DE2659104C2 - - Google Patents

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DE2659104C2
DE2659104C2 DE19762659104 DE2659104A DE2659104C2 DE 2659104 C2 DE2659104 C2 DE 2659104C2 DE 19762659104 DE19762659104 DE 19762659104 DE 2659104 A DE2659104 A DE 2659104A DE 2659104 C2 DE2659104 C2 DE 2659104C2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
n = ganze Zahl von 1 bis 15,
X = -O-; -S-,
R = Phenyl- oder Benzoylrest, der gegebenenfalls mit wenigstens einer OH-Gruppe, einem Halogenatom, C₁-C₆- Alkylrest, C₁-C₆-Alkoxyrest oder wenigstens einer Nitrogruppe substituiert ist, wobei R nicht für einen Benzoylrest steht, der mit wenigstens einer OH-Gruppe substituiert ist,
R¹ = H-; HO-; C₁-C₆-Alkyl, wobei die Reste R¹ in jeder Gruppe -CHR¹- verschiedene Bedeutungen haben können,
R² = H-; Halogenatom
sowie ihre Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumderivate für die Prophylaxe und Therapie von Blood-Sludge.
Aus den DE-OS 24 04 308 und 26 34 903 ist die Synthese der Verbindungen und deren Anwendung als Arzneimittel mit entzündungshemmender, gefäßerweiternder und die Agglomeration der Blutplättchen hemmender Wirkung bekannt.
Es wurde nun gefunden, daß die vorstehend genannten Arzneimittelzubereitungen als zweite Indikation eine bemerkenswerte Wirkung gegen "Blood-Sludge" haben, wodurch sie in der Therapie besonders wertvoll für die Prophylaxe und Behandlung von Störungen sind, die durch Sludging, d. h. Aggregation der Blutkörperchen, im wesentlichen der roten Blutkörperchen, in den Blutgefäßen, insbesondere in den Kapillaren hervorgerufen werden.
Als ein besonders effizienter Wirkstoff kommt gemäß der vor­ liegenden Erfindung insbesondere das 5(2-Chlorbenzyl)- 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin für die Prophylaxe und Therapie von "Blood-Sludge" in Betracht.
Die nachstehenden pharmakologischen Untersuchungen veranschaulichen die erfindungsgemäße überragende Wirkung der Arzneimittel gegen Blood-Sludge.
Die Wirkung wurde in vitro bei Ratten und Hunden und in vivo bei Ratten untersucht.
1) In-vitro-Versuche a) Ratten
Dreimal gewaschene Blutkörperchen der Ratte werden mit physiologischer Kochsalzlösung im Verhältnis von 1 : 250 verdünnt. In fünf Reagenzgläser werden 0,6 ml dieser Suspension und 0,2 ml physiologische Kochsalzlösung gegeben. Anschließend wird in jedes Reagenzglas eine Menge von 0, 25, 50, 100 und 200 µg des zu testenden Derivats, das in 0,2 ml Lösung enthalten ist, gegeben. Nach einer Stunde bei 37°C werden 0,2 ml einer Lösung, die 125 µg Protaminsulfat pro ml enthält, zugesetzt, worauf erneut 30 Minuten bei 37°C gehalten wird. Die Blutkörperchen jedes Reagenzglases werden anschließend in der Mallasez-Zelle untersucht, worauf die Anteile der freien Blutkörperchen und der Anteil der aus 2, 3, 4, 5 usw. Blutkörperchen bestehenden Aggregate ermittelt wird. Die Ergebnisse dieser "prophylaktischen" Behandlung sind in Tabelle I genannt.
Dieser Versuch läßt die Wirksamkeit der das aktive Ingrediens der Arzneimittel bildenden Derivate gegen Blood-Sludge erkennen.
Der Versuch wurde wiederholt, jedoch auf "Therapie" abgestellt. Die roten Blutkörperchen wurden zuerst mit dem Protaminsulfat in Berührung gebracht, worauf nach 30 Minuten 0,2 ml Lösung, die 25 µg des zu testenden Derivats enthielt, zugesetzt werden. Anschließend wurde eine weitere Stunde bei 37°C gehalten. Die erhaltenen Ergebnisse, d. h. der prozentuale Anteil der Aggregate nach Größen sind in Tabelle II genannt.
Die Ergebnisse in den Tabellen lassen somit einen großen Unterschied zwischen den beim Vergleichsversuch gefundenen und den bei den mit den erfindungsgemäßen Derivaten durchgeführten Versuchen gefundenen Werten für die freien Blutkörperchen erkennen.
Tabelle II
b) Hunde
