CZ391797A3

CZ391797A3 - Použití 1,2,4-triazolových derivátů pro přípravu léčiva pro léčení rakoviny

Info

Publication number: CZ391797A3
Application number: CZ973917A
Authority: CZ
Inventors: James Berger Camden
Original assignee: The Procter & Gamble Company
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-05-22
Publication date: 1998-05-13
Also published as: US5770616A; US6025377A; AR003138A1; IL118425A; HUP9802677A2; AU5801996A; US5872142A; KR19990022619A; AU707077B2; EP0831814A1; CN1190344A; IL118425A0; US6228876B1; BR9608731A; TR199701534T1; CA2223967A1; JPH11508233A; RU2177316C2; NO975662D0; NO975662L

Description

(57) Anotace:

Je popsán farmaceutický prostředek, který zpomaluje růst nádorů a rakoviny u savců, obsahující látku, uvedenou v tomto vynálezu. Přesněji uvedeno to jsou lH-l,2,4-triazolové deriváty. Tyto sloučeniny se také používají pro léčení virových Infekcí.

CZ 3917-97 A3

• · • · ·· ····· • · · · · · «···· ·

Použití 1,2,4-triazolových derivátů pro přípravu léčiva pro léčení rakoviny

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku, který zpomaluje růst rakoviny, leukémie a nádorů u savců, zvláště u lidí a teplokrevných živočichů. Uvedený prostředek obsahuje 1H-1,2,4-triazolové deriváty. Tyto prostředky mohou být také použity pro léčení vírových infekcí.

Dosavadní stav techniky

Rakovina je na čelném místě mezi příčinami smrti u živočichů a lidí. Přesná příčina vzniků rakoviny není známa, ale zřejmě mezi tyto příčiny patří určité aktivity, jako je kouření nebo vystavování se působení karcinogenů - výskyt jistých typů rakoviny a nádorů byl takto prokázán mnoha výzkumnými pracovníky.

U mnoha typů chemoterapeutických činidel byl prokázán účinek proti rakovinným a nádorovým buňkám, ale ne všechny typy rakovi nných a nádorových buněk na tato činidla kladně reaguj i. Bohužel mnohá tato činidla také ničí normální buňky. Přesný mechanismus působení těchto chemoterapeuti ckých činidel není í- dosud znám.

= - Navzdory pokrokům v oblasti léčení rakovi nv j sou hlavními ' terapiemi chirurgické zákroky, ozařování a chemoterapie.

ChemoterapeUtické přístupy se uvádějí u léčených (úporných) nádorů, které jsou metastázované nebo takových, které jsou zvláště aktivní. Cytocidální nebo cytostatická činidla působí nejlépe na rakovinné nádory s velkým růstovým faktorem, tj. takové, jejichž buňky se rychle dělí. Až dosud tvoří převážnou • ^v v.

• · ···· část terapií, jež jsou onkologům dostupné, hormony, zvláště estrogen, progesteron a testosteron, a některá antibiotika produkovaná rozmanitými mikroby,

a antimetabolity. Ideálně eytotoxická činidla, která by byla specifická vůči rakovinným a nádorovým buňkám, přičemž by nepůsobila na normální buňky, by byla nesmírně žádoucí. Bohužel

dosud nalezena a užívají se činidla, jež jsou zaměřena speciálně na rychle se dělící buňky (jak nádorové tak na běžné normální buňky).

Jc zcela zřejmé, že vývoj látek, které by byly zaměřeny na nádorové buňky by vzhledem k unikátní specifičnosti byJ prvořadým vědeckým objevem. Alternativně by byly žádoucí látky, které by

vůči nádorovým buňkám, přičemž by se vůči normálním buňkám jejích vliv projevoval jen velmi mírně.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu jc tedy poskytnout farmaceutický prostředek, který účinně inhibibuje růst rakovinných a nádorových buněk u savců, přičemž prokazuje mírný nebo žádný vlivná normální buňky.

