a transplantace kroky jsou při boji proti
Taková cytocidální nebo cytostatické činidla působí na rakoviny • ·
nej 1épe ve ve1 kých růstových faktorech tj. takové do dnešního dne se hormony jejichž buňky se rychle dělí. Až zejména estrogen, progésteron a testosteron a některá antibiotika vyrábějí pomocí rušných mikroorganismů, alkylujících činidel a antimetabolitů z velkého množství terapií dostupných onkologům. Bylo by však velmi žádoucí, aby cytotoxická činidla, která mají spécifi tu pro leukémii, rakovinu a tumorové buňky v ideálním případě nebyla účinná na normální zdravé buňky. Na neštěstí nebyla žádná dosud nalezena a místo toho jsou používána činidla, která se zaměřují především na rychle se dělící buňky.
Samozřejmě, vývoj materiálů, které by se zaměřily na buňky
1eukem i e nebo rakoviny vzhledem k některým j ednoznačným specifitám, by byl pro ně prudkým pokrokemprovedení by by1o žádouc í na1ézt materiály.
Ve výhodném které by byly cytotoxické na buňky rakoviny nebo
1eukemi e, zat í mco by mě1y m írné účinky na normální buňky.
Proto j e vynálezu poskytnutí farmaceutického prostředku, předmětem tohoto který je účinný př i 1éčen í 1eukem i e s m í rným i nebo žádnými účinky na normální krevní buňky.
Ještě výhodněji je předmětem tohoto vynálezu poskytnutí prostředku, který obsahuje farmaceuti cký nosič a 2-(2,4-difluorofeny1)-1,3-bis(1H- 1,2,4- triazol- 1-yl) propan-2-ol a jeho derivát jak je definováno zde pomocí metody pro léčení rakoviny, 1eukemie a tumorů.
Použití
2-C2, 4-dif1uorofenyl)- 1,3-bis(1H-1,2, 4-triazol-1-yl) propan-2-ol a jeho derivátů v kombinaci s chemoterapeut ickými činidly, které jsou účinné v ničení derivátů j i ným i tumoru, novou metodou
1éčení.
2-C2, 4-di fluorofeny1)- 1,3-bis(1H-1,2,4-triazol- 1-yl) propan-2-ol a jeho deriváty mohou být také použité k léčení virových infekcí bud samotné nebo v přítomnosti potenciátoru.
Podstata bynálezu
Farmaceutický prostředek pro léčení savců a zejména teplokrevných zvířat a lidí, kteří jsou postiženi lekemií, obsahuje farmaceutický nosič a účinné množství
2-(2, 4-dif1uorofenyl1- 1,3-bis(1H-1,2,4-triazol- 1-yl) propan-2-olu a jeho derivátu.
2-(2, 4-dif1uorofenyl)- 1,3-bis(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)
propan-2-ól má následující vzorec:
Tyto prostředky mohou být použité k inhibici růstu buněk
- leukemie, tumorů a rakoviny u lidí nebo u zvířat pomocí podávání účinného množství bud ústy, rektálně, lokálně nebo parenterálně nebo intravenozně.
Tyto prostředky nepůsobí významně na zdravé buňky. Potenci átory mohou být také použité v kombinaci s 2- ( 2, 4-di fluorofenyl)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol- 1-yl 1 propan-2-olem a jeho deriváty jako chemoterapeutické činidla.
Tyto prostředky jsou zvláště účinné proti viru chřipky.
A. Definice
Zde používaný výraz obsahující znamená, že různé komponenty mohou být využívány společně ve farmaceutickém prostředku tohoto vynálezu. Podle toho tedy výrazy sestávající ·· ·· - - · • ·· · * í ·..
• · · · · ·· • · · · • · obsahující .
je vhodná pro použití u lidí •elná komponenta je a/nebo u zvířat bez nevhodných podráždění odpoy í daj í c í mu nepříznivých vedlejších účinků alergické odpovědi) poměru
Zde použ íváný k množství vyraz komponent, které (jako jsou toxicita.
které j sou jsou dostačuj ící pro úměrné vzhl edem získání požadované odpovědi) terapeut ické odpovědi bez nevhodných nepř í zn i vých vedlejších účinků (jako jsou toxicita, podráždění a alergické , které jsou úměrné odpovídajícímu poměru prospěch/risk, když je používán ve způsobu tohoto vynálezu. Specifické bezpečné a účinné množství bude obvykle různé v závislosti na takových faktorech podm í nkarni které jsou specifickými jako například tělesné podmínky pacienta, souběžné t e rap i e používanými při léčení, typ 1éčeného savce, (jeli nějaká) a specifické používané doba trvání léčení, druh složení látek a struktura
Zde použ sloučenin nebo jejich derivátů.
výraz derivát jej ich
Zde používaný výraz farmaceutický přídavek solí jsou soli
- (2,4-difluorofenyl)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-olu s organickými nebo anorganickými kyše1 i nam i.
Preferovanými solemi přidávaných fosfáty, su1fonáty, benzoály, kyselin jsou brom i dy, sul f áty, nitráty chlor idy, formiáty, tartráty maleáty, maláty, citráty.
salicyláty.
askorbáty a podobně.