Der für das Rattenblut beschriebene Versuch wurde genau wiederholt, um die "therapeutische" Antisludge-Wirkung der zu testenden Derivate auf das Blut von Hunden zu ermitteln. Da jedoch die roten Blutkörperchen des Hundes wesentlich empfindlicher sind, wurde die zweite Inkubationszeit (nach der Zugabe des zu testenden Derivats) auf 30 Minuten verkürzt. Der prozentuale Anteil der Aggregate nach Größen ist in Tabelle III genannt.
Die Ergebnisse zeigen, daß die Derivate, die als Wirkstoff in den Arzneimitteln gemäß der Erfindung enthalten sind, eine sehr starke Antisludge-Wirkung haben.
Tabelle III
2) In-vivo-Versuche (Ratten)
Männliche Wistar-Ratten von 200 bis 300 g werden mit Pentobarbital (2,5 mg/kg i. p.) anästhesiert. Nach zentraler Laparotomie wird eine Darmkrümmung mit Darm nach außen geführt und in eine bei 37°C gehaltene Ringer­ lösung in einer offenen Petrischale auf einem umgedrehten Mikroskop (25 × 10) gelegt. Die Untersuchung der Mesenterialarterien läßt normale Blutzirkulation erkennen. Nach Verabreichung von 25 mg/kg Protaminsulfat durch direkte Injektion in die Jugularisvene bildet sich ein "Blutschlamm" mit Stockungen in mehreren Arteriolen.
Anschließend werden 0,2 ml einer Lösung, die pro ml 1 mg bzw. 0,1 mg des Derivats Nr. 1 von P 24 04 308 (s. S. 13) enthält, in die Jugularisvene injiziert. Die Vergleichstiere erhalten nur 0,2 ml physiologische Kochsalzlösung. Die folgenden Ergebnisse werden an 10 Tieren beobachtet:
1 mg/ml Derivat Nr. 1
In 5 Minuten waren die punktförmigen Aggregationen (Blood-sludge) verschwunden. Gleichzeitig war die normale Zirkulation des Plasmas an der Wand und der axiale Fluß der Blutkörperchen wiederhergestellt. Bei den Vergleichstieren blieb das Bild der punktförmigen Aggregationen unverändert. Diese Feststellungen wurden bei den zehn behandelten Tieren getroffen. Die Zeit bis zum Verschwinden des Blood-Sludge variierte zwischen 4 und 7 Minuten.
0,1 mg/ml Derivat Nr. 1
Das Bild der punktförmigen Aggregationen war innerhalb der gleichen Zeit verschwunden. Die normale Zirkulation stellte sich jedoch weniger schnell ein. Bei den Vergleichstieren blieb der Blood-Sludge unverändert.
Die Ergebnisse der in vitro und in vivo durchgeführten Versuche zeigen somit, daß die Derivate, die den Wirkstoff der Arzneimittel gemäß der Erfindung bilden, eine starke hemmende Wirkung auf die Bildung von Blood- Sludge ausüben.
Zur Verhinderung von Blood-Sludge oder Erythrozyten­ verklebung können die Arzneimittel oral, parenteral oder rektal in Form von Dosierungseinheiten, die jeweils 0,075 bis 0,250 g des aktiven Ingrediens enthalten, verabreicht werden. Die Dosis, die in 24 Stunden verab­ reicht werden kann, liegt zwischen 0,075 und 0,750 g des aktiven Ingrediens.
Nachstehend werden als Beispiel die Zusammensetzung einiger Arzneimittelzubereitungen genannt, die zur Prophylaxe und Therapie von Blood-Sludge geeignet sind.
1) Kapseln
a)
Derivat Nr. 1 0,200 g
Magnesiumstearat 0,050 g
Talkum pro Kapsel 0,200 g
b) @ Derivat Nr. 14 0,220 g
Kieselsäure "Aerosil" 0,300 g
Magnesiumstearat pro Kapsel 0,020 g
c) @ Derivat Nr. 19 0,150 g
Lactose, q. s. p. 1 Kapsel von 0,400 g
2) Drag´es
a)
Derivat Nr. 4 0,175 g
Hilfsstoffe zum Pressen: Maisstärke, Kartoffelstärke, @ Talkum, Magnesiumstearat q. s. p. 1 Kern von 0,350 g
Hilfsstoffe für Dragierung: Zucker, Aerosil, Traganthgummi, @ Talkum, Gummiarabikum, Titandioxyd, weißes Wachs, @ Walrat, q. s. p. 1 Drag´e von 0,680 g
b) @ Derivat Nr. 16 0,150 g
Hilfsstoffe: Magnesiumstearat, Calciumcarbonat, Talkum, @ Gummilack, Colophonium, Zucker, weißes Wachs, neues @ Kokzin, q. s. p. 1 Drag´e von 0,310 g
3) Tabletten
a)
Derivat Nr. 2 0,160 g
Maisstärke 0,020 g
Magnesiumstearat 0,020 g
Standard-Aerosil 0,002 g
für eine Tablette von 0,142 g
b) @ Derivat Nr. 12 0,200 g