Přesněji lze uvést:, že předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí prostředku proti rakovině obsahujícího farmaceuticky přijatelný nosič a zde definovaný 1H-1,2,4-triazolový derivát spolu se způsobem léčení rakoviny.

Tyto a jiné předměty vynálezu budou evidentní z následujícího podrobného popisu tohoto vynálezu.

Farmaceutický prostředek pro léčení savců, zejména tep 1«krevných živočichů a lidí, obsahuje farmaceutický nosič a účinné množství proti rakovinné sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří sloučeniny obecného vzorce 1:

··

kde Z je alkylen vybraný ze skupiny, kterou tvoří

CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-CH(CH₃)- a -CH₂-CH(alkyl) kde alkyl má 1 až 10 atomů uhlíku, a Ar je člen vybraný ze skupiny, kterou tvoří fenyl, substituovaný fenyl, thienyl, halogenthieny1, nafty1 a fluorenyl, kde pojem substituovaný fenyl znamená fenylovy radikál mající 1 až 3 substituenty vybrané nezávisle ze skupiny, tvořené skupinou halogenovou, nižší alkylovou, nižší alkyloxy1ovou, kyanovou a nitroskupinou. Do obsahu tohoto vynálezu jsou také zahrnuty terapeuticky aktivní adiční soli s kyselinami.

Jak je výše uvedeno v definici Z, pod pojmem alkyl” se zde rozumí začlenění uhlovodíkových radikálů s přímým a rozvětveným řetězcem majícími až 10 uhlíkových atomů, jako je například methyl, ethyl, 1-methylethyl , propyl , 1 ,1-dřínethy lethy l , butyl, pcntyl, hexyl, heptyl, oktyl, dccyl, apod., ve smyslu zde použitém znamená pojem nižší alkyl nasycený uhlovodík s přímým nebo rozvětveným řetězcem majícím 1 až 6 uhlíkových atomů, jako je např. methyl, ethyl., propyl, 1-methylethy1, butyl, 1,1-dimethyl ethyl, pentyl, hexyl a podobné alkyly, apod pojmem halogen se zde rozumí halogenové atomy s atomovou hmotností nižší než 127 - t j . fluor o, chloro, bromo a jodo.

Tyto prostředky mohou být použity k inhibování růstu rakovinných a nádorových buněk u lidí nebo živočichů podáváním účinného množství buď orálně, rektálně, zevně nebo parenterálně, intravenózně nebo injekčně do nádoru. Tyto prostředky významně neovlivňují zdravé buňky jako je tomu při porovnání s adriamycinem, který má škodlivý vliv ňa zdravé buňky.

Tyto prostředky byly také použity pro léčení virových onemocnění.

A. Definice

Ve smyslu zde použitém pojem obsahující znamená, že vé farmaceutickém prostředku podle tohoto vynálezu mohou být spojeny rozmanité složky. Pojmy sestávajícív podstatě z a sestávající z jsou včleněny do pojmu obsahující.

• · · ···· ··

Ve smyslu zde použitém farmaceuticky přijatelná látka je taková, která je vhodná pro použiti u lidí a/nebo zvířat aniž by docházelo k nežádoucím vedlejším efektům (jako je toxicita, podráždění a alergická odezva) souměřitelným s dobrým poměrem mezi užtkem a ziskem.

Ve smyslu zde použitém pojem bezpečné a účinné množství znamená takové množství složky, které je dostatečné pro získání žádané terapeutické odezvy aniž by docházelo ke škodlivým vedlejším efektům (jako je toxicita, podráždění nebo alergická reakce) přiměřeně vzhledem k přijatelnému poměru užitku ku riziku při .použití při způsobu podle tohoto vynálezu. Toto bezpečné a účinné množství se bude pochopitelně měnit s takovými faktory, jako je zejména stav, který se má léčit, fyzický stav pacienta typ léčeného savce, průběh léčení, povaha průběhu terapie (pokud je) a specifické používané formulace a struktura sloučenin nebo jejich derivátů.

