SK14298A3 - Use of griseofulvin for inhibiting the growth of cancers - Google Patents
Use of griseofulvin for inhibiting the growth of cancers Download PDFInfo
- Publication number
- SK14298A3 SK14298A3 SK142-98A SK14298A SK14298A3 SK 14298 A3 SK14298 A3 SK 14298A3 SK 14298 A SK14298 A SK 14298A SK 14298 A3 SK14298 A3 SK 14298A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- agents
- griseofulvin
- pharmaceutical composition
- tumors
- chemotherapeutic agent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka farmaceutického prostriedku, ktorý je užitočný na liečenie rakoviny a tumorov najmä u ľudí a teplokrvných zvierat. Tento farmaceutický prostriedok obsahuje griseofulvín. Môže byť použitý tiež v kombinácii s inými chemoterapeutickými činidlami.
Doterajší stav techniky
Rakoviny, zahrňujúce leukémiu sú hlavnou príčinou smrti ľudí a zvierat. Presná príčina leukémie nie je známa, ale väzby medzi určitými aktivitami, ako sú napríklad fajčenie alebo inhalácia karcinogénov a výskyt určitých typov leukémie a tumorov bola dokázaná mnohými výskumníkmi.
Veľa typov chemoterapeutických činidiel sa ukázalo byť účinných proti rakovinám, leukémiám a tumorom, ale nie všetky bunky rakovín a tumorov zodpovedajú týmto činidlám. Na nešťastie veľa týchto činidiel ničí tiež normálne bunky. Presný mechanizmus pôsobenia týchto chemoterapeutických činidiel nie je ešte stále známy.
Napriek pokroku na poli liečenia rakoviny a leukémie, sú v súčasnosti hlavnými terapiami radiácia a chemoterapia a transplantácia kostnej drene. Chemoterapeutické kroky sú pri boji proti rakovinám zvlášt agresívne. Také cytocidálne alebo cytostatické činidlá pôsobia na rakoviny najlepšie vo veľkých rastových faktoroch, t.j. takých, ktorých bunky sa rýchlo delia. Až do dnešného dňa sa hormóny, najmä estrogén, progesterón a testosterón a niektoré antibiotiká vyrábajú pomocou rôznych mikroorganizmov, alkylujúcich činidiel a an timetabol i to v z veľkého množstva terapií dostupných onkológom. Bolo by však veľmi žiaduce, aby cytotoxické činid2 lá, ktoré sú špecifické pre leukémiu, rakovinu a tumorové bunky v ideálnom prípade neboli účinné na normálne zdravé bunky. Na nešťastie neboli dosiaľ vynájdené a namiesto toho sú používané činidlá, ktoré sa zameriavajú predovšetkým na rýchlo sa deliace bunky.
Samozrejme, vývoj materiálov, ktoré by sa zamerali na bunky rakoviny alebo leukémie vzhľadom k niektorým jednoznačným špecifikám, bol by veľkým pokrokom. Výhodné by bolo vynájsť materiály, ktoré by boli cytotoxické na bunky rakoviny alebo leukémie, ale mali by mierne účinky na normálne bunky. Preto je predmetom tohoto vynálezu poskytnutie farmaceutického prípravku, ktorý je účinný pri liečení leukémie s miernymi alebo žiadnymi účinkami na normálne krvné bunky.
Ešte výhodnejšie je predmetom tohoto vynálezu poskytnutie prostriedku, ktorý obsahuje farmaceutický nosič a griseofulvín, ako je definované tu pomocou metódy na liečenie rakoviny, leukémie a tumorov.
Použitie tohoto griseofulvínu v kombinácii s inými chemoterapeutickými činidlami, ktoré sú účinné v ničení tumoru, je novou metódou liečenia rakoviny a tumorov. Griseofulvín môže byť tiež použitý na liečenie vírusových infekcií v prítomnosti potenciátora.
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostriedok na liečenie cicavcov a najmä ľudí a teplokrvných zvierat, ktorý je účinný proti leukémii, obsahuje farmaceutický nosič a účinné množstvo griseofulvínu. Griseofulvín má vzorec :
OCHjq
CHjO
C, CH3 (I)
Tieto prostriedky môžu byť použité na inhibíciu rastu buniek rakoviny, leukémie a tumorov u ľudí alebo zvierat pomocou podávania účinného množstva ústami, rektálne, lokálne, parenterálne alebo intravenózne. Tieto prostriedky nepôsobia významne na zdravé bunky.
Potenciátory môžu byť tiež použité v kombinácii s griseofulvínom ako chematerapeutické činidlá.