Äthylcellulose, Guargum, Methylcellulose, feinstgemahlenes @ Siliciumdioxyd, Magnesiumstearat, q. s. p. 1 Tablette von 0,380 g
4) Beutel (Sachets dose)
a)
Derivat Nr. 1 0,250 g
Aerosil 0,100 g
Mannit, q. s. p. 2,500 g
b) @ Derivat Nr. 20 0,200 g
Aerosil 0,080 g
Lävulose, q. s. p. 2,000 g
5) Suppositorien
a)
Derivat Nr. 1 0,180 g
Halbsynthetische Glyceride, q. s. p. 1 Suppositorium von 1,0 g
b) @ Derivat Nr. 18 0,250 g
Halbsynthetische Glyceride, q. s. p. 1 Suppositorium von 1,5 g
6) Injektionslösung
a)
Derivat Nr. 11 0,280 g
Isotonische Kochsalzlösung, q. s. p. 5 ml
Nachfolgend werden die in den Versuchen eingesetzten Derivate genannt:
Derivat 1: 5-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c]pyridinhydrochlorid
Derivat 2: 5-(4-Methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c]pyridinhydrochlorid
Derivat 3: 5-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c]pyridinhydrochlorid
Derivat 4: 5(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c]pyridinhydrochlorid
Derivat 5: 5-p-Chlorbenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c]pyridinhydrochlorid
Derivat 7: 5-(3,5-Dimethoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c]pyridinhydrochlorid
Derivat 8: 5-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrofuro [3,2-c]pyridinhydrochlorid
Derivat 9: 5-(3-Methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c]pyridinhydrochlorid
Derivat 10: 5-(3-Methylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrofuro [3,2-c]pyridinhydrochlorid
Derivat 11: 5-(4-Methylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrofuro [3,2-c]pyridinhydrochlorid
Derivat Nr. 12 5-o-Methoxycarbonylbenzyl-4,5,6,7- tetrahydrothieno(3,2-c)-pyridin
Derivat Nr. 13 5-o-Carboxybenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2-c)-pyridin
Derivat Nr. 14 5-o-Methoxycarbonylbenzyl-6- methyltetrahydrothieno(3,2-c)-pyridin
Derivat Nr. 15 5-[(5-Chlor-2-thienyl)methyl]-4,5,6,7- tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinhydrochlorid
Derivat Nr. 16 5-[2-Hydroxy-2-(2-thienyl)-äthyl]-4,5,6,7- tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinfumarat
Derivat Nr. 17 5-(3-o-Chlorphenyl-2-propenyl)-4,5,6,7- tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinhydrochlorid
Derivat Nr. 18 5-(3,4-Methylendioxybenzyl)-4,5,6,7- tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinhydrochlorid
Derivat Nr. 19 5-[2-(4-Bisphenyl)-2-hydroxyäthyl]-4,5,6,7- tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinhydrochlorid
Derivat Nr. 20 5-o-Hydroxy-methylbenzyl-4,5,6,7- tetrahydrothieno(3,2-c)pyridin
Derivat Nr. 21 5-Benzhydryl-4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2-c)pyridinhydrochlorid

Claims (2)

1. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel in dern = ganze Zahl von 1 bis 15,
X = -O-; -S-,
R = Phenyl- oder Benzoylrest, der gegebenenfalls mit wenigstens einer OH-Gruppe, einem Halogenatom, C₁-C₆- Alkylrest, C₁-C₆-Alkoxyrest oder wenigstens einer Nitrogruppe substituiert ist, wobei R nicht für einen Benzoylrest steht, der mit wenigstens einer OH-Gruppe substituiert ist,
R¹ = H-; HO-; C₁-C₆-Alkyl, wobei die Reste R¹ in jeder Gruppe -CHR¹- verschiedene Bedeutungen haben können,
R² = H-; Halogenatomsowie ihre Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumderivate für die Prophylaxe und Therapie von Blood-Sludge.
2. Verwendung von 5(2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c]pyridin nach Anspruch 1.
DE19762659104 1973-02-01 1976-12-28 Arzneimittel fuer die prophylaxe und therapie von blood-sludge Granted DE2659104A1 (de)

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US4876261A (en) * 1987-03-27 1989-10-24 Akihiro Tanaka Substituted tetrahydroisoquinoline compounds and composition containing them

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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