Ve smyslu zde použitém pojem farmaceutické adiční sole znamená protinádorovou sloučeninu s organickou nebo anorganickou solí. Tyto výhodné adiční sole s kyselinami jsou chloridy, bromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty, sulfonaty, formiaty, vinany, maieaty, maiaty, citráty, benzoaty, saiicylaty, askorbaty apod.

Ve smyslu zde použitém pojem farmaceutický nosič je farmceuticky přijatelné rozpouštědlo, suspendující činidlo nebo masťový základ pro dodávání proti rakovině působícího činidla živočichu nebo člověku. Nosič může být kapalný nebo pevný a je vybírán podle zamýšleného způsobu podávání prostředku.

Vě smyslu zde použitém pojem rakovina znamená všechny typy rakoviny nebo neoplasmatických nebo maligních nádorů a všechny typy rakoviny včetně leukémie nalezené u savců. ••-f · ~

Ve smyslu zde použitém pojem sloučeniny proti rakovině jsou 1H-1,2,4-triazoly a jejich soli. Přesně jsou ΓΗ-1,2,4-triazoly popsány dále. Výhodnými látkami jsou produkty prodávané pod názvy propiconazole firmou Jansen Pharmaceuti ca NV (Belgie).

Ve smyslu zde použitém pojem viry zahrnuje viry, působící ·· ···· ·· onemocnění (virové inf ekce) u lidí a j iných tep 1okrevných živočichů jako je virus HIV, herpes, chřipka a rhinoviry.

B. Sloučeniny působící proti rakovině

Sloučeniny působící proti rakovině jsou ΊΗ-1,2,4-triazolové deriváty, které jsou známé svými antifungicidními účinky. Jsou to systemické látky používané k prevenci a k hubení plísní. Tyto sloučeniny ma j í následující strukturu - vzorec I:

kde Z je alkylen vybraný ze skupiny, kterou tvoří

CH2-CH₂-, CH₂CH₂-CH2-’ -CH(CH₃)-CH(CH₃)- a -CH₂-CH(alkyl) kde alkyl má 1 až 10 atomů uhlíku, a Ar je člen vybraný ze skupiny, kterou tvoří fenyl, substituovaný fenyl, thienyl, halogenthienyl, naftyl a fluorenyl, kde pojem substituovaný fenyl znamená fenylovy radikál mající 1 až 3 substituenty vybrané nezávisle ze skupiny, tvořené skupinou halogenovou, nižší alkylovou, nižší alkyloxylovou, kyanovou a nítroskupínou. Do obsahu tohoto vynálezu jsou také zahrnuty terapeuticky aktivní adiční soli s kyselinami.

Jak je výše uvedeno v definici Z, pod pojmem alkyl” se zde rozumí začlenění uhlovodíkových radikálů s přímým a rozvětveným řetězcem majícím 1 až 10 uhlíkových atomů, jako je například methyl, ethyl , 1 -methy lcthy.1 , propyl, 1,1 -dimethylethy 1 , butyl, pentyl, hexyl, heptyl , ok tyl , decy.1 , apod . , ve smyslu zde použitém znamená pojem nižší alkyl nasycený uhlovodík s přímým nebo rozvětveným řetězcem majícím 1 až 6 uhlíkových atomů, jako je např. met hýl, ethyl, propyl, 1 -methy lethy .1., butyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, hexyl a podobné alkyly, a pod pojmem

se zde rozumí halogenové atomy s atomovou hmotností.

nižší než 127 - t j . fluor o, chlor o, bromo a jodó. Také je možno ·· ···· ·· ·· ·· ·· ·· · ···· ···· • · ·· ····· • · · · · · · ·♦· · · ······ ··· ···· ·· ·· ···· ·· ·· použít jejich farmaceuticky přijatelné adi ční soli s kyselinami, a to jak s organickými kyselinami, tak s anorganickými kyselinami.