Zde používaný výraz farmaceutický nosič je farmace přijatelné rozpouštědlo, které suspenduje činidlo vehikulum pro dodávání činidla proti leukémii zvířatům lidím. Nosič může být kapalný nebo pevný a je vybraný způsobu zamýšleného podávání.
nebo nebo podle • ·
všem typům rakoviny nebo novotvaru nebo zhoubné nemoci, které napadají normální zdravé buňky nebo kostní dřeň, která produkuje krevní buňky, které se nacházejí v savcích.
Zde používaný výraz viry zahrnují viry, které způsobují nemoci teplokrevných zvířat zahrnuj ící HIV, chřipku, rhinovirus, opar a podobně.
Zde používaný výraz ř ”2-(2,4-difluorofenyl)- 1,3-bisClH-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ol << a jeho derivátý zahrnuje jeho estery a ethery jakož i farmaceuticky přijatelné sole.
Zde používaný výraz -potenciátory” jsou materiály jako jsou například triprolidin a jeho cis-isomer nebo
IH-benzimidazol- 2-propanová kyše1 i na.
které jsou používány v komb i nac i s 2-(2, 4-difluorofenyl)- 1,3-bis(1H-1,2,4-triazol- 1-yl) propan-2-ol em a jeho der i váty. Potenc i átory mohou působ i t na imunní systém nebo mohou zvyšovat účinnost léčiv.
Zde používaný výraz chemoterapeut ická činidla zahrnují DNA-interaktivní činidla, antimetaboli ty, tubulin-interaktivní činidla, hormonální činidla a ostatní jako jsou například asparaginasa nebo hydroxymočovinu.
B. 2-(2, 4-di fluorofenyl)-1,3-bisClH-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ol a jeho deriváty”
2- ( 2, 4-difluorofenyl)- 1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ol a jeho deriváty mají následující vzorec:
F n i žš í ch karboxy1ových kyše1 i n íklad
Zvláště acetyl, propanoyl, pref erováným i které j sou ma j í méně než butyl, penty1 jsou sedm estery uhlíků propy1ové estery.
Arylové jako například salicylová kyselina,
Je připraven podle metody popsané v US 4404216 publikované Richardsonem (1983).
Deriváty zahrnují e propanolové skupiny nap a hexylové estery, karboxy1ových kyšelín, a nejpreferovanějšími karboxylOvé kyseliny benzoová kyselina a příbuzné kyseliny mohou být také použité k esterifikaci propanolové skupiny. Alkylové ethery, které mají méně než sedm uhlíků mohou být také užitečnými deriváty. Farmaceuticky přijatelné přídavně soli jsou solemi
2-(2,4-difluorofenyl)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-olu a jeho derivátů s organickými a anorganickými kyselinami. Těmito preferovanými přídavnými solemi kyselin jsou chloridy, bromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty, formáty, tartráty, maleáty, maláty, citráty, salicyláty, askorbáty, a podobně.
Tyto sloučeniny jsou částmi více druhů tříd s následujícím vzorcem
OH
Yi—N—CH2-C—CH2-N—Y2 M - M sulfonáty, benzoáty, fungicidů kde R1 je výhodně...... substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl (2,4-dichlorofenyl) nebo aralkylová skupina a Y1 a Y2 jsou =CH- nebo =N- a soli nebo kovové komplexy a ethery nebo jejich estery. I když jsou tyto materiály aktivní proti plísňovým nemocím, u některých byla zjištěna teratogenicita.
Tudíž tyto materiály, které vykazují tyto vlastností zde nejsou použitelné.
C. Chemoterapeutická činidla «i obecně seskupeny jako
Chemoterapeut i cká
DNA-interaktivní činidla, antimetaboli ty, tubulin-interaktivní Činidla, hormonální činidla a jiné jako například asparaginasa a hydroxymočovina. Každá ze skupin chemoterapeutických činidel může být dále rozdělena podle typu aktivity nebo sloučeniny.
kombinaci
Chemoterapeut i cká činidla j sou činidla použitá s 2 - ( 2, 4-di fluorofenyl)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-olem a jeho deriváty
Pro podrobně jší popi s skupin.
zahrnuje členy všech těchto chemoterapeut i ckých činidel a jajich způsobu podávání lze porovnat zde začleněnou rferenci
Dorr a kol . , Cancer Chemotherapy Handbook, druhé vydán í , (Appleton a Lange, Connecticut, 1994).
stránky 15-34,
DNA-interaktivní činidla zahrnují alkylační činidla jako jsou například cisplatina, cyk1ofosfamíd, altretamin, DNA činidla se zlomovým řetězcem jako jsou například bleomycin, interkalační inhibitory topoisomerasy II (jako jsou například dactinomycin a doxorubicin), neinterkalační inhibitory topoisomerasy II jako jsou etoposid Plcamydin.