A. Definícia
Tu používaný výraz „obsahujúci znamená, že rôzne komponenty môžu byť využívané spoločne vo farmaceutickom prostriedku tohoto vynálezu. Podľa toho teda výrazy „pozostávajúce v podstate a „pozostávajúce sú vyjadrené výrazom obsahujúce.
Tu používaný výraz „farmaceutický prijateľný komponent je ten, ktorý je vhodný na použitie u ľudí a/alebo zvierat bez nevhodných nepriaznivých vedľajších účinkov (ako sú toxicita, podráždenie a alergické odpovede), ktoré sú úmerné zodpovedajúcemu pomeru prospech/risk.
Tu používaný výraz „bezpečný a „účinné množstvo vzhľadom k množstvu komponentov, ktoré sú postačujúce na získanie požadovanej terapeutickej odpovede bez nevhodných nepriaznivých vedľajších účinkov (ako sú toxicita, podráždenie a alergické odpovede), ktoré sú úmerné zodpovedajúcemu pomeru prospech/risk, keď je používaný podľa spôsobu tohoto vynálezu. Špecifické „bezpečné a účinné množstvo bude bežne rôzne v závislosti na takých faktoroch, ktoré sú špecifickými podmienkami, používanými pri liečení, ako napríklad telesné podmienky pacienta, typ liečeného cicavca, doba trvania liečenia, druh súbežnej terapie (ak je nejaká) a špecifické zloženie látok a štruktúra zlúčenín alebo ich derivátov.
Tu používaný výraz farmaceutický prídavok solí sú soli protirakovinových zlúčenín s organickými alebo anorganickými kyselinami. Preferovanými soľami pridávaných kyselín sú chloridy, bromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty, sulfonátv, formiáty, tartráty, maleáty, maláty, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty a podobne.
Tu používaný výraz „farmaceutický nosič je farmaceutický prijateľné rozpúšťadlo, ktoré suspenduje činidlo alebo vehikulum na dodávanie činidla proti leukémii ľuďom alebo zvieratám. Nosič môže byť kvapalný alebo pevný alebo liposomy a je vybraný podľa spôsobu zamýšľaného podávania.
Tu používaný výraz „rakovina sa vzťahuje na všetky typy rakoviny alebo novotvary alebo zhubné choroby, ktoré napádajú normálne zdravé bunky alebo kostnú dreň, ktorá produkuje krvné bunky, nachádzajúce sa u cicavcov.
Tu používaný výraz „vírusy zahrňujú vírusy, ktoré spôsobujú choroby teplokrvných zvierat, zahrňujúce HIV, chrípku, rinovírus, opar a podobne.
Tu používaný výraz „griseofulvín znamená 7-chloro-2',
4,6- tri-metoxy-6-metylspiro(benzofuran-2-(3H),ľ-(2)cyklohexén)-3,4' dione. Je to antibiotikum, produkované Penicillium griseofulvum.
Tu používaný výraz „potenciátory sú materiály ako sú napríklad triprolidín a jeho cis-izomér a procodazal, ktoré sú používané v kombinácii s chemoterapeutickými činidlami a s griseufulvínom. Potenciátory môžu pôsobiť na imúnny systém alebo môžu zvyšovať účinnosť liekov.
Tu používaný výraz „chemoterapeutické činidlá zahrňujú DNA-interaktívne činidlá, antimetabolity, tubulín-interaktívne činidlá, hormonálne činidlá a ostatné, ako sú napríklad asparaginasa alebo hydroxymočovinu.
B. Griseofulvín
Griseofulvín má nasledovnú štruktúru :
OCH3O
CH3O
O
C, ch3 (I)
Je pripravený podľa metódy popísanej v dokumente US 3069328 (Hockenhull, 1962) a v dokumente US 3069328 (Dorey et al., 1962)
C. Chemoterapeutické činidlá
Chemoterapeutické činidlá sú všeobecne zoskupené ako DNA-interaktívne činidlá, antimetabolity, tubulín-interaktívne činidlá, hormonálne činidlá a iné ako napríklad asparaginasa a hydroxymočovina. Každá zo skupín chemoterapeutických činidiel môže byť ďalej rozdelená podľa typu aktivity alebo zlúčeniny.
Chemoterapeutické činidlá používané v kombinácii s griseofulvínom v tomto vynáleze zahrňujú členov všetkých týchto skupín. Pre podrobnejší popis chemoterapeutických činidiel a ich spôsobu podávania možno pozorovať tu začlenenú referenciu Dorr a kol., Cancer Chemotherapy Handbook, druhé vydanie, strany 15 - 34, (Appleton a Lange, Connecticut, 1994).
