DE2659104A1 - Arzneimittel fuer die prophylaxe und therapie von blood-sludge - Google Patents

Arzneimittel fuer die prophylaxe und therapie von blood-sludge

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DE2659104A1 DE19762659104 DE2659104A DE2659104A1 DE 2659104 A1 DE2659104 A1 DE 2659104A1 DE 19762659104 DE19762659104 DE 19762659104 DE 2659104 A DE2659104 A DE 2659104A DE 2659104 A1 DE2659104 A1 DE 2659104A1
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Description

AvK/Ax
5 Köln l 27.12.1976
DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF
Centre d'Etudes poir I1Industrie Pharmaceutigue, 195y Route d'Espagne, 31 Toulouse (Frankreich).
Arzneimittel für die Prophylaxe und Therapie von Blood-Sludge
In der deutschen Hauptanmeldung DT-OS 24 04 308.1 und in der ersten Zusatzanmeldung P 26 34 903.1 werden Arzneimittelzubereitungen beschrieben, die als Wirkstoff ein Pyridinderivat der Formel
r - (CHR3) n - R
in der X ein Schwefelatom oder Sauerstoffatom ist, R für Wasserstoff oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Halogenatomen oder niederen Alkylresten, niederen Alkoxyresten, Nitrogruppen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, SuIfonylaminogruppen, Arylresten, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Cyangruppen, Hydroxymethylresten und Äthylendioxyresten substituiert ist, einen Styrylrest, Naphthylrest, Thienylrest oder Benaydrylrest, der gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Halogenatomen oder niederen Alkylresten, niederen Alkoxyresten, Arylresten, Nitrogruppen, Aminogruppen, SuIfonylaminogruppen, Carboxyl-
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gruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Cyangruppen, Hydroxymethylresten und Methylendioxyresten substituiert ist, oder einen Benzoylrest steht, der gegebenenfalls ein- ; fach oder mehrfach mit Halogenatomen oder niederen Alkylresten, niederen Alkoxyresten, Nitrogruppen, Aminogruppen oder Sulfonylaminogruppen substituiert ist,
und R0 jeweils wenigstens ein Atom oder eine Gruppe
2wasserstoff
0 jeweils wenigstens ein 2wasserstoff,
/Hlt Hd
, ι
aus der aus/Halogenatomen, Hydroxylgruppen, niederen Alkylresten, niederen Alkoxyresten, Nitrogruppen und Aminogruppen bestehenden Gruppe sind, R, ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe, ein niederer Alkylrest, ein niederer Alkoxyrest, eine Nitro-
O oder gruppe oder Aminogruppe ist und η /eine ganze Zahl von 1 bis 15 ist, wobei die Reste R3 in jeder Gruppe der Formel GHR,, verschiedene Bedeutungen haben können, wenn j η größer ist als 1, oder ein Additionssalz dieses Derivats mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure oder ein pharmazeutisch unbedenkliches guaternäres Ammonivnsalz dieses Derivats enthalten.
In den genannten Patentanmeldungen wird festgestellt, daß diese Arzneimittel entzündungshemmende, gefäßerweiternde und die Agglomeration der Blutplättchen hemmende Wirkungen haben.
Es wurde nun gefunden, daß die vorstehend genannten Arzneimittelzubereitungen außerdem eine bemerkenswerte Wirkung gegen Sludging haben, wodurch sie in der Thera- , pie besonders wertvoll für die Prophylaxe und Behänd- ; lung von Störungen sind, die durch Sludging, d.h. Aggregation der Blutkörperchen, im wesentlichen der roten Blutkörperchen, in den Blutgefäßen, insbesondere in den < Kapillaren hervorgerufen werden.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß für die Prophylaxe und Therapie von Blood-sludge geeignete Arznei- ! mittel gemäß der Hauptanmeldung und der ersten Zusatz-
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anmeldung.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden pharmakolo- ' gischen Untersuchungen veranschaulicht, die die bemerkenswerte Wirkung der Arzneimittel gegen Blood-sludge erkennen lassen.
In der folgenden Beschreibung werden die untersuchten Derivate mit ihrer Nummer und der Nummer der Patentanmeldung, in der sie beschrieben werden, d.h. P 24 04 308.1 im Falle der Hauptanmeldung und . ! P 26 34 903.1 im Falle der ersten Zusatzanmeldung bezeichnet.
Die Wirkung wurde in vitro bei Ratten und Hunden und in vivo bei Ratten untersucht.