a teniposid a DNA s vnitřním ž1ábkovým po j i vem
Alkylační Činidla tvoří kovalentní chem i cké
DNA, RNA a molekulami proteinu a adukty s buněčnou s menší mi ami nokyse1 i nami , glutathionem a podobnými chemickými sloučeninami. Tato a1ky1ačn í činidla obvyk1e r e aguj í s nukleofi 1ickým atomem v buněčné složce jako například sulfhydrylová skupina v nukleových aminokyselinách nebo glutathionu. Mechanismus a alkylačních činidel v terapii rakoviny nejsou dobře chápány.
amí nokarboxy1, fos fát, kyše1 i nách, proteinech, úloha těchto
Typická alkylační činidla zahrnují:
·'
Yperity dusíku jako např i k l ad chlorambuci 1, cyklofosfamid, isofamid, mechloretamin, melfalon a uracilový yperit.
Aziridiny jako je například thiotepa.
Metansulfonátové estery jako je
Ni trosové močovi ny jako jsou například busulfan.
například carmustin, lomustin a streptozocin.
PÍat i nové komplexy jako jsou například oispl át ina a carboplatina.
Bioredukt i vní alkylátor jako jsou např í klad m i tomyc i n, procarbazin, dacarbazin a altretamin.
DNA činidla zlomového řetězce zahrnující bleomycin. DNA inhibitory topoisomerasy zahrnující následující: Interkalátory jako jsou například amsacrin, dact i nomyc i n, doxorubicin, idarubicin a m i toxantron. Ne i ntěrka1át ory j ako jsou etoposid a teniposid.
DNA s vnitřním žlábkovým pojivém
Plcamydin.
Ant imetaboli ty ruší produkci nukleových kyselin jedním nebo druhým ze dvou hlavních mechanismů. Některé z léků inhibují produkci deoxyribonukleosidových tri fosfátů, které jsou přímými inhibují replikaci DNA, prekursory pro syntézu DNA a tím
Některé ze sloučenin jsou dostatečně schopné se substituovat anabolickými nukleotidovými cestami jako např í k1ad pur i ny a pyrimidiny. Tyto analogy mohou být poté substituovány do DNA a RNA namísto jejich
aht imetabo1 i ty j sou zde normálních protějšků. Mezi užitečné zahrnuté:
Folátové jako antagonisty a trimetrexát. Pyrimidinové antagonisty f1uorodeoxyuridi n, CB3717, azaci t i d i n, jsou například j ako jsou cytarabin methotrexát fluorouraci1, a floxuridin.
Pur i nové antagoni sty zahrnují merkaptopur i h, 6-th ioguanin, fludarabin a pentoštatin. Modifikované cukernaté analogy zahrnují cytrabin a fludarabin. Inhibitory ribonukleotidové reduktasy zahrnují hydroxymočovinu.
Tubulinové interaktivní činidla reagují při vazbě na specifická místa tubulinu proteinu, který polymeruje a vytvář í buněčné mikrotubulůsy.
Mikrotubulusy jsou kr i t i ckým i jednotkám i • ··· • ·
buněčných struktur.Když se interaktivní činidla vážou na protein, buňka nemůže vytvářet mikrotubulusy. Tubulinové interaktivní činidla zahrnují oba alkaloidy vinblastin a vincristin a paclitaxel.
Hormonální činidla jsou rovněž užitečná při léčbě rakovin a tumorů. Jsou používána u hormonálně náchylných tumorů a jsou obvykle odvozené z přírodních zdrojů. Tato hormonální činidla zahrnují: Estrogeny, konjugované estrogeny aethinyl estrádiol a diethylstilbesterol, chlortrianisen a idenestrol. Progestiny jako jsou například hydroxyprogesteronový kapronát, medroxyprogesteron a megestrol. Androgeny jako jsou například testosteron, testosteronový a metyltestosteron.
Adrenální kortikosteroidy jsou a nebo hydrokort isonu. Jsou protizánět 1 ivému využití jakož inhibovat mitotická dělení a sloučeniny zahrnují prednison, prop ionát, f1uoxymesteron odvozeny z přírodního kortisolu používány vzhledem k jejich i schopnosti některých z nich zastavit syntézu DNA. Tyto dexamethason, methylpredniso1on a prednisolon,
Leutinizující hormony, které uvolňují hormonální činidla nebo
gonadotropinový spouštěcí hormon antagonistů, jsou používány přednostně při léčbě rakoviny prostaty. Tyto zahrnují leuprolidové acetáty a goserelinóvé acetáty. Tyto zabraňují biosyntéze steroidů při testech.
Antihormonální činidla zahrnují: Ant iestrogenická činidla jako například tamosifen, antiandrogenní činidla jako jsou například flutamid a antiadrenální činidla jako jsou například mitotan « a aminoglutéthimi.d.
Hydrpxymočoyina se zdá být, že působí přednostně zkrze inhibici enzymu ribonukleotidové reduktasy.
Asparaginasa je enzym, který konvertuje asparagin na aspartovou kyselinu a tudíž blokuje proteinovou syntézu v tumoru.
Taxol je preferované chemoterapeutické činidlo.