DNA-interaktívne činidlá zahrňujú alkylačné Činidlá ako sú napríklad cisplatina, cyklofosfamid, altretamín, DNA činidlá so zlomových reťazcom ako sú napríklad bleomycín, interkalačné inhibítory topoizomerasy II (ako sú napríklad dactinomycín a doxorubicín), neinterkalačné inhibítory topo6 izomerasy II ako sú etoposid a teniposid a DNA s vnútorným žliabkovým spojivom Plcamydín.
Alkylačné činidlá tvoria kovalentné chemické adukty s bunkovou DNA, RNA a molekulami proteínu a s menšími aminokyselinami, glutationom a podobnými chemickými zlúčeninami. Tieto alkylačné činidlá bežne reagujú s nukleofilickým atómom v bunkovej zložke ako napríklad aminokarboxyl, fosfát, sulfyhydrylová skupina v nukleových kyselinách, proteínoch, aminokyselinách alebo v glutatióne. Mechanizmus a úloha týchto alkylačných činidiel v terapii rakoviny nie sú dobre chápané.
Typické alkylačné činidlá zahrňujú :
Yperity dusíka ako napríklad chlorambucil, cyklofosfamid, izofamid, mechlóretamín, melfalón a uracilový yperit.
Aziridiny ako je napríklad tiotepa.
Metánsulfonátové estery ako je napríklad busulfan.
Nitrosové močoviny ako sú napríklad carmustin, lomustin a streptozocín.
Platinové komplexy ako sú napríklad cisplatina a carboplatina.
Bioreduktívny alkylátor ako sú napríklad mitomycín, procarbazín, dacarbazín a altretamín.
DNA činidla zlomového reťazca zahrňujúca bleomycín.
DNA inhibítory topoizomerasy zahrňujúce nasledovné : Interkalátory ako sú napríklad amsacrin, dactinomycín, doxorubicín, idarubicín a mitoxantrón. Neinterkalátory ako sú etoposid a teniposid. DNA s vnútorným žliabkovým spojivom Plcamydín.
Antimetabolity rušia produkciu nukleových kyselín jedným alebo druhým z dvoch hlavných mechanizmov. Niektoré z liekov inhibujú produkciu deoxyribonukleosidových triŕosfátov, ktoré sú priamymi prekurzormi pre syntézu DNA a tým inhibujú replikáciu DNA. Niektoré zo zlúčenín sú dostatočne schopné sa substituovať anabolickými nu kleotidovými cestami ako napríklad puríny a pyrimidíny. Tieto analógy môžu byť potom substituované do DNA a RNA namiesto ich normálnych náprotivkov. Medzi užitočné antimetabolity sú tu zahrnuté :
Folátové antagonisty ako sú napríklad metotrexát a trimetrexát. Pyrimidínové antagonisty ako sú napríklad fluorouracil, fluorodeoxyuridín, CB3717, azacitidín, cytarabín a floxuridín. Purinové antagonisty zahrňujú merkaptopurin, 6-tioguanín, fludarabín a pentostatín. Modifikované cukornaté analógy zahrňujú cytrabín a fludarabín. Inhibítory ribonukleotidovej reduktázy zahrňujú hydroxymočovinu.
Tubulínové interaktívne činidlá reagujú pri väzbe na špecifické miesta tubulínu proteínu, ktorý polymeruje a vytvára bunkové mikrotubuluzy. Mikrotubuluzy sú kritickými jednotkami bunkových štruktúr. Keď sa interaktívne činidlá viažu na proteín, bunka nemôže vytvárať mikrotubuluzy. Tubulínové interaktívne Činidlá zahrňujú obidva alkaloidy vinblastín, vincristín a paclitaxel.
Hormonálne činidlá sú tiež užitočné pri liečbe rakovín a tumorov. Sú používané u hormonálno náchylných tumorov a sú bežne odvodené z prírodných zdrojov. Tieto hormonálne činidlá zahrňujú : Estrogény, konjugované estrogény a etinyl estradiol a diéty lstilbesterol, chlórtrianisen a idenestrol. Progestíny ako sú napríklad hydroxyprogesterónový kapronát, medroxyprogesterón a megestrol. Androgény ako sú napríklad testosterón, testosterónový propionát, fluoxymesterón a metyltestosterón.
Adrenálne kortikosteroidy sú odvodené z prírodného kortizolu alebo hydrokortizónu. Sú používané vzhľadom k ich protizápalovému použitiu ako aj schopnosti niektorých z nich inhibovať mitotické delenie a zastaviť syntézu DNA. Tieto zlúčeniny zahrňujú prednizón, dexametazón, metyIprednizolón a prenizolón.