Výhodnými deriváty jsou:

i 1-/2-(2,4-di chlorfeny1)-1,3-d i oxolan-2-yJ methyl/-1H-1,2,4-triazol, í - /2- (2,4-dichl orfenyl ) - 4-inethyl - 1,3-dioxolan-2-ylmethy 1/ - 1H-1,2,4-triazol,

1-/2- (2,4-di chlorfeny 1) -4-ethyl-l , 3-dioxolan-2-ylincthyl/-lH-1,2,4-triazol,

1-/2-(2,4-dichlorfeny1)-4-propyl-1,3-d i ox olan-2-y1methy1/-1Ή-1,2,4-triazol,

1-/2-(2,4-d i chlorfeny1)-4-penty1 -1,3-di óxolan-2-ylmethyl/-1H-1,2,4-triazol, a jejich terapeuticky účinné adiční soli s kyselinami.

Tyto sloučeniny byly připraveny podle způsobu, popsaného v patentu U.S. 4,079,062, vydaném Van Rcetovi a kol;, 14. března 1978.

Je pravděpodobný předpoklad, že tyto látky mají schopnost významně redukovat nádory nebo zpomalovat jejich růst, neboť jsou schopny inhibovat syntézu sterolů.

C. Dávkování

Při způsobů podle tohoto vynálezu lze použít jakékoli přiměřené vhodné dávkování. Typ nemoci (rakovina, leukémie nebo virové onemocnění), sloučenina, nosič a množství sloučeniny a nosiče jeve velkém měřítku závislé na druhu teplokřevného živočicha nebo člověka, tělesné hmotnosti a léčeném nádoru. Obecně se vhodná dávka pohybuje mezi 2 miligramy (mg) na jeden kilogram (kg) tělesné hmotnosti á 400 ing na 1 kg tělesné hmotnosti. Výhodné je použití 15 až 150 mg/kg tělesné hmotnosti. Obecně je dávka u lidí nižší než u malých teplokrevných savců jako jsou myší. Jednotková dávka může obsahovat jednu sloučeninu nebo směs sloučeniny s jinými sloučeninami nebo jinými látkami s inhibičníin účinkem na rakovinu. Dávková jednotka také může obsahovat ředidla, plniva, nosiče apod. Jednotková dávka může být • ·· ·

v pevné formě nebo ve formě gelové, a to ve formě pilulek, tablet, kapslí apod., nebo v kapalné formě pro orální, rektální, zevní, pro intravenózní injekce nebo pro parenterální podávání nebo podávání injekcemi do nádoru nebo do okolí nádoru.

D. Dodávané dávkové formy

Protinádorové sloučeniny se typicky míchají s farmaceuticky přijatelným nosičem. Tento nosič může být pevná látka nebo kapalina a její typ se obecně volí podle typu podávání. Aktivní činidlo může být spo1upodáváno ve formě tablet nebo kapslí, jako aglomerovaný prášek nebo v kapalné formě. Mezi vhodné pevné nosiče patří například laktosa, sacharosa, želatina nebo agar. Kapsle nebo tablety mohou být snadno formulovány a mohou být upraveny tak, aby je bylo možno lehce polykat nebo žvýkal, mezi jiné pevné formy patří granule a hrudkové prášky. Tablety mohou obsahovat pojivá, maziva, ředidla, dezintegrační činidla, barviva, chuťové a vonné látky, činidla umožňující sypkost a tavná činidla. Mezi vhodné dávkové kapalné formy patří roztoky nebo suspenze ve vodě, farmaceuticky přijatelné tuky a oleje, alkoholy nebo jiná organická rozpouštědla, jsou zde zahrnuty estery, emulze, sirupy nebo elixíry, suspenze, roztoky a/nebo suspenze složené z nešumivých granulí a šumivé preparáty složené z šumivých granulí. Takové kapalné dávkové formy mohou například obsahovat vhodná rozpouštědla, konzervační látky, emulgační činidla, suspenzační činidla, ředidla, sladidla, zahušťovadla a tavné látky. Orální dávkové formy popřípadě obsahují vonné látky a barviva. Parenterální a intravenózní formy mohou také obsahovat minerální a jiné materiály pro zajištění kompatibility s se zvoleným injekčním nebo dodávaným typem. =~

Specifické příklady farmaceuticky přijatelných nosičů a excipientů, jež mohou být použity k formulování orálních dávkových fórem podle tohoto vynálezu jsou popsány v US patentu č. 3,903,297 Robert, vydáno 2. září 1975, Způsoby a prostředky pro výrobu dávkových forem použitelné v tomto vynálezu jsou popsány v následujících odkazech: 7 Modem Pharmaceutics, Chapter • · · · and 10 (Bankéř and Rhodes, Editors, 1979), Lieberman a kol., Pharmaceu tical Dosage Forms· Tablets (1981) a Ansel, Jnt roducti on to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976).