D. Potenciátory
Potenciátory mohou být jakýmkoliv materiálern, který zlepšuje • ·
nebo zvyšuje účinnost farmaceutické kompozice. Zahrnují imunosupresory nebo materiály, které působí na imunitní systém. Jedním takovým potenciátorem je tríprolidin a jeho cis-isomer, který je používán v kombinaci s chemoterapeutickými činidly as 2- ( 2,4- di f1uorofeny1)- 1,3-bis(1H-1,2,4-tri azol- 1 -yl) propan-2-olem a jeho deriváty. Tríprolidin je popsán v dokumentu US 5114951, 1992.
li
či n i d1o prot i
Da1 š í m potenci átorem
1H-benzi m i dazo1 -2-propanová prop i onová propazo1).
použité s je procódazol , kyše1 i na (beta-(2-benzi midazo1) kysel ina
Procodazo1 virovým je kompozicem i
2-(2-karboxyety1) benzim i dazo1, nespi f i cké akt ivn í i munoochranné bakteriálním infekcím a může být zde nárokovanými.
Je učí nné s 2-(2, 4-di f 1uorofenyl)-l,3-bis(1H-1,2, 4-triazol- 1-yl) propan-2-olem a jeho deriváty buď samotným při léčení léčení rakovin, tumorů, leukemie a virových
infekcí nebo spolu s chemoterapeutickými činidly.
Propionová kyselina a její soli a estery mohou rovněž být použité v kombinaci s farmaceuickými prostředky, které jsou zde nárokované.
Antioxidační vitaminy jako jsou například vitaminy A, C a E a beta-karoten, mohou být přidávány k těmto prostředkům.
E. Dávkování
Jakékoliv vhodné dávkování může být zavedeno metodou podle tohoto vynálezu. Druh choroby (rakovina, leukemie nebo virus) , sloučenina, nosič a množství se bude široce odlišovat v závislosti na ' druzích teplokrevných živočichů nebo lidí, jejich tělesné váze a druhu tumoru, který je léčen. Dávkování je obvykle mezi asi 1 miligřamem (mg) na kilogram (kg) tělesné váhy a asi 1000 mg na kg tělesné váhy, což je vhodné pro buď
2-(2,4-difluorofenyl)- 1,3-bis(1H-1,2,4-triazol- 1-yl) propan-2-ol a jeho deriváty nebo pro chemoterapeutická činidla. Převážně je používáno dávkování od asi 15 mg do asi 800 mg/kg tělesné váhy. Dávkování u člověka je obvykle nižší než u malých teplokrevných savců jako například u myší. Dávkovači jednotka ··
může také zahrnovat jednotlivé složky nebo jejich směsi s jinými sloučeninami nebo jinými sloučeninami inhibujícími rakovinu. Dávkovači jednotka může také obsahovat ředící roztoky, plnidla, nosiče, liposomy a podobně. Jednotka může být v pevné nebo gelové formě jako například v pilulkách, tabletách, kapslích a podobně nebo v tekuté formě vhodně pro ústní, rektální, topické, intravenozní injekce nebo parenterální podávání nebo imjekce do nebo kolem kostní dřeně. Rozsah a poměr 2-(2,4-dif1uorofenyl)-1,3-bis(ΪΗ-1,2, 4-triazol-1-yl) ropan-2-olu a jeho derivátů k chemoterapeut ickému
činidlu bude záviset na druhu rakoviny nebo tumoru, které jsou léčené a na jednotlivém chemoterapeutickém činidlu.
F. Dodací formy dávkování
Chemoterapeutická činidla 2-(2,4-dif1uorofeny1)-1,3-bis( 1H-1, 2, 4-triazol-1-yl) propan-2-olu a jeho derivátů a výhodně potenciátorů jsou podle typu smíchána s farmaceuticky vhodným
nosičem. Tento nosič může být pevný nebo kapalný a jeho typ je obvykle vybírán na základě typu používané aplikace podávání. Aktivní činidlo může být ko-aplikováno ve formě tablety nebo kapsle, liposomu jako aglomerovaný prášek nebo v tekuté formě. Příklady vhodných pevných nosičů laktozu, sacharosu, želatinu a agar. Kapsle nebo tablety mohou být snadno vytvořeny a mohou být zhotoveny snadno k polykání nebo žvýkání. Jiné pevné formy zahrnují granule a objemné prášky. Tablety mohou obsahovat vhodné pojivá, maziva, ředící roztoky, dezintegrační činidla, barvící činidla, vonná činidla, tok vyvolávající činidla a změkčovací činidla. Příklady vhodných forem dávkování zahrnují roztoky nebo suspenze ve vodě, farmaceuticky přijatelných tucích a olejích, organických rozpouštědlech, které alkoholech, nebo jiných zarhnují estery, emulze sirupy nebo elixíry, suspenze, roztoky a/nebo suspenze rekonstituované z nešumivých granulí a šumivé přípravky rekonstituované z šumivých granulí. Takové formy kapalných dávek mohou obsahovat například vhodná rozpouštědla, konzervační prostředky, emulzačni činidla, suspendační • ·
činidla, ředící roztoky, sladidla, zahuštovadla a zněkčovací činidla. Formy listního dávkování obsahují výhodně vonná činidla a barvící činidla. Parenterální a intravenozní formy by mohly rovněž zahrnovat minerály a jiné materiály, které by je učinily slučitelné s typem injekce nebo vybraného dodacího systému. Specifické příklady farmaceuticky přijatelných nosičů a masťových základu, které by mohly být použité k vytvoření forem ústních dávek forem pro ústní dávkování podle předloženého vynálezu, jsou popsány v dokumentu US patentu No. 3903297 od Roberta vydáno 2.9.1975. Techniky a kompozice pro vyhotovení forem dávkování používaných podle tohoto vynálezu jsou popsány v následujících odkazech: 7 tíodern Pharmaceutics, Chapter 9 ahd 10 (Bankéř a Rhodes, Editors, 1979), Lieberman et al . , ( Pharmaceutical Dosage Forms, 1981) a Ansel, (Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition, 1976).
