DE2708327A1 - Entzuendungshemmendes mittel - Google Patents

Description

STAUFFER CHEMICAL COMPANY, Westport, Conn. / V. St. A.

Entzündungshemmendes Mittel

Diese Erfindung betrifft ein entzündungshemmendes Mittel, das ein 2-Cyclopropancarboxamido-5-halogenthiazol enthält.

Die in den erfindungsgemäßen Mitteln enthaltenen 2-Cyclopropancarboxamido-5-halogenthiazole weisen die Formel I

auf, worin X Chlor, Brom, Jod oder Fluor bedeutet. Diese Verbindungen können gemäß dem nachfolgenden Beispiel hergestellt werden.

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Beispiel 2-Cyclopropancarboxamido-5-bromthiazol

10,4 g (10,10 Hol) Cyclopropancarbonsäurechlorid

wurden zu einem gerührten Gemisch von 16 ml (10,20 Mol) Piperidin, 100 ml Aethylendichlorid und 25,9 g (0,10 Mol) 2-Amino-S-bromthiazolhydrobromid während 5 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur mittels Eisbadkühlung unter 20⁰C gehalten wurde. Nach Stehen während 15 Minuten wurde das Gemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und ergab eine feste und zwei flüssige Phasen. Dieses . Gemisch wurde mit 100 ml n-Pentan verdünnt, der Feststoff abfil- _: triert und mit 100 ml Wasser und n-Pentan gewaschen. Man erhielt 16,5 g Feststoff nach dem Trocknen des gewünschten Produkts im Vakuum, Smp. 211 bis 218°C.

Das Produkt dieses Beispiels wird im Nachstehenden als Verbindung Kr. 1 bezeichnet. Die entsprechende Chlorverbindung wird im folgenden VerLir^ung Nr. 2 genannt.

Versuch bezüglich der entzündungshemmenden Wirkung

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen eine pharmazeutische Wirkung, insbesondere als entzündungshemmende Mittel. Die entzündungshemmende Wirkung wird durch einen Versuch gezeigt, der die Verminderung von experimentellen Oedemen, die in der Hinterpfote der Ratte durch Injektion von Carragueenin verursacht werden, bewirkt.

Carrageenin erzeugt, wenn es in die Pfote der Ratte injiziert wird, einen ödemartigen Zustand, der einen Teil des Entzündungsprozesses simuliert. Nichtsteroide, entzündungshemmende Verbindungen verhindern die Bildung dieses Oedems.

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1,-

Verfahren und Arbeitsweisen

Das Messverfahren.für die Hemmung der durch Carrageenan verursachten Oedeme ist eine Standardarbeitsweise, die in der pharmazeutischen Technik wohlbekannt ist und wie folgt durchgeführt wird:

Männliche Ratten (Long Evans-Stamm), die zwischen 130 und 200 g wiegen, werden für diesen Versuch verwendet. Je fünf Ratten werden in den Behandlungsgruppen und in den bekannten Standardvergleichsversuchen verwendet, während zehn Ratten bei der Vergleichsgruppe mit Oedemen benutzt werden. Sofern nicht anders angegeben, werden 100 mg/kg Phenylbutazon der Standardvergleichsgruppe oral verabreicht. Der Vergleichsgruppe mit Oedemen wird ein Trägerstoff gegeben, der aus einer 0,25-?cigen Methylcelluloselösung besteht. Vor dem Test wird während mindestens 15 Stunden den Ratten kein Futter verabreicht, während " V/asser ad libitum zur Verfügung steht. Alle experimentellen Wirkstoffe werden oral verabreicht und sind in 0,2 5-^iger Methylcelluloselösung gelöst oder .suspendiert .Eine Stunde nach Verabreichung der Testverbindung werden 0,0.5 ml einer l-f=igen sterilen Carrageeninlösung in das Fussohlengewebe der linken Hinterpfote jeder Ratte injiziert. Drei Stunden nach der Carrageenininjektion werden die Pfotenvolumen von behandelten Pfoten mittels einer Wasserverdrängungsapparatur gemessen. Die verwendete Apparatur ist eine Abänderung derjenigen, die von Adamkiewicz u.Mitarb., Canadian Journal of Biochemistry and Physiology, 33, 332, 1955, beschrieben wird. Die Oedemmenge wird berechnet und die prozentuale Oedemhemmung _aus Vergleichswerten bestimmt. Das mittlere Oedemvolumen, bezogen auf 50 Bestimmungen, ist 1,25 ecm mit einer Standardabweichung von 0,226 ecm. Eins Oedemreduktion grosser als 25 % des Vergleichswertes wird als bedeutsam betrachtet. Bezogen auf 46 Bestimmungen, erzeugte Phenylbutazon eine mittlere Oederrhemmung von 43,8 fo bei einer Standardabv/eichung von 13,4 %.

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copr

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgenässen Verbindungen eine beträchtliche Hemmung von künstlich erzeugten Oedemen in Ratten bei einer Dosis von 200 mg/kg bewirken.

Die Tabelle zeigt die Oedemreduktion in der Hinterpfote der Ratte gemäss der beschriebenen Arbeitsweise bei 200 mg/kg, sofern nicht anders angegeben.

Tabelle Prozentuale Reduktion des Oedems bei 200 mg/kg

Verbindung Prozentuale Reduktion

Nr. des erzeugten Oedems

1 51

2 50

Die erfindungsgemässen Verbindungen können entweder allein oder in Form einer pharmazeutischen Zubereitung den Tieren in irgendeiner Form und auf verschiedenen Wegen verabreicht werden. So können die Verbindungen oder deren Zubereitungen in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln oder inForm einer Suspension oral verabreicht werden. Die Verbindungen können auch parenteral in Form einer injizierbaren Lösung oder Suspension gegeben werden. Die Verbindungen oder deren Zubereitungen können auch örtlich in Form einer Salbe oder rektal inForm eines Suppository ums verabreicht werden.

Bei der oralen Verabreichung der Verbindungen oder deren Zubereitungen kann eine Tablette, Pille oder Kapsel verwendet werden, die nur aus der gewünschten Verbindung besteht, obgleich gewöhnlich eine Zubereitung, die aus einer wirksamen Menge der Verbindung und verschiedenen Mengen eines oder mehrerer physiologisch verträglicher Stoffe, wie fester oder flüssiger Trägerstoff, Bindemittel u.dgl., besteht, verwendet wird. Ferner können die Verbindungen in Form einer Suspension derselben in einer geeigneten Trägerflüssigkeit, wie z.B. Sirup, verabreicht werden.

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COPY

Bei der parenteralen Verabreichung der Verbindungen oder Zubereitungen kann eine parenterale Lösung oder Suspension der Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch rektal in Form eines Suppository ums gegeben v/erden, das aus einer wirksamen Menge der gewünschten Verbindung und einem geeigneten Trägerstoff, wie Vaseline, besteht.

Schliesslich können die erfindungsgemässen Verbindungen in Form einer Salbe, Salbenmull, Creme oder Lotion, die eine wirksame Menge der gewünschten Verbindung und einen geeigneten Trägerstoff, wie Vaseline, enthalten, örtlich angewendet wer

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Claims (5)

Patentansprüche;

1. Entzündungshemmendes Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen als Wirkstoff wenigstens ein ^-Cyclopropancarboxamido-S-halogenthiazol der Formel (I)

O
•NH-C-C"H

-N

-CH, ■CH,

(D, i

in der X Chlor, Brom, Jod oder Fluor bedeutet, enthält.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor bedeutet.

3* Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Brom bedeutet.

4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Jod bedeutet.

5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Fluor bedeutet.

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ORIGINAL INSPECTED