E. Způsob léčení

Způsob Ječení může být jakýkoli vhodný způsob, který je účinný při léčení zvláštního typu rakoviny nebo viru, jež má být léčen. Podávání léčivého prostředku může být orální, rektální, zevní, parcnterální nebo intravenózní nebo injekcemi do nádoru apod. Způsob aplikování účinného množství také velice závisí na léčeném nádoru. Je pravděpodobné, že parenterálni léčba pomocí intravenózní, podkožní nebo nitrosvalové aplikace

1H-1,2,4-triazolových sloučenin, formulovaných s přijatelným nosičem, další přídavnou sloučeninou působící inhibíčně na nádor nebo několika takovými sloučeninami nebo ředidly pro usnadněni aplikace budou výhodnými způsoby podávání těchto látek tep 1 ok řevným ži vočichům.

Způsoby léčení virových infekcí mohou také být orálním, rektálním, zevním, parenterá!ním nebo intravenózním podáváním.

Data in vitro

Následující příklady mají ilustrovat blíže tento vynález, avšuk nijak neomezují jeho obsah ani rozsahPříklady provedení vynálezu

Testování nádorových buněk tračníku, prsu a plic' = ~

Následuj ící testy buněčných kultur se prováděj i pro testování toxicity N-fosfonoglycinových sloučenin u nádorových buněk tračníku, prsu a plic. Životnost těchto buněk se testuje prováděním MTT (3 , -/4,5-d.imethy 1 th i azol - 2-y 1/-2,5 . d i feny 1 tetrazolium bromid) redukce. MTT zkouška je velmi dobře známé měření

- 9 • 0 0000 ·« 00 »9 00 • · · · · 0 0 0 « 0 0 • · 0» 0 00 0 0 « · < 0 0« 000 0 0 0 0 0 0 0 0 000 0400 00 00 0000 00 00 životnosti buněk.

Nádorové buňky tračníku (HT29 z Američan Tyoe Culture Collection (ATCC) a nádorové buňky prsu (MXl z buněčné linie z ATCC) se kultivují v Eagie s Mimina! Assential Medium s 10%nim fetálním bovinním sérem. Plicní nádorové buňky (A549 z ATCC buněčných linií) se kultivují v Hamově F12 F12 médiu s 10%ním fetálním bovinním sérem.

Nádorové buňky se ukládají do kultivačních baněk ve stanovených žádaných hustotách. Kultivační médium se děkantuje a desky, na nichž jsou umístěny testované buňky, se dvakrát promyjí fyziologickým roztokem pufrovaným fosforečnanem (PBS). Buňky se před naočkováním ve zkumavkách trypsini zují a jemně rozmělňují. Pokud se neurčí jinak, kultury se inkubují při teplotě 37 + 1 °C ve vlhké atmosféře, kterou tvoří 5 + 1 % oxidu uhličitého ve vzduchu. Kultury se inkubují dokud není 50 až 80 % konf1uentních.

Uvedené buňky se subkultivují, když j sou baňky subkonf1uentní. Médium se odsaje z baněk a desky s buňkami se dvakrát promyjí PBS. Dále se do každé baňky na povrchu desky s buňkami přidá trypsinový roztok. Po třiceti až šedesáti sekundách se trypsinový roztok odstraní a baňky se inkubují při teplotě místnosti po dobu dvou až šesti minut. Když se 90 % buněk začne uvolňovat, přidá sc růstové médium. Buňky se odstraní triturací a převedou se do sterilní odstředivkové zkumavky, určí se koncentrace buněk v suspenzi a přiměřeným zředěním se získá hustota 5000 buněk/m1. Buňky se subkultivují do označených jamek V deskách pro biochemické zkoušky o 96 jamkách (200 mikrolitru buněčné suspenze na jamku). Ke všem buňkám se přidá PBS tak, aby se dosáhlo žádané vlhkosti. Tyto’desky se i nkubují po celou noc před testováním léčebného prostředků.