1) In-vitro-Versuche a) Ratten
Dreimal gewaschene Blutkörperchen der Ratte werden mit physiologischer Kochsalzlösung im Verhältnis von 1:250 verdünnt. In fünf Reagenzgläser werden 0,6 ml dieser Suspension und 0,2 ml physiologische Kochsalzlösung gegeben. Anschließend wird in jedes Reagenzglas eine Menge von 0, 25, 50, 100 und 200 ug des zu testenden Derivats, das in 0,2 ml Lösung enthalten ist, gegeben. Nach einer Stunde bei 37°C werden 0,2 ml einer Lösung, die 125 ug Protaminsulfat pro ml enthält, zugesetzt, worauf erneut 30 Minuten bei 37°C gehalten wird. Die Blutkörperchen jedes Reagenzglases werden anschließend in der Mallasez-Zelle untersucht, worauf die Anteile der freien Blutkörperchen und der Anteil der aus 2, 3, 4, 5 usw. Blutkörperchen bestehenden Aggregate ermittelt wird. Die Ergebnisse dieser "prophylaktischen" Behandlung sind in Tabelle ι genannt.
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Tabelle
Größe der
Aggregate		 Vergl.-
Proben		 Derivat Nr.
von P 24 04		 50
με		 100
με		 1
308		 Derivat
von P 24		 με Nr. 8
04 308.1		 200 Derivat
ν. P 26		 50 Nr. 2
34 903.1		 200 Derivat Nr. 9
P 26 34 903.1		 50
με		 100 von
25 67 85. 200
με		 25 ,69 100
με		 89 25 69 100 ί
με		 87 25
με		 68 200
freie Blut·
1 körper-		 35 65 25 β 90 6'ί 25 84 11 66 2β 82 12 65 25 7 S9
2 20 25 5 5 10 24 5 7 0 25 4 5 0 26 5 5 10
3 12 15 3 4 0 14 2 4 0 15 4 4 O 16 3 ' 4 0
4 7 0 0 0 0 0 0 4 ο! 0 0 4 0 0 Ö 0 0
3" ■5 0 0 - 0 0 0 0 Ό 0 0 0 0 0 0 0 ο 0
6 2 0 0 • ο O1 Ό 0 0 0 0 0 0 O 0 0 0 0
7 5 0 0 0 0 0 0 0 of 0 0 0 0 0 0 0 0
8 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ό 0 0
9' 1 0 0 0 0 0 0 .0 0 0 0 0 O 0 0 0 0
LO 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 G 0 0 0 0
11 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 •0 0 0 0
12 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
1-3 0 0 0 0 0 0 0 0 0
CD LTi iD
Dieser Versuch läßt die Wirksamkeit der das aktive Ingrediens der Arzneimittel bildenden Derivate gegen Blood-sludge erkennen.
Der Versuch wurde wiederholt, jedoch auf "Therapie" abgestellt. Die roten Blutkörperchen wurden zuerst mit dem Protaminsulfat in Berührung gebracht, worauf nach 30 Minuten 0,2 ml Lösung, die 25 ug des zu testenden Derivats enthielt, zugesetzt wurden. Anschliessend wurde eine weitere Stunde bei 37°C gehalten. Die erhaltenen Ergebnisse, d.h. der prozentuale Anteil der Aggregate nach Größen sind in Tabelle II genannt.
Die Ergebnisse in den Tabellen lassen somit einen großen Unterschied zwischen den beim Vergleichsversuch gefundenen und den bei den mit den erfindungsgemäßen Derivaten durchgeführten Versuchen gefundenen Werten für die freien Blutkörperchen erkennen.
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Tabelle
II
Größe der Vergl.- D e r i ν a t Nr # D e r i vat N r.
Aggregate Probe 1
von		 2
P 24		 4
04		 9
308.		 10
1-42		 2
von		 6
P 26		 10
34 903		 11
.1
1 (freie
Blutk.)		 40 87 85 88 86 84 S5 88 86 S5
2 21 10 9 11 10 11 10 11 10 10
CD
co		 3 8 3 4 3 3 4 3 4 3 Il
OO
ro		 4 ' 4 0 0 0 0 ' 0 0 0 0 0
8/0 5 8 0 0 0' 0 0 0 0 0 0
σο
OO 		6 10 0 0 0 0 0 0 0 0 0
~* 7 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0
8 3 0 0 0 0 . 0 0 0 0 0
9 2 0 0 0 0 0 0 0 0
10 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
25 jug jedes Produkts wurden verwendet.