G. Metoda léčení
Způsobem léčení může být jakákoliv vhodná metoda, která je efektivní při léčení zvláštních typů rakoviny nebo tumoru, které jsou léčeny. Léčení může být ústní, rektální, topoické, parenterální nebo intravenozní aplikace nebo pomocí injekce do tumoru nebo rakoviny. Způsob podávání účinného množství se rovněž odlišuje v závislosti na tumoru, který je léčený. Je známo, že parenterální léčení pomocí intravenozní, subkutánní nebo intrámuskulární aplikace 2-(2,4-di fluorofenyl)-1,3-bis( 1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-olu a jeho derivátů, které jsou vytvořeny s vhodným nosičem, přídavnou sloučeninou nebo sloučeninami inhibující rakovinu nebo š ředícím roztokem pro usnadnění aplikace, bude prOferovaným způsobem podávání sloučenin teplokrevným zvířatům. ........
Kromě použití chemoterapeutických činidel a potenciátorů, může být 2- ( 2, 4-difluorofenyl)- 1,3-bis(1H-1,2, 4-triazol- 1-yl ) propan -2-ol a jeho deriváty kombinovány s fungicidy, herbicidy nebo jinými antivirovými činidly. Preferované fungicidy a herbicidy zahrnují carbendazim, fluoconazol, benomyl, glyphosat a propicodazol.
4*44
Pokud jsou používané pro léčení virových infekcí farmaceutické prostředky, mohou být kombinované s ostatními proti-virovými činidly.
Příklady provedení vynálezu
1. Proti-virové vyhodnocení pomocí lidského viru chřipky
Jsou používány samičí CD (mice Charles River Breeding Laboratoř ies, Portage, MI) myši ve stáří 5 až 7 týdnů v době příjmu. Myši jsou přibližně 6 až 9 týdnů staré a váží 20 až 28 g v době začátku testu. Všechny myši použité ve studii se neliší ve věku více než o 10 dnů. Myši jsou chovány po šesti v jedné kleci s podestýlkou. Myši jsou krmeny podle libosti hlodavčí stravou 5002 (PMI, St. Louis Missouri). Čerstvá voda je myším dodávána též podle libosti.
Virus lidské chřipky kmen AT2/Taivan/1/64 je používán k vyvolání reakcí u myší. Organismus je skladován při teplotě přibližně minus 70 stupňů Celsia. Před infekční vyvolanou reakcí se nechá ampulka zmražené zásoby roztát a rozředit na vhodnou koncentraci v pufrovanéffi solném roztoku. Myši jsou znarkotizovány pomocí Halothanu a virusová vyvolávací reakce je aplikována intravenozně v objemu 50 mikrolitrů.
Testované výrobky jsou podávány v koncentraci a objemu jak je uvedeno níže. Ve dnech 1 až 14 obdrží skupina po deseti myších testované výrobky orálním výplachem. Solná kontrolní skupina zvířat (deset myší) obdržela srovnatelný objem solného roztoku, aby bylo srovnáno se skupinou myší, které byly testovány dávkovanými výrobky. Dávkování testovaných výrobků je ustáleno v přibližně 24 hodinových intervalech. Ve dni O přbližně 4 hodiny po druhém dávkování testovaných výrobků nebo solného roztoku, jsou všechny myši zkoumány na reakci intravenozně s injekční dávkou viru, se kterým se počítá, že vyprodukuje přibližně 90% úmrtnost. Zvířata jsou pozorována denně po dobu 21 dnů po vyvolání infekční reakce na úmrtnost nebo skomírání.