Každá dávka testovaného prostředku se testuje kvadrup1 ikací jamek s kulturami se 100 mi kro litry u každého zředění. Tyto jamky se označí jako rozpouštědlové kontrolní vzorky mající přídavných 100 mikrolitrů methanolového porovnávacího vzorku, negativní kontrolní jamky mají přídavných 100 mikrolitrů upraveného média.

- 10 ·· «··· ·· *· ·· ·· ·· · · · J* · * · ·· • e ······· • · λ · · « · «·· ·· ······ · · · ···· ·· ·· ···· ·· ·<

PBS se přidává k uvolněným buňkám aniž by se na ně působilo testovaným prostředkem nebo médiem. Desky se pak inkubuji po dobu 5 d nů Po ukončení pěti dnů inkubace se každá dávková skupina zkoumá mikroskopicky na toxicitu. V léčebném mediu se utvoří 0,5 mg/ml roztok MTT a tento roztok se filtruje přes 0,45 mikrometrový filtr pro odstranění nerozpuštěných krystalů. Médium se děkantuje z jamek na desce pro biochemické testování. Bezprostředně potě se 2000 mikrolitru filtrovaného MTT roztoku dá do všech testovaných jamek kromě dvou jamek, určených ke slepým testům. V těchto dvou jamkách je 200 mikrolitru léčebného média. Desky se vrátí do inkubátoru na 3 hodiny. Po inkubaci se MTT obsahující médium dekantujc. Do každé jamky se dá přebytek média a desky se třepají při teplotě místnosti podobu 2 hodiny.

Měří se absorbance při 550 nm každé jamky s pomocí molekulárního zařízení - Molecular Devices (Menlo Park, CA) VMax plate reader.

Stanovuje se průměr OD55Q a rozpouštěd1ových kontrolních jamek a u každého testovaného roztoku prostředku a hodnoty u každé ze slepých jamek a pozitivní kontrolní vzorek. Průměr θ®550 ^u slepých jamek se dělí průměrem rozpouštěd1ových kontrolních jamek a jamek s testovaným prostředkem, přičemž se získá odpovídající průměr OD^^q.

% — korigovaný průměr OD^yjtestovaného vzorku prostředku x 100 korigovaný průměr ODggg rozpouštěd1ového kontrolního vzorku % na levé straně rovnice znamená % u kontrolních vzorků

Křivky dávkové odezvy se vytvoř i jako sem i logar i tm ické závislosti s % u kontrolních vzorků na ordinátě (lineární) a koncentraci testovaného prostředku na abbsci.se (logari tmická) . Pro každý testovaný prostředek se stanovuje že zobrazené závislosti hodnota EC^q.

Při testování prostředků podávaných v metanolu se připraví oddělené odezvy pro korigování metanolových dat.

• · • ·

Jako pozitivní kontrolní vzorek se použije adriamycin. Ve všeeh případech byl více toxický něž kterákoli z testovaných látek. Adriamycin patří mezi silnější prostředky pro běžné použití a prokazuje významné vedlejší účinky. Pík u koncentrace plasmy u jiných, velmi účinných chemoterapeutických prostředků může být desetkrát až padesátkrát vyšší než adriamycinu. Hodnota znamená koncentraci, při níž je zničena polovina buněk.

Tabulka I

Testovaná Látka	ECgg vý s l . (ppml)
HT29	MX1	A549
Adri amycin	0,00639	0,00078	0,00373
Propioconazo1	0,0331	0,0284	0,113

Tyto experimenty ukazují, že uvedené prostředky jsou účinné pro zničení nádorových buněk, aniž by byly významně ovlivněny zdravé buňky. Jsou bezpečnější než adriamycin.