Leu ti n i žujúce hormóny, ktoré uvoľňujú hormonálne činidlá alebo gonadotropínový spúšťací hormón antagonistov, sú používané prednostne pri liečbe rakoviny prostaty. Tieto zahrňujú leuprolidové acetáty a goserelinové acetáty. Tieto zabraňujú biosyntéze steroidov pri testoch.
Antihormonálne činidlá zahrňujú : Antiestrogenické činidlá ako napríklad tamosifen, antiandrogénne činidlá ako sú napríklad flutamid a antiadrenálne činidlá ako sú napríklad mitotan a aminoglutetimid.
Hydroxymočovina sa zdá, že pôsobí prednostne cez inhibíciu enzýmu ribonukleotidovej reduktázy.
Asparaginasa je enzým, ktorý konvertuje asparagín na aspartovú kyselinu a teda blokuje proteínovú syntézu v tumore.
D. Potenciátory
Potenciátory môžu byť akýmkoľvek materiálom, ktorý zlepšuje alebo zvyšuje účinnosť farmaceutickej kompozície alebo pôsobí ako imunosupresor, ktorý pôsobí na imunitný systém. Jedným takým potenciátorom je triprolidín a jeho cis-izomér, ktorý je používaný v kombinácii s chemoterapeutickými činidlami a s griseofulvínom. Triprilidín je popísaný v dokumente US 5114951, 1992.
Ďalším potenciátorom je procodazol, lH-benzimidazol-2-propánová kyselina, (beta-(2-benzimidazol) propiónová kyselina a 2-(2-karboxyety 1) benzimidazol, propazol).
Procodazol je nešpecifické aktívne imunoochranné činidlo proti vírusovým a bakteriálnym infekciám a môže byť použité s kompozíciami, ktoré sú tu nárokované. Je účinné s griseofulvínom samotným pri liečbe rakoviny, tumorov, leukémie a vírusových infekcií alebo spolu s chemoterapeutickými činidlami.
Propiónová kyselina a jej soli a estermi môžu tiež byť použité v kombinácii s farmaceutickými prostriedkami, ktoré sú tu nárokované.
Antioxidačné vitamíny ako sú napríklad vitamíny A, C a E a beta-karotén môžu byť pridávané k týmto prostriedkom.
E. Dávkovanie
Akékoľvek vhodné dávkovanie môže byť zavedené metódou podľa tohoto vynálezu. Typ zlúčeniny, nosič a množstvo sa bude veľmi odlišovať v závislosti na druhoch teplokrvných živočíchov alebo ľudí, ich telesnej hmotnosti a druhu tumoru, ktorý je liečený. Dávkovanie je obvykle medzi asi 1 miligramom (mg) na kilogram (kg) telesnej hmotnosti a asi 8000 mg na kg telesnej hmotnosti. Prevažne je používané dávkovanie od asi 15 mg do asi 5000 mg/kg telesnej hmotnosti. Dávkovanie pre človeka je bežne nižšie ako u malých teplokrvných cicavcov ako napríklad u myší. Dávkovacia jednotka môže tiež zahrňovať jednotlivé zložky alebo ich zmesi s inými zlúčeninami alebo inými zlúčeninami inhibujúcimi rakovinu. Dávkovacia jednotka môže tiež obsahovať riediace roztoky, plnidlá, nosiče, liposomy a podobne. Jednotka môže byť v pevnej alebo gélovej forme ako napríklad v tabletkách, kapsulách a podobne alebo v tekutej forme vhodnej pre ústne, rektálne, topické, intravenózne injekcie alebo parenterálne podávanie alebo injekcie do alebo okolo kostnej drene. Rozsah a pomer griseofulvénu k chemoterapeutickému činidlu bude
F. Dodacie formy dávkovania
Chemoterapeutické činidlá, griseofulvín a výhodne potenciátory sú podľa typu zmiešané s farmaceutický vhodným nosičom. Tento nosič môže byť pevný alebo kvapalný a jeho typ je bežne vyberaný na základe typu používanej aplikácie podávania.