Testovaný materiál Dávka (mg/kg)
Procenta úmrtnosti (%)
| F1uconazo1 | 350 | 0 |
| F1uconazo1 | 700 | 30 |
| Sa 1 i ne | - | 100 |
| Amantadin | 75 | 0 |
Λ
2. Lidská in vitro tumorová kolonie tvořící testované jednotky
Pevné tumory od pacientů jsou rozsekány na 2 až 5 mm fragmenty a okamžitě umístěné do media McCoy s Medium 5A spolu s 1O % horkého inaktivovaného telecího séra spolu s 1 % pěnici 1inu/štreptomycinu. Během 4 hodin jsou tyto pevné tumory mechanicky rozděleny nůžkami, protlačené zkrze nerezavějící ocelovou síť číslo 100 pomocí cejchovaných jehel a potom jsou přomyté pomocí media McCoy s jak je popsáno výše. Břišní, pohrudniční, osrdečníkové moky a kostní dřeň jsou získávány standardními technikami. Moky a kostní dřeň jsou umístněné do sterilní nádoby, která obsahuje deset jednotek konzervačního prostředku prostého heparinu na jeden ml. zhoubného moku nebo kostní dřeně. Po centrifugačním odstřed ování při 15Og otáčkách po dobu 10 minut, jsou získané buňky promyté pomocí media McCoy s spolu s 10 % horkého inaktivovaného telecího séra.
Životaschopnost buněčných suspenzí je stanovena na hemocytómetru s trypanovou modří.
Buňky určené ke k 1 onování jsou suspendované v O.3% agaru obohoceném CMRL, který je doplněný 15 % horkého inaktivovaného telecího séra, pěnici Línem (100 jednotek/ml), streptomycinem (2 mg/ml), glutaminem (2 mM), insulinem (3 jednotky/ml), asparaginem (0,6 mg/ml) a pufrem HEPES (2 mM). Pro kontinuální expoziční test je každá sloučenina dodána do shora uvedené směsi. Buňky jsou umístněné v vrstvě agaru pod povrchem mm agaru f i brob1astů.
Tři Petriho misky jsou
Petriho miskách pro zabráněn í připraveny pro v horní růstu každé ·· ···» hledisko údajů. Misky jsou umístněné do inkubátoru při 35 stupních Celsia a jsou vybrány 14 den pro vypočítání počtu kolonií v každé misce. Počet kolonií (definovaných jako 50 buněk), ustálených ve třech miskách, které jsou zpracovány sloučeninou, je srovnáno s počtem kolonií ustálených ve třech kontrolních miskách a může být stanoveno procento kolonií, které přežívají při koncentraci sloučeniny. Tři pozitivní kontrolní misky jsou použité k určení poměru přežití. Jako pozitivní kontrola je použit orthosodíum vanadu v množství 200 ug/ml. Jestliže se vyskytuje více než 30 % kolonií v pozitivní kontrole při srovnání s nezpracovanou kontrolou, je test
vyhodnocen.
Při koncentraci 0,5 a 5,0 /ig/ml v kontinuální zkušební expozici nebo v jednotí ivé zkušební dávce f1ucanozo1u, nebylo účinných
(.0/3 a 0/13 resp. ) proti tumorům v tomto testu. Při koncentraci juig/ml v kontinuální zkušební expozici byl flucanozo1 účinný proti rakovinám plicního melanomu (ne-malá buňka) a zejména vaječní ku. Z celkového množství jich 4/13 přežilo více něž 50 %.
Claims (9)
1. Farmaceutický prostředek v i rových infekci obsahuj ic í pro od tělesné váhy vybraný ze léčení rakoviny a asi 1 mg/kg do asi skupiny, která tumorů a
800 mg/kg obsahuje
2- ( 2, 4-difluorofenyl)- 1,3-bis(1H-1,2,4-triazol- 1-yl) propan-2-o1 a jeho deriváty a jejich směsi a farmaceuticky př i jatelný nosič.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, který dále chemoterapeut i ckého činidla.
pro léčení rakoviny a tumorů obsahuje bezpečné a účinné množství
3. Farmaceutický prostředek pro léčení rakoviny a tumorů podle nároku 1 nebo 2, kde uvedené chemoterapeutické činidlo je vybrané ze skupiny obsahující DNA-interaktivní činidla, antimetaboli ty, tubulin interaktivní činidla, hormonální činidla, asparaginasu nebo hydroxymočovinu.
4. Farmaceutický prostředek pro léčení rakoviny a tumorů podle nároku 1, 2 nebo 3. kde uvedené chemoterapeutické činidlo je vybrané ze skupiny obsahující asparaginasu, hydroxymočovinu, cisplatinu, cyklofosfamid, altretamin, bleomycin, dactinomycin, doxorubicin, etoposid, teniposid a plcamydin.
5. Farmaceutický prostředek pro léčení rakoviny a tumorů podle nároku 1, 2 nebo 3, kde uvedené chemoterapeutické činidlo je vybrané ze skupiny obsahující taxol, methotrexat, f1uorouraci 1, f1uorodeoxyuridin, CB3717, azacitidin, cytarabin, floxuridin, mercaptopurin, 6-thioguanin, fludarabin, pentostatin, cyctrabin a fludarabin.
6. Farmaceutický prostředek pro léčení rakoviny a tumorů podle nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5, který dále obsahuje potenciátor.
*· ····
7. Způsob léčení rakoviny a tumorů teplokrevných savců vyznačený tím, že zahrnuje podávání bezpečného a účinného množství prostředku podle nároků 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6.