Průmyslová využitelnost

Vzhledem k tomu, že postředky podle tohoto vynálezu jsou určeny k přípravě léčivá proti rakovině, jsou významné pro farmaceutický průmysl.

Claims

PATENTOVÉ nároky .··; •i.ZMĚNĚNýUST’’ • e · · · · · · · · · «

1. Farmaceutický prostředek pro léčení rakoviny a virových onemocnění vy z n a č ující se tím, že obsahuje účinné množství látky obecného vzorce I:

kde Z je alky len, vybraný ze skupiny sestávájící z: CH₂CH₂-, CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-CH(CH₃)- a -CH₂-CH(alkyl), kde uvedený alkyl má jeden až deset atomů uhlíku, a Ar je vybraný ze skupiny, kterou tvoří fenyl, substituovaný fenyl, thienyl, halogen tli i enyl., naf ty.l a f luorenyl .
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, v y z n a č u jící se t í m, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a bezpečné a účinné množství 1H-1,2,4-triazolu, vybraného ze skupiny, kterou tvoří:

1-/2-(2,4-d i chlorfeny1)-1,3-dioxolan-2-yImethy1/-1H-1, 2,4-triazol , 1 -/2- (2,4-dichl orfenyl.)-4-methyl-1,3-dioxolan-2-y1methyl/-1H. -1,2,4-triazol, =,=, 1- /2-(2,4-d.ichlorfcnyl) -4-ethyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl /- 1H- — » -1,2,4-triazol,

1-/2-(2,4-d ichlorfenyl) - 4-propy 1 -1,3 - dioxolan-2-ylmethy 1 /-III-1,2,4-triazol,

1 -/2- (2,4-dich 1 orfeny 1.) -4-pentyl-1,3-di oxolan- 2-ylmethyl/- 111-1,2,4-triazol, a jejich terapeuticky účinné adiční soli s kyselinami.
3. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 a 2, vyznač u jící se t í m, že farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami jsou vybrány ze skupiny obsahující chloridy, bromidy, sírany, dusičnany, fosforečnany, sulfonaty, formiaty, vinany, inaleaty, malaty, citráty, benzoaty, salicylaty, askorbaty a jejich směsi.
4. Způsob léčení rakoviny u teplokrcvných živočichů, v y z n a - č u j ící se ti m, že obsahuje podávání množství 2 mg/kg tělesné hmotnosti až 400 mg/kg tělesné hmotnosti 1H-1,2,4-triazolového derivátu podle nároku 1 nebo 2.
5. Způsob léčení podle nároku 4, v y z n a č u jící se t i m, že 1H--1,2,4-triazol je podáván orálně nebo cnterikálně, itravenózně, peritoneálně, parenterálně nebo injekcemi do nádoru.
6. Způsob léčení podle nároku 4, vyznačující s e tím, že ΤΗ-1,2,4-triazol je podáván v pevné formě, přičemž táto pevná forma obsahuje nosič vybraný ze skupiny, kterou tvoří laktosa, sacharosa, želatina a agar.
7. Způsob léčení podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se t i m, že 1H-1,2,4-triazol”je podáván v kapalné formě, přičemž tato kapalná dávka obsahuje kapalinu vybranou ze skupiny, kterou tvoří vodné roztoky, alkoholové roztoky, emulze, suspenze a suspenze, v nichž jsou obsaženy nešumivé a šumivé prostředky a suspenze ve farmaceuticky přijatelných tucích nebo olejích.

·· ·' · · ·
8. Jednotková dávka prostředku pro léčení rakoviny a virových infekcí u zvířat nebo lidí, v y z na č u j í c í s e

L i m, že obsahuje IH-1,2,4-triazol podle nároků 1 nebo 2.
9. Způsob léčení virových infekcí u teplokrevných savců v y z n a č u j ící s e t í m, že se podávají 2 mg/kg tělesné hmotnosti až 400 mg/kg tělesné hmotnosti lH-1,2,4triazolovcho derivátu podle nároků 1 nebo 2,