Aktívne činidlo môže byť ko-aplikované vo forme tabletiek alebo kapsúl, liposomu ako aglomerovaný prášok alebo v tekutej forme. Príklady vhodných pevných nosičov zahrňujú laktózu, sacharózu, želatínu a agar. Kapsule alebo tabletky môžu byť ľahko vytvorené a môžu byť zhotovené k ľahkému prehítaniu alebo žuvaniu. Iné pevné formy zahrňujú granule a objemné prášky. Tabletky môžu obsahovať vhodné spojivá, mazivá, riediace roztoky, dezintegračné činidlá, farbiace činidlá, aromatické činidlá, tok vyvolávajúce činidlá a zmäkčovacie činidlá. Príklady vhodných foriem dávkovania zahrňujú roztoky alebo suspenzie vo vode, farmaceutický prijateľných tukoch a olejoch, alkoholoch alebo iných organických rozpúšťadiel, ktoré zahrňujú estery, emulzie, sirupy alebo elixíry, suspenzie, roztoky a/alebo suspenzie rekonštituované z nešumivých granúl a šumivé prípravky rekonštituované zo šumivých granúl. Také formy kvapalných dávok môžu obsahovať napríklad vhodné rozpúšťadlá, konzervačné prostriedky, emulzačné činidlá, suspendačné činidlá, riediace roztoky, sladidlá, zahusťovadlá a zmäkčovacie činidlá. Formy ústneho dávkovania obsahujú výhodne aromatické činidlá a farbiace činidlá. Parenterálne a intravenózne formy by mohli tiež zahrňovať minerály a iné materiály, ktoré by napomohli ich zlučiteľnosti s typom injekcie alebo vybraného dodacieho systém u.
Špecifické príklady farmaceutický prijateľných nosičov a masťových základov, ktoré by mohli byť použité na vytvoII renie foriem ústnych dávok foriem pre ústne dávkovanie podľa predloženého vynálezu, sú popísané v dokumente US patente No. 3903297 od Róberta, vydané 2.9.1975. Techniky a kompozície pre vyhotovenie foriem dávkovania, používané podľa tohoto vynálezu sú popísané v nasledovných odkazoch: 7 Modern Pharmaceutics, Chapter 9 and 10 (Banker a Rhodes, Editors, 1979), Lieberman et al., (Pharmaceutical Dosage Forms, 1981) a Ansel, (Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition, 1976).
G. Metóda liečenia
Spôsobom liečenia môže byť akákoľvek vhodná metóda, ktorá je efektívna pri liečení zvláštnych typov rakoviny alebo tumorov, ktoré sú liečené. Liečenie môže byť ústne, rektálne, topické, parenterálne alebo intravenózne aplikácie alebo pomocou injekcie do rakoviny alebo tumoru a podobne. Spôsob podávania účinného množstva sa tiež odlišuje v závislosti na tumore, ktorý je liečený. Je známe, že parenterálne liečenie pomocou intravenóznej, subkutánnej alebo intramuskulárnej aplikácie griseofulvínu, ktorá je vytvorená s vhodným nosičom, prídavnou zlúčeninou alebo zlúčeninami inhibujúcimi rakovinu alebo s riediacim roztokom na uľahčenie aplikácie, bude preferovaným spôsobom podávania zlúčenín teplokrvným zvieratám.
Metóda liečenia vírusovej infekcie môže byť ústna, rektálna, topická, parenterálna alebo intravenózna aplikácia.
Preferovanou metódou liečenia vírusovej infekcie je podávanie procodazolu alebo propiconazolu.
Okrem použitia chemoterapeutických činidiel a potenciátorov môže byť griseofulvín kombinovaný s fungicidmi, herbicídmi alebo inými antivírusovýmí činidlami. Preferované fungicidy zahrňujú benzimidazolové deriváty, napríklad carbendazim, fluoconazol, glyposat, benomyl alebo propico dazol.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 :
V akútnom HIV in vitro modeli inhibuje griseofulvín vírusovú replikáciu na 98 % pri 10 ug/ml s terapeutickým indexom 5,3. AZT, známy liek pre HIV tiež inhibuje vírusovú replikáciu na 98 % pri 1 ug/ml s terapeutickým indexom 12,5. Terapeutický index je pomer toxickej dávky lieku k účinnej dávke lieku.
Príklad 2 :
V prostredí in vivo, v štúdii leukémie myší (P388) ukazoval griseofulvín zvýšenie doby prežitia zodpovedajúci 156 % neliečenej kontroly pri dávke 4000 mg/kg, 188 % pri dávke 5000 mg/kg a 218 % pri dávke 6000 mg/kg.
Príklad 3 :
V prostredí in vivo, v Štúdii melanomu myší (B16), ukazoval griseofulvín zvýšenie doby prežitia zodpovedajúci 165 % neliečenej kontroly pri dávke 4000 mg/kg, 179 % pri dávke 5000 mg/kg a 201 % pri dávke 6000 mg/kg. Cytoxan vykazoval zvýšenie pomeru 192 % pri 300 mg/kg.