8. Způsob léčení virových infekcí teplokrevných savců vyznačený tím, že zahrnuje podávání bezpečného a účinného množství prostředku podle nároků 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6.
9. Způsob léčení podle nároku 7 nebo 8 vyznačený tím, že
2-(.2, 4-di fluorofenyl) - 1,3-bis( lH- 1,2, 4-triazol- 1 -yl ) propan
-2-ol a jeho deriváty jsou podávány orálně nebo entericky intravenozně, peritoneálně nebo pomocí injekce do tumoru.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US188995P | 1995-08-04 | 1995-08-04 | |
| US08/674,180 US5908855A (en) | 1996-07-16 | 1996-07-16 | Compositions for treating viral infections |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ33798A3 true CZ33798A3 (cs) | 1998-06-17 |
Family
ID=26669622
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ98337A CZ33798A3 (cs) | 1995-08-04 | 1996-07-30 | Použití flukonazolu pro inhibování růstu rakovin |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0841921A2 (cs) |
| JP (1) | JPH11510187A (cs) |
| KR (1) | KR19990036138A (cs) |
| CN (1) | CN1195288A (cs) |
| AR (1) | AR003175A1 (cs) |
| AU (1) | AU711966B2 (cs) |
| BR (1) | BR9609966A (cs) |
| CA (1) | CA2229024A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ33798A3 (cs) |
| HU (1) | HUP9903420A3 (cs) |
| IL (1) | IL123095A0 (cs) |
| MX (1) | MX9800998A (cs) |
| NO (1) | NO980473L (cs) |
| NZ (2) | NZ315184A (cs) |
| PL (1) | PL324904A1 (cs) |
| SK (1) | SK14198A3 (cs) |
| TR (2) | TR199801739T2 (cs) |
| WO (1) | WO1997005873A2 (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6262093B1 (en) | 1995-04-12 | 2001-07-17 | The Proctor & Gamble Company | Methods of treating cancer with benzimidazoles |
| US6479526B1 (en) | 1995-04-12 | 2002-11-12 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of viruses and cancers |
| US6177460B1 (en) | 1995-04-12 | 2001-01-23 | The Procter & Gamble Company | Method of treatment for cancer or viral infections |
| US5770616A (en) | 1995-06-07 | 1998-06-23 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers |
| US6265427B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-07-24 | The Proctor & Gamble Company | Pharmaceutical composition for the method of treating leukemia |
| US6686391B2 (en) | 1995-08-04 | 2004-02-03 | University Of Arizona Foundation | N-chlorophenylcarbamate and N-chlorophenylthiocarbamate compositions |
| FR2742405B1 (fr) * | 1995-12-13 | 1998-02-27 | Cgea Comp Gen Entre Auto | Unite motrice susceptible d'etre accouplee a une enceinte roulante et vehicule resultant |
| US5900429A (en) | 1997-01-28 | 1999-05-04 | The Procter & Gamble Company | Method for inhibiting the growth of cancers |
| PE11499A1 (es) * | 1997-05-16 | 1999-03-01 | Procter & Gamble | Tratamiento del hiv y cancer |
| US6506783B1 (en) | 1997-05-16 | 2003-01-14 | The Procter & Gamble Company | Cancer treatments and pharmaceutical compositions therefor |
| US6245789B1 (en) | 1998-05-19 | 2001-06-12 | The Procter & Gamble Company | HIV and viral treatment |
| ES2543819T3 (es) * | 1998-11-09 | 2015-08-24 | Biogen Inc. | Tratamiento de neoplasias hematológicas asociadas con células tumorales circulantes utilizando anticuerpo quimérico dirigido contra CD20 |
| US6423734B1 (en) | 1999-08-13 | 2002-07-23 | The Procter & Gamble Company | Method of preventing cancer |
| US6608096B1 (en) | 2000-09-26 | 2003-08-19 | University Of Arizona Foundation | Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections |
| US6407105B1 (en) | 2000-09-26 | 2002-06-18 | The Procter & Gamble Company | Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections |
| US6462062B1 (en) | 2000-09-26 | 2002-10-08 | The Procter & Gamble Company | Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections |
| US6380232B1 (en) | 2000-09-26 | 2002-04-30 | The Procter & Gamble Company | Benzimidazole urea derivatives, and pharmaceutical compositions and unit dosages thereof |
| US7004915B2 (en) * | 2001-08-24 | 2006-02-28 | Kci Licensing, Inc. | Negative pressure assisted tissue treatment system |
| EP1895012A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-05 | Universitätsklinikum Freiburg | Method for inducing tumor apoptosis by increasing nitric oxide levels |
| US20120071539A1 (en) * | 2006-12-12 | 2012-03-22 | Emory University | Compounds and methods for modulating the silencing of a polynucleotide of interest |