KJ CD cn
CD
b) Hunde
Der für das Rattenblut beschriebene Versuch wurde genau wiederholt, um die "therapeutische" Antisludge-Wirkung der zu testenden Derivate auf das Elut von Hunden zu ermitteln. Da jedoch die roten Blutkörperchen des Hundes wesentlich empfindlicher sind, wurde die zweite Inkubationszeit (nach der Zugabe des zu testenden Derivats) auf 30 Minuten verkürzt. Der prozentuale Anteil der Aggregate nach Größen ist in Tabelle III genannt.
Die Ergebnisse zeigen, daß die Derivate, die als Wirkstoff in den Arzneimitteln gemäß der Erfindung enthalten sind, eine sehr starke Antisludge-Wirkung haben.
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Tabelle
III
Größe der Vergl,- 1 D e r i vat Nr. 11 2 4 Deri ν a t Nr 10 12
Aggregate Tiere 77 3
von P		 5
24 04		 7
308.		 9
1-42		 77 76 75 6
von P		 8
26 34		 9
903.1		 78 77
1 (freie
Blutko)		 43 18 75 78 77 76 ■ia 1'7 16 78 77 75 16. 17
2 27 3 17 15 15 17 2 2 3 16 17 16; h 3
3 14 1 2 5 3 , 3 1 1 1 3 4 3· 1 r-l
4 8 1 r-i 1 1 1 1 1 1 1 r 1 1 1
5 1 0 1 i 1 _ 1 0 0 0 1 1 1 0 0
6 2 0 0 0. 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
7 4 Ό 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
8 1 0 0 0 0 • ο 0 0 0 0 0 0 0 0
9 p 0 0 0 0 0 0 0
Ci»
Je 25 Aig/ml der getesteten Produkte wurden verwendet.
cn cn
CD
2659 iO4
2) In-vivo-Versuche (Ratten)
Männliche »Vistar-Ratten von 200 bis 300 g werden mit Pentobarbital (2,5 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach zentraler Lapqrotomie wird eine Darmkrümmung mit Darm nach außen geführt und in eine bei 37°C gehaltene Ringerlösung in einer offenen Petrischale auf einem umgedrehten Mikroskop (25 χ 10) gelegt. Die Untersuchung der Mesenterialarterien läßt normale Blutzirkulation erkennen. Nach Verabreichung von 25 mg/kg Protaminsulfat durch direkte Injektion in die Jugularisvene bildet sich ein "Blutschlamm" mit Stockungen in mehreren Arteriolen.
Anschließend werden 0,2 ml einer Lösung, die pro ml 1 mg bzw. 0,1 mg des Derivats Nr.1 von P 24 04 308 enthält, in die Jugularisvene injiziert. Die Vergleichstiere erhalten nur 0,2 ml physiologische Kochsalzlösung. Die folgenden Ergebnisse werden an 10 Tieren beobachtet:
1 mg/ml Derivat Nr.1
In 5 Minuten waren die punktförmigen Aggregationen (Blood-sludge) verschwunden. Gleichzeitig war die normale Zirkulation des-Plasmas an der Wand und der axiale Fluß der Blutkörperchen wiederhergestellt. Bei den Vergleichstieren blieb das Bild der punktförmigen Aggre— gationen unverändert. Diese Feststellungen wurden bei den zehn behandelten Tieren getroffen. Die Zeit bis zum Verschwinden des Blood-sludge variierte zwischen 4 und 7 Minuten.
0,1 mg/ml Derivat Nr.1
Das Bild der punktförmigen Aggregationen war innerhalb der gleichen Zeit verschwunden. Die normale Zirkulation stellte sich jedoch weniger schnell ein. Bei den Vergleichstieren blieb der Blood-sludge unverändert.
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Die Ergebnisse der in vitro und in vivo durchgeführten Versuche zeigen somit, daß die Derivate, die den Wirkstoff der Arzneimittel gemäß der Erfindung bilden, eine starke hemmende Wirkung auf die Bildung von Bloodsludge ausüben. ;
Zur Verhinderung von Blood-sludge oder Erythrozytenverklebung können die Arzneimittel oral, parenteral oder rektal in Form von Dosierungseinheiten, die jeweils 0,075 bis 0,250 g des aktiven Ingrediens enthalten, ver-, abreicht werden. Die Dosis, die in 24 Stunden verabreicht werden kann, liegt zwischen 0,075 und 0,750 g des aktiven Ingrediens.
Nachstehend werden als Beispiel die Zusammensetzungen einiger Arzneimittelzubereitungen genannt, die zur | Prophylaxe und Therapie von Blood-sludge geeignet sind.
1) Kapseln
a) Derivat Nr.1 von P 24 04 3O8;l 0,200 g Magnesiumstearat 0,050 g Talkum 0,200 g pro Kapsel
b) Derivat Nr.3 von P 26 34 903.1 0,220 g Kieselsäure "Aerosil" 0,300 g Magnesiumstearat 0,020 g pro Kapsel
c) Derivat Nr.9 von P 26 34 903.1 0,150 g Lactose q.s.p. 1 Kapsel von 0,400 g
2) Dragees
a) Derivat Nr.4 von P 24 04 308.1 0,175 g Hilfsstoffe zum Pressen:
Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat
q.s.p. 1 Kern von 0,350 g
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Hilfsstoffe für Dragierung:
Zucker, Aerosil, Traganthgummi, Talkum, Gummiarabikum, -^itandioxyd, weißes Wachs, Walrat
q.s.p. 1 Dragee von 0,680 g
b) Derivat Nr.5 von P 26 34 903.1 0,150 g
Hilfsstoffe:
Magnesiumstearat, Calciumcarbonat,
Talkum, Gummilack, Colophonium,
Zucker, weißes Wachs, neues Kokzin
q.s.p. 1 Dragee von 0,310 g
3) Tabletten
a) Derivat Nr.2 von P 24 04 308.1 0,160 g Maisstärke 0,020 g Magnesiumstearat 0,020 g Standard-Aerosil 0,002 g für eine Tablette von 0,142 g
b) Derivat Nr.1 von P 26 34 903.1 0,200 g Athylcellulose, Guargum, Methylcellulose, feinstgemahlenes Silicium-
dioxyd, Magnesiumstearat,
q.s.p. 1 Tablette von 0,380 g
4) Beutel (Sachets dose)
a) Derivat Nr.1 von P 24 04 308.1 0,250 g Aerosil 0,100 g Mannit q.s.p. 2,500 g
b) Derivat Nr.10 von P 26 34 903.1 0,200 g Aerosil 0,080 g Lävulose q.s.p. 2,000 g
5) Suppositorien
a) Derivat Nr.1 von P 24 04 308.1 0,180 g
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2G59104
halbsynthetische Glyceride
q.s*p. 1 Suppositorium von, ί 1,0 g
b) Derivat Nr. 8 von P 26 34 903.1 0,250 g
Halbsynthetische Glyceride
q.s.p. !suppositorium von 1,5 g
61 Injektionslösung
a) Derivat Nr. 11 von P 24 04 308.1 0,280 g Isotonische Kochsalzlösung q.s.p. 5 ml
b) Derivat Nr. 12 von P 26 34 903.1 0,500 g Isotonische Kochsalzlösung · q.s.p. 10 ml
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Claims (1)

  1. Patentanspruch ' ι
    Arzneimittel für die Prophylaxe und Therapie von Blood- !
    sludge, enthaltend als Wirkstoff ein Pyridinderivat ι der Formel
    -.(CHR5)n -R. ,
    in der X ein Schwefelatom oder Sauerstoff- j
    atom ist, R für Wasserstoff oder einen Phenylresf, der ; gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Halogenatomen ' oder niederen Alkylresten, niederen Alkoxyresten, Nitrogruppen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Sulfonylaminogruppen, Arylres-ten, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Cyangruppen, Hydroxymethylresten und Äthylendioxyresten substituiert ist, einen Styrylrest, Naphthylrest, Thienylrest oder Benzydrylrest, der gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Halogenatomen oder niederen Alkylresten, niederen Alkoxyresten, Arylresten, Nitrogruppen, Aminogruppen, SuIfony!aminogruppen, Carboxyl- '
    gruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Cyangruppen,' j
    methylresten und Methylendioxyresten substituiert ist, ! oder einen Benzqylrest steht, der gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Halogenatomen oder niederen Alkylresten, niederen Alkoxyresten, Nitrogruppen, Amino-, gruppen oder Sulfonylaminogruppen substituiert ist, ' R^, und R0 jeweils wenigstens ein Atom oder eine Gruppe \
    1 ^Wasserstoff,
    aus der aus/Halogenatomen, Hydroxylgruppen, niederen Alkylresten, niederen Alkoxyresten, Nitrogruppen und Aminogruppen bestehenden Gruppe sind, R3 ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe, ein nie- j derer Alkylrest, ein niederer Alkoxyrest, eine Nitro- '
    O oder ■
    gruppe oder Aminogruppe ist und n/eine ganze Zahl von j 1 bis 15 ist, wobei die Reste R3 in jeder Gruppe der Formel CHR3 verschiedene Bedeutungen haben können, wenn j η größer ist als 1, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren ! Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalze.
    709828/0881
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AU2103677A (en) 1978-07-13
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