Príklad 4 :
Protivírusové vyhodnotenie pomocou rinovírusu
Pri vyšetrení rinovírusu v prostredí in vitro (typ A-l, bunková línia WI-38, bol účinný propiconazol pri 32 ug/ml. Pozitívna kontrola bola uskutočnená pomocou A-36683 od spoločnosti Abbot Company (S, S)-l,2-bis(5-metoxy-2-benzimidazolyl)-l,2-etandiol. A-36683 má terapeutický index 1000 až 3200. Propiconazol má terapeutický index 1 až 3 (viď Schleicher et al, Applied Microbiology, 23, No. 1, 113-116, 1972).
Príklad 5 :
Ľudská in vitro tumorová kolónia, tvoriaca testované jednotky'
Pevné tumory od pacientov sú rozsekané na 2 až 5 mm fragmenty a ihneď umiestnené do média McCoy's Médium 5A spolu s 10 % horúceho inaktivovaného teľacieho séra spolu s 1 % penicilínu/streptomycínu. V priebehu 4 hodín sú tieto pevné tumory mechanicky rozdelené nožnicami, pretlačené cez nehrdzavejúcu oceľovú sieť číslo 100 pomocou cajchovaných ihiel a potom sú premyté pomocou média McCoy's ako je popísané hore. Brušné, pohrudničné, osrdečníkové moky a kostná dreň sú získavané štandardnými technikami. Moky a kostná dreň sú umiestnené do sterilnej nádoby, ktorá obsahuje desať jednotiek konzervačného prostriedku jednoduchého heparínu na 1 ml zhubného moku alebo kostnej drene. Po centrifugačnom odstreďovaní pri 150 g otáčkach počas 10 minút, sú získané bunky premyté pomocou média McCoy's spolu s 10 % horúcim inaktivovaným teľacím sérom. Životaschopnosť bunkových suspenzií je stanovená na hemocytometri s trypanovou modrou.
Bunky, určené na klonovanie sú suspenzované v 0,3 % • agare, obohatenom CMRL, ktorý je doplnený 15 % horúcim inaktivovaným teľacím sérom, penicilínom (100 jedno* tiek/ml), streptomycínom (2 mg/ml), glutamínom (2 mM), inzulínom (3 jednotky/ml), asparagínom (0,6 mg/ml) a pufrom HEPES (2 mM). Pre kontinuálny expozičný test je každá zlúčenina dodaná do horeuvedenej zmesi. Bunky sú umiestnené v 35 mm Petriho miskách, v hornej vrstve agaru pod povrchom agaru na zabránenie rastu fibroblastov. Tri Petriho misky sú pripravené pre každé hľadisko údajov. Misky sú umiestnené do inkubátora pri 35 stupňoch Celzia a sú vybrané 14 deň na vypočítanie počtu kolónií v každej miske. Počet kolónií (definovaných ako 50 buniek), ustálených v troch miskách, ktoré sú spracované zlúčeninou je porovnané s počtom kolónií ustálených v troch kontrolných miskách a môže byť stanovené percento kolónií, ktoré prežívajú pri koncentrácii zlúčeniny. Tri pozitívne kontrolné misky sú použité na určenie pomeru prežitia. Ako pozitívna kontrola je použitý vanadičnan ortosódny v množstve 200 ug/ml. Ak sa vyskytuje viac ako 30 % kolónií v pozitívnej kontrole pri porovnaní s nespracovanou kontrolou, je test vyhodnotený.
Pri koncentrácii 0,5 a 5,0 ug/ml v jednotlivej skúšobnej dávke propiconazolu, nebolo účinných (0/1) proti tumorom v tomto teste. Pri koncentrácii 50 ug/ml v kontinuálnej skúšobnej expozícii bol propiconazol účinný proti rakovinám tračníka pľúcneho melanomu (ne-malá bunka) a najmä vaječníka. Z celkového množstva šiestich, ich päť prežilo viac ako z 50 %.
Claims (10)
- Patentové nároky1. Farmaceutický prostriedok na liečenie rakoviny a tumorov, ktorý obsahuje farmaceutický nosič od asi 1 mg/kg do asi 8 000 mg/kg telesnej hmotnosti.
- 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, ktorý obsahuje potenciátor.
- 3. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 a 2, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľný nosič, bezpečné a účinné množstvo griseofulvínu a chemoterapeutické činidlo.
- 4. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1, 2 alebo 3, kde uvedené chemoterapeutické činidlo je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje DNA-interaktívne činidlá, antimetabolity, tubulín interaktívneho činidla, hormonálne činidlá, asparaginasu alebo hydroxymočovinu.
- 5. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1, 2 alebo 4, kde uvedené chemoterapeutické činidlo je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje asparaginasu, hydroxymočovinu, cisplatinu, cyklofosfamid, altretamín, bleomycín, dactinomycín, doxorubicín, etoposid, teniposid a plcamydín.
- 6. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1, 2 alebo 4, kde uvedené chemoterapeutické činidlo je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje metotrexat, fluorouracil, fluorodeoxyuridín, CB3717, azacitidín, cytarabín, floxuridín, mercaptopurín,6-tioguanín, pentostatin, cyctrabín a fludarabín.
- 7. Spôsob liečenia rakoviny alebo tumorov teplokrvných cicavcov vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie bezpeč17 né a účinného množstva prostriedkov podľa nárokov 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6.
- 8. Spôsob liečenia vírusových infekcií teplokrvných cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie bezpečného a účinného množstva prostriedkov podľa nárokov 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6.
- 9. Jednotková dávka prostriedku na liečenie vírusových infekcií zvierat alebo ľudí, ktorý obsahuje farmautický nosič od asi 1 mg/kg do asi 8 000 mg/kg telesnej hmotnosti.
- 10. Jednotková dávka prostriedku na liečenie rakoviny a tumorov u ľudí alebo zvierat, ktorá obsahuje farmaceutický nosič od asi 1 mg/kg do asi 8000 mg/kg telesnej hmotnosti.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US183995P | 1995-08-03 | 1995-08-03 | |
US67418196A | 1996-07-16 | 1996-07-16 | |
PCT/US1996/012475 WO1997005870A2 (en) | 1995-08-03 | 1996-07-30 | Use of griseofulvin for inhibiting the growth of cancers |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK14298A3 true SK14298A3 (en) | 1998-09-09 |
Family
ID=26669547
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK142-98A SK14298A3 (en) | 1995-08-03 | 1996-07-30 | Use of griseofulvin for inhibiting the growth of cancers |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0841914A2 (sk) |
JP (1) | JPH11511136A (sk) |
KR (1) | KR19990036137A (sk) |
AR (1) | AR003176A1 (sk) |
AU (1) | AU713031B2 (sk) |
BR (1) | BR9609920A (sk) |
CA (1) | CA2228503A1 (sk) |
CZ (1) | CZ30598A3 (sk) |
HU (1) | HUP9903506A3 (sk) |
IL (1) | IL123094A0 (sk) |
MX (1) | MX9800945A (sk) |
NO (1) | NO980420L (sk) |
PL (1) | PL324905A1 (sk) |
SK (1) | SK14298A3 (sk) |
TR (1) | TR199800244T2 (sk) |
WO (1) | WO1997005870A2 (sk) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6262093B1 (en) | 1995-04-12 | 2001-07-17 | The Proctor & Gamble Company | Methods of treating cancer with benzimidazoles |
US6177460B1 (en) | 1995-04-12 | 2001-01-23 | The Procter & Gamble Company | Method of treatment for cancer or viral infections |
US6479526B1 (en) | 1995-04-12 | 2002-11-12 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of viruses and cancers |
US6265427B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-07-24 | The Proctor & Gamble Company | Pharmaceutical composition for the method of treating leukemia |
US5770616A (en) | 1995-06-07 | 1998-06-23 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers |
US6686391B2 (en) | 1995-08-04 | 2004-02-03 | University Of Arizona Foundation | N-chlorophenylcarbamate and N-chlorophenylthiocarbamate compositions |
US5900429A (en) | 1997-01-28 | 1999-05-04 | The Procter & Gamble Company | Method for inhibiting the growth of cancers |
US6506783B1 (en) | 1997-05-16 | 2003-01-14 | The Procter & Gamble Company | Cancer treatments and pharmaceutical compositions therefor |
US6245789B1 (en) | 1998-05-19 | 2001-06-12 | The Procter & Gamble Company | HIV and viral treatment |
CA2337690C (en) * | 1998-07-27 | 2013-10-01 | Texas Pharmaceuticals, Inc. | Chemically induced intracellular hyperthermia |
KR101092132B1 (ko) * | 1998-11-09 | 2011-12-12 | 바이오겐 아이덱 인크. | 키메라 항-cd20항체를 이용한 순환성 종양세포와 관련된 혈액학적 악성종양의 치료법 |
US6423734B1 (en) | 1999-08-13 | 2002-07-23 | The Procter & Gamble Company | Method of preventing cancer |
US6407105B1 (en) | 2000-09-26 | 2002-06-18 | The Procter & Gamble Company | Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections |
US6462062B1 (en) | 2000-09-26 | 2002-10-08 | The Procter & Gamble Company | Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections |
US6380232B1 (en) | 2000-09-26 | 2002-04-30 | The Procter & Gamble Company | Benzimidazole urea derivatives, and pharmaceutical compositions and unit dosages thereof |
US6608096B1 (en) | 2000-09-26 | 2003-08-19 | University Of Arizona Foundation | Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections |
DE60238408D1 (de) * | 2001-06-25 | 2011-01-05 | Ajinomoto Kk | Antitumorale mittel |
EP2008652A1 (en) * | 2007-06-28 | 2008-12-31 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Griseofulvin analogues for the treatment of cancer by inhibition of centrosomal clustering |
EP2204367A1 (en) | 2008-12-22 | 2010-07-07 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Griseofulvin analogues for the treatment of cancer by inhibition of centrosomal clustering |
-
1996
- 1996-07-30 AU AU66834/96A patent/AU713031B2/en not_active Ceased
- 1996-07-30 SK SK142-98A patent/SK14298A3/sk unknown
- 1996-07-30 KR KR1019980700805A patent/KR19990036137A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-07-30 CA CA002228503A patent/CA2228503A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-30 BR BR9609920A patent/BR9609920A/pt unknown
- 1996-07-30 MX MX9800945A patent/MX9800945A/es unknown
- 1996-07-30 PL PL96324905A patent/PL324905A1/xx unknown
- 1996-07-30 EP EP96926807A patent/EP0841914A2/en not_active Withdrawn
- 1996-07-30 JP JP9508495A patent/JPH11511136A/ja active Pending
- 1996-07-30 HU HU9903506A patent/HUP9903506A3/hu unknown
- 1996-07-30 TR TR1998/00244T patent/TR199800244T2/xx unknown
- 1996-07-30 CZ CZ98305A patent/CZ30598A3/cs unknown
- 1996-07-30 WO PCT/US1996/012475 patent/WO1997005870A2/en not_active Application Discontinuation
- 1996-07-30 IL IL12309496A patent/IL123094A0/xx unknown
- 1996-08-02 AR ARP960103861A patent/AR003176A1/es not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-01-30 NO NO980420A patent/NO980420L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP9903506A2 (hu) | 2000-06-28 |
NO980420D0 (no) | 1998-01-30 |
WO1997005870A2 (en) | 1997-02-20 |
TR199800244T2 (xx) | 1998-09-21 |
CZ30598A3 (cs) | 1998-06-17 |
AU6683496A (en) | 1997-03-05 |
JPH11511136A (ja) | 1999-09-28 |
KR19990036137A (ko) | 1999-05-25 |
IL123094A0 (en) | 1998-09-24 |
MX9800945A (es) | 1998-04-30 |
AR003176A1 (es) | 1998-07-08 |
WO1997005870A3 (en) | 1997-04-17 |
CA2228503A1 (en) | 1997-02-20 |
AU713031B2 (en) | 1999-11-18 |
HUP9903506A3 (en) | 2000-07-28 |
BR9609920A (pt) | 1999-07-06 |
NO980420L (no) | 1998-04-03 |
EP0841914A2 (en) | 1998-05-20 |
PL324905A1 (en) | 1998-06-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6077862A (en) | Virus and cancer treatments | |
EP0821586B1 (en) | A pharmaceutical composition containing benzimidazole for inhibiting the growth of cancers | |
AU714057B2 (en) | A pharmaceutical composition containing N-phosphonoglycine derivatives for inhibiting the growth of viruses and cancers | |
SK14298A3 (en) | Use of griseofulvin for inhibiting the growth of cancers | |
SK14198A3 (en) | Use of fluconazole for inhibiting the growth of cancers | |
US5932609A (en) | Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers | |
US5929099A (en) | Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers | |
MXPA98000998A (en) | Use of fluconazole to inhibit the growth of cance | |
US6110953A (en) | Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers | |
MXPA98000945A (en) | Use of griseofulvine to inhibit cancer growth | |
US5908855A (en) | Compositions for treating viral infections | |
MXPA97007809A (en) | A pharmaceutical composition containing benzymidazole to inhibit the growth of cance | |
MXPA98000944A (es) | Uso de derivados de 1h-1,2,4-triazol para inhibirel crecimiento de canceres | |
US20010041678A1 (en) | Compositions and methods for treating cancer | |
MXPA97007808A (en) | A pharmaceutical composition containing n-chlorophenyl carbamates and n-chlorofinyl carbamates to inhibit the growth of viruses and cance | |
AU730920B2 (en) | A pharmaceutical composition containing N-chlorophenylcarbamates and N-chlorophenylthiocarbamates for inhibiting the growth of viruses and cancers |