| WO2019185521A1 (en) * | 2018-03-26 | 2019-10-03 | Westfälische Wilhelms-Universität Münster | Ergosterol-biosynthesis inhibitor and influenza virus infection |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0196855A3 (en) * | 1985-03-29 | 1989-04-12 | Pfizer Inc. | Tioconazole and related compounds for prevention of sexually transmitted diseases and control of herpetic infections |
| BE1004029A6 (nl) * | 1990-11-22 | 1992-09-08 | Mol Omer De | Farmaceutische samenstelling en farmaceutische set voor het behandelen van kanker. |
| US5565478A (en) * | 1994-03-14 | 1996-10-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs |
| US5665751A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-09 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers |
-
1996
- 1996-07-30 EP EP96926806A patent/EP0841921A2/en not_active Withdrawn
- 1996-07-30 TR TR1998/01739T patent/TR199801739T2/xx unknown
- 1996-07-30 CN CN96196682A patent/CN1195288A/zh active Pending
- 1996-07-30 MX MX9800998A patent/MX9800998A/es not_active Application Discontinuation
- 1996-07-30 WO PCT/US1996/012474 patent/WO1997005873A2/en not_active Application Discontinuation
- 1996-07-30 PL PL96324904A patent/PL324904A1/xx unknown
- 1996-07-30 AU AU66833/96A patent/AU711966B2/en not_active Ceased
- 1996-07-30 TR TR1998/00270T patent/TR199800270T1/xx unknown
- 1996-07-30 BR BR9609966A patent/BR9609966A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-30 IL IL12309596A patent/IL123095A0/xx unknown
- 1996-07-30 NZ NZ315184A patent/NZ315184A/xx unknown
- 1996-07-30 SK SK141-98A patent/SK14198A3/sk unknown
- 1996-07-30 CA CA002229024A patent/CA2229024A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-30 CZ CZ98337A patent/CZ33798A3/cs unknown
- 1996-07-30 JP JP9508494A patent/JPH11510187A/ja active Pending
- 1996-07-30 HU HU9903420A patent/HUP9903420A3/hu unknown
- 1996-07-30 KR KR1019980700806A patent/KR19990036138A/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-30 NZ NZ503921A patent/NZ503921A/en unknown
- 1996-08-02 AR ARP960103860A patent/AR003175A1/es not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-02-03 NO NO980473A patent/NO980473L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO980473L (no) | 1998-04-03 |
| JPH11510187A (ja) | 1999-09-07 |
| CN1195288A (zh) | 1998-10-07 |
| IL123095A0 (en) | 1998-09-24 |
| WO1997005873A3 (en) | 1997-03-27 |
| AU6683396A (en) | 1997-03-05 |
| MX9800998A (es) | 1998-04-30 |
| SK14198A3 (en) | 1999-03-12 |
| AR003175A1 (es) | 1998-07-08 |
| WO1997005873A2 (en) | 1997-02-20 |
| HUP9903420A2 (hu) | 2000-03-28 |
| EP0841921A2 (en) | 1998-05-20 |
| TR199801739T2 (xx) | 1998-12-21 |
| PL324904A1 (en) | 1998-06-22 |
| AU711966B2 (en) | 1999-10-28 |
| CA2229024A1 (en) | 1997-02-20 |
| NZ315184A (en) | 2000-05-26 |
| KR19990036138A (ko) | 1999-05-25 |
| NO980473D0 (no) | 1998-02-03 |
| TR199800270T1 (xx) | 1998-05-21 |
| NZ503921A (en) | 2002-03-01 |
| BR9609966A (pt) | 1999-02-02 |
| HUP9903420A3 (en) | 2001-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ33798A3 (cs) | Použití flukonazolu pro inhibování růstu rakovin | |
| US6090796A (en) | Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers | |
| EP0821586B1 (en) | A pharmaceutical composition containing benzimidazole for inhibiting the growth of cancers | |
| CZ30598A3 (cs) | Farmaceutický prostředek pro léčení rakoviny a tumorů, způsob léčení a jednotková dávka prostředku | |
| CZ30698A3 (cs) | Farmaceutický prostředek 1H-1,2,4-triazolových derivátů pro inhibici růstu rakovin | |
| CZ124999A3 (cs) | Farmaceutický prostředek pro léčení virových infekcí a rakoviny | |
| MXPA98000998A (en) | Use of fluconazole to inhibit the growth of cance | |
| US5908855A (en) | Compositions for treating viral infections | |
| CA2217953C (en) | A pharmaceutical composition containing n-chlorophenylcarbamates and n-chlorophenylthiocarbamates for inhibiting the growth of viruses and cancers | |
| MXPA98000945A (en) | Use of griseofulvine to inhibit cancer growth | |
| MXPA97007809A (en) | A pharmaceutical composition containing benzymidazole to inhibit the growth of cance | |
| MXPA98000944A (es) | Uso de derivados de 1h-1,2,4-triazol para inhibirel crecimiento de canceres | |
| US20010041678A1 (en) | Compositions and methods for treating cancer | |
| MXPA97007808A (en) | A pharmaceutical composition containing n-chlorophenyl carbamates and n-chlorofinyl carbamates to inhibit the growth of viruses and cance | |
| MXPA97007810A (es) | Una composicion farmaceutica que contiene derivados de n-fosfonoglicina para inhibir el crecimientode virus y canceres |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |