DE3238903A1 - Antivirales mittel - Google Patents

Antivirales mittel

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DE3238903A1
DE3238903A1 DE19823238903 DE3238903A DE3238903A1 DE 3238903 A1 DE3238903 A1 DE 3238903A1 DE 19823238903 DE19823238903 DE 19823238903 DE 3238903 A DE3238903 A DE 3238903A DE 3238903 A1 DE3238903 A1 DE 3238903A1
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chlorophenoxymethyl
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dimethyl
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Karl-Heinz Prof. Dr. 5093 Burscheid Büchel
Graham Dr. 5600 Wuppertal Holmwood
Arnold Dr. 5657 Haan Paessens
Manfred Dr. 5600 Wuppertal Plempel
Gert Dr. Streissle
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P31/12—Antivirals

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Description

BAYER AKTIENGESELLSCHAFT 50 90 Leverkusen, Bayerwerk
Zentralbereich
Patente, Marken und Lizenzen Si/by-c Antivirales Mittel
Die vorliegende Erfindung betrifft ein antivirales
Mittel, das das bekannte 2-(4-Chlorphenoxy-methyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol als
Wirkstoff enthält.
Es ist bereits bekannt geworden, daß bestimmte Benzimidazol-Derivate, wie insbesondere 2-(Of-Hydroxybenzyl) benzimidazol, in der Zellkultur antivirale Eigenschaften aufweisen. Am Versuchstier sind diese Verbindungen jedoch nur schwach wirksam bzw. unwirksam (vgl. Chemotherapy of Virus Diseases, Vol. I, Seite 115 bis 179, 1972). Außerdem ist die Wirkung dieser Verbindungen nur gegen Picorna-Viren gerichtet. Die Substanzen haben deshalb als antivirales Mittel in
der Pharmazie keine Bedeutung erlangt.
Es wurde gefunden, daß das bekannte 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol der Formel (I)
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OH
CL\U/0-CH2-C-«CH3)3 (I)
und dessen physiologisch verträglichen Säureadditions-SaIze starke antivirale und/oder cytoprotektive Wirkungen aufweisen.
Überraschenderweise zeigt das 2-(4-Chlorphenoxy-methyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol der Formel (I) neben einer sehr guten antimykotisehen Wirksamkeit eine bessere antivirale und cytoprotektive Wirksamkeit als die aus dem Stand der Technik bekannten Benzimidazol-Derivate, wie insbesondere das 2-(Cf-Hydroxybenzyl)-benzimidazol. Die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindung der Formel (I) stellt somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Der erfindungsgemäß zu verwendende Wirkstoff und seine antimykotische Wirksamkeit sind bereits bekannt (vgl. DE-OS 30 18 865).
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) weist, wie bereits erwähnt, starke antivirale und/oder cytoprotektive Wirkungen auf. Diese Wirkungen sind besonders ausgeprägt bei lipidhaltigen Viren, wie z.B. Herpes-Viren.
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-ar-5-
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
Herpes labialis, Herpes genitalis, Keratoconjunctivitis herpetica, Varizellen (Windpocken), Herpes zoster (Gürtelrose), Mononucleose sowie Infektionen mit Cytomegalie-Virus.
Als Indikationen in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:
Infektionen mit Pseudorabies-Virus (Rind, Schwein), Rhinotracheitis-Virus (Rind), Rhinopneumonitis-Virus (Pferd) sowie Marek Virus (Huhn).
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoff bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder
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1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt .
15 Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate,
Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (d) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quaternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Cycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste
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Polyethylenglykole oder Geraische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Den Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen, z.B. Polymersubstanzen und
10 Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyethylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C1--Alkohol mit C1,-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
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Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
Lösungen und Emulsionen können nebem dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol. Dimethylformamid, öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
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.Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin enthalten.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/
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oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 10 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß.
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Nachfolgend werden Versuche zur Untersuchung und Bewertung der antiviralen Wirkung beschrieben.
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Beispiel A Zellkultur-Versuche
In Zellkulturen, die mit Herpes simplex- oder Cytomegalie-Virus infiziert sind, treten wenige Tage nach der Infektion ausgeprägte cytophatische Effekte auf. Durch Behandlung der infizierten Zellkulturen mit der Verbindung der Formel (I) (vgl. auch Herstellungsbeispiel 1) konnte das Auftreten dieser cytopathischen Effekte stark reduziert bzw. verhindert werden.
1. §ehandlun2_von_L-929-Zellenx_die_mit_Her2es_sim2lex-
L-929-Zellen der Maus wurden nach der Methode von Dulbecco und Vogt (Proc. Nat. Acad. Sei. USA 3J3, 376 (1952)) in Roux-Flaschen gezüchtet. Jede Roux-Flasche
enthielt 1 χ 10 Zellen. Nachdem die Zellen einen zusammenhängenden Zellrasen gebildet hatten, wurde das Kulturmedium entfernt. Die Infektion der Zellen erfolgte mit 5 ml einer Virussuspension, die 3 χ 10 plaquebildende Einheiten (Dulbecco und Vogt: J. exp.
Med. 99_, 167, 1954) und die Prüf substanz in einer nicht cytotoxischen Konzentration enthielt. Nach 1 Stunde Adsorptionszeit wurden 50 ml Kulturmedium mit Prüfsubstanz zu jeder Kulturflasche gegeben. Zu den angegebenen Zeiten wurde das Ausmaß der virusbedingten Zellzerstörung in den behandelten und nicht
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behandelten Roux-Flaschen mikroskopisch ermittelt. Der Typische cytopathische Effekt, der sich nach Infektion von Zellen mit Herpes simplex-Virus ausbildet, wird bei infizierten und mit der Verbindung der Formel (I) behandelten Kulturen gehemmt und der Gehalt an infektiösem Virus reduziert.
Maus-Embryofibroblasten wurden nach bekannten Vor-Schriften (J. Paul: Zeil- und Gewebekulturen, Berlin 1980 p. 187) in Roux-Flaschen gezüchtet. Jede Roux-Flasche enthielt 2 χ 10 Zellen. Nachdem die Zellen einen zusammenhängenden Zellrasen gebildet hatten, wurde das Kulturmedium entfernt. Die Infektion der Zellen erfolgte mit 5 mö einer Virussuspension, die 3,7 χ 10 plaquebildende Einheiten (Dulbecco und Vogt; J. Exp. Med. 9J3, 167, 1954) und die Prüfsubstanz in einer nicht cytotoxischen Konzentration enthielt. Nach 1,5 Stunden Adsorptionszeit wurden 50 ml Kulturmedium mit Prüfsubstanz zu jeder Kulturflasche gegeben. Zu den angegebenen Zeiten wurde das Ausmaß der virusbedingten Zellzerstörung in den behandelten und nicht behandelten Roux-Flaschen mikroskopisch ermittelt. Der typische cytopathische Effekt, der sich nach Infektion von Zellen mit Cytomegalie-Virus ausbildet, wird bei infizierten und mit der Verbindung der Formel (I) behandelten Kulturen gehemmt und der Gehalt an infektiösem Virus reduziert.
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Beispiel B Tierversuch/Kutan-Test am Meerschwexnchen
Der Test wurde in Anlehnung an die von Hubler et al (J. Invest. Dermatol. £2, 92-95, (1974)) ausgearbeitete Methode durchgeführt. 500 bis 600 g schwere Meerschweinchen wurden auf der Bauchseite enthaart und mit Nembutal (15 mg/kg i.p.) narkotisiert. Vorher markierte Hautareale wurden mit einer multiplen Impflanzette ('Vaccination Gun1) infiziert. Als Virusmaterial wurde Medium von KaninchennierenzeIlen benutzt, die mit Herpes simplex-Virus Typ I infiziert worden sind. Die Behandlung kann lokal, parenteral, oral, intraperitoneal oder intravenös erfolgen. Als Kontrolle dienten infizierte, nicht behandelte oder mit Placebo behandelte Tiere. Die Bewertung erfolgte nach Zahl und Größe der Herpesbläschen. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.
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Tabelle
Wirkung im Kutan-Test am Meerschweinchen nach oraler Applikation
V0 Wirkstoff Meerschwein-
J^ Dosierung chen Nr.
(Verb. I) mg/kg
Tage p.l.
760
761
762
763
+ + + +
0 0 0 0
+ + + +
+ Verkrustung
+ und Abfallen
+ der Krusten
* * t C
< ϊ i
+ = gerade sichbare Virusläsionen ++ = Einzelne, etwas größere (=- 0,5 mm Durchmesser) Virusläsionen +++ = Mehrere größere, z.Z. konflulerende Virusläsionen ο = ohne Befund LO OO CD O
g1 Tabelle (Fortsetzung)
ί> Wirkung im Kutan-Test am Meerschweinchen nach oraler Applikation
ko Wirkstoff Meerschwein- Tage p.l.
J2 Dosierung chen Nr.
(Verb. I) 7 8
mg/kg
0 760 +++ +++ Verkrustung und Abfallen
++ der Krusten
0 761 +++ +++ Verkrustung und Abfallen
der Krusten ι ' "
25 762 Verkrustung und Abfallen der Krusten ί.,,ί,
25 763 Verkrustung und Abfallen der Krusten r J i'"';
+ = gerade sichtbare Virusläsionen ,'"'''
++ = Einzelne, etwas größere (^*- 0,5 mm Durchmesser) Virusläsionen
+++ = Mehrere, größere, z.T. konflulerende Virusläsionen
0 = ohne Befund -^
OO OO CD CD OO
Herstellungsbeispiel
OH
0-CH2-C-C(CH3)3
CH2
72,15 g (0,3 MoI) 2-(4-Chlorphenoxy-methyl)-2-tert.-butyl-oxiran und 24,15 g (0,35 MoI) 1,2,4-Triazol werden
in 120 ml Ethanol 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird eingeengt, der Rückstand in 200 ml Essigester aufgenommen und erhitzt. Danach wird im Eisbad abgekühlt, der Feststoff abgesaugt und mit Essigester nachgewaschen. Das FiItrat wird eingeengt, der Rückstand in Ether/Hexan gelöst und mit Chlorwasserstoff begast. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Ether nach und erhält durch Zugabe von Essigester/1 η Natronlauge die freie Base. Man erhält 60,2 g (65 % der Theorie) 2-(4-Chlorphenoxy-methyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol vom Schmelzpunkt 84 bis 870C.
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Claims (5)

  1. Patentansprüche
    2-(4-Chlorphenoxy-methyl)-3,3-dimethyl-1- (1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol der Formel
    O-CH2-C-CCCH3)3
    und/oder dessen physiologisch verträglichen Säureadditions-Salze zur Bekämpfung von viralen Erkrankungen .
  2. 2. Antivirales Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-(4-Chlorphenoxy-methyl)-3/3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol der Formel
    0-CH2-C-CCCH3)3
    und/oder dessen physiologisch verträglichen Säureadditions-Salze.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung eines antiviralen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(4-Chlorphenoxymethyl-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol mit inierten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
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    ■" Λ.0·'θ2 3235903
    -a-
  4. 4. Verfahren zur Behandlung von Viruserkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
  5. 5. Verwendung von 2-(4-Chlorphenoxy-methyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-i-yl)-2-butanol zur Bekämpfung von Viruserkrankungen.
    Le A 21 992
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