JPH11510186A

JPH11510186A - 癌の成長を阻害するための１ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体の使用

Info

Publication number: JPH11510186A
Application number: JP9508493A
Authority: JP
Inventors: カムデン，ジェイムズ，バーガー
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1995-08-03
Filing date: 1996-07-30
Publication date: 1999-09-07
Also published as: US20010047015A1; PL324888A1; NO980419L; MX9800944A; NO980419D0; KR19990036136A; AR003174A1; CN1192142A; AU709007B2; BR9609987A; US6110953A; EP0841920A2; IL123093A0; CZ30698A3; AU6683296A; SK14098A3; WO1997005872A3; WO1997005872A2; US6200992B1; CA2228502A1

Abstract

(57)【要約】 1H-1,2,4-トリアゾール誘導体とともに安全で有効な量の化学療法剤を含む、哺乳類における腫瘍および癌の成長を阻害する医薬組成物。ポテンシエーターは、医薬品の有効性を増進するのに用いることができる。トリアゾールおよびポテンシエーター化合物は、ウイルス感染の治療にも用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】癌の成長を阻害するための1H-1,2,4-トリアゾール誘導体の使用発明の分野本発明は、哺乳類、特にヒトおよび温血動物における癌、白血病および腫瘍の成長を阻害する医薬組成物である。その組成物は、1H-1,2,4-トリアゾール誘導体および化学療法剤を含む。発明の背景癌は、動物およびヒトの主要なる死因である。癌の正確な原因は、不明であるが、喫煙や発癌性物質へさらされるような特定の活動と特定種類の癌および腫瘍の発生との関連が多くの研究者によって指摘されている。多くのタイプの化学療法剤が、癌および腫瘍細胞に対して有効であることが示されているが、全てのタイプの癌および腫瘍がこれらの療法剤に反応するわけではない。残念ながら、これらの療法剤の多くは、正常細胞も破壊してしまう。これら化学療法剤の作用の正確なメカニズムは、必ずしも知られていない。癌治療の分野における進歩にもかかわらず、現在までの主要な治療法は、外科手術、放射線治療および化学療法である。化学療法的アプローチは、転移する癌または特に攻撃性のものに効くといわれている。そのような殺細胞剤または細胞増殖抑制剤は、大きな成長要因を伴う癌、すなわち細胞が急速に分裂しているものに最も良く効く。現在までホルモン、特にエストロゲン、プロゲステロンおよびテストステロンと、種々の微生物によって生産されるある種の抗生物質と、アルキル化剤と、代謝拮抗物質は、腫瘍遺伝子学者にとって有効な多くの治療法を与えている。理想的には、癌および腫瘍細胞に特異性を示す一方、正常細胞には影響を及ぼさない細胞毒性療法剤が、きわめて望ましい。残念ながら、そのようなものは発見されておらず、かわりに、特に急速に分裂している細胞（腫瘍細胞および正常細胞の両方）を標的とする療法剤が使用されている。明らかに、腫瘍細胞にある独特な特異性を示し、それらを標的とする物質の開発は、大きな飛躍といえるだろう。代わりに、腫瘍細胞には細胞毒性を示す一方、正常細胞には緩やかな効果を及ぼす物質が望ましい。1H-1,2,4-トリアゾール誘導体は、化学療法剤と共に用いられると、癌、腫瘍および白血病の成長を減少させ、かつ抑制することができると考えられている。それゆえ、哺乳類の腫瘍および癌の成長の抑制および阻止に効果的で、正常細胞には穏やかな影響を及ぼすかまたは影響を及ぼさない、医薬組成物を提供すること本発明の目的である。 1H-1,2,4-トリアゾール誘導体は、癌、腫瘍、ウイルス、または細菌の成長を抑制するのに特に有効であることが知られている。腫瘍を破壊するのに有効な、これらの1H-1,2,4-トリアゾール誘導体と他の化学療法剤との併用は、癌および腫瘍の新規の治療法である。より詳しくは、薬剤学的担体および1H-1,2,4-トリアゾール誘導体および化学療法剤を含む抗癌性組成物を、そのような癌の治療法とともに提供することが本発明の目的である。ポテンシエーター（potentiator）も、本組成物の有効性を増進することができる。これらおよび他の目的は、以下に示す本発明の詳細な説明で明らかになる。発明の概要哺乳類、および特に温血動物およびヒトの治療のための医薬組成物であって、この組成物は、薬剤学的担体、および有効量の化学療法剤および下記の構造式で表わされる化合物群から選ばれる安全で有効な量の抗癌性化合物を含んでいる。ここで、Ｚはアルキレン基であり、-ＣＨ₂-ＣＨ₂、-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂、-ＣＨ(ＣＨ₃)-ＣＨ(ＣＨ₃)-、および-ＣＨ₂-ＣＨ(アルキル)-からなる群から選ばれ、前記アルキルは１から約１０個の炭素原子を有し、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、チエニル、ハロチエニル、ナフチルおよびフルオレニルからなる群から選ばれるメンバーであり、ここで「置換フェニル」は、その上にハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、シアノおよびニトロからなる群から独立して選ばれる１から３個の置換基を有するフェニルラジカルの意味である。前記化合物（Ｉ）の治療上有効な酸付加塩は、本発明の範囲内に包含される。前記Ｚの定義に用いられたように、「アルキル」という用語は、炭素数１から約１０を有する直鎖および分枝した鎖の炭化水素ラジカルを含むことを意味し、例えば、メチル、エチル、１メチルエチル、プロピル、1,1-ジメチルエチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル等であり、ここで用いられる「低級アルキル」は、炭素数１から６を有する直鎖または分枝した鎖の飽和炭化水素であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル等のアルキルであり、「ハロ」は、原子量１２７未満のハロゲン原子の総称であり、すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードである。これら組成物は、有効量を経口、直腸経由、局所的または非経口的、静注による投与、または腫瘍内部に注射することによって、ヒトまたは動物における癌および他の腫瘍の成長を阻害するのに用いることができる。これらの組成物は、健康な細胞に有害な影響を及ぼすアドリアマイシンに比べて、健康な細胞に重大な影響を与えない。ポテンシエーターも本組成物中に含むことができる。ポテンシエーターを伴う1H-1,2,4-トリアゾール誘導体組成物は、ウイルス感染の治療にも用いられる。他の殺真菌薬との併用も有効である。発明の詳細な説明Ａ．定義ここに用いられるように、「〜を含む（comprising）」という用語は、種々の成分が、本発明の医薬組成物中に共同して用いられることを意味する。従って、「本質的に〜からなる（consisting essentially of）」および「〜からなる（c onsisting of）」という用語は、comprisingという用語に包含される。ここに用いられるように、「薬剤学的に許容可能な」成分とは、ヒトおよび／または動物への使用に適したもので、（毒性、刺激、およびアレルギー性反応などの）過度な副作用がなく、適度な効果／危険比率に釣り合ったものである。ここに用いられるように、「安全で有効な量」という用語は、望みの治療効果を十分に得られる化合物の量であり、本発明法の使用に際し、（毒性、刺激、およびアレルギー性反応などの）過度な副作用がなく、適度な効果／危険比率に釣り合ったものである。特定の「安全で有効な量」とは、明らかに、処置に用いられる個々の条件、患者の身体状態、処置を受ける哺乳類の種類、処置の期間、併用療法（もしあれば）の性質、および、化合物またはその誘導体に用いた特定の配合および構造のような要因とともに変化する。ここに用いられるように、「薬剤学的付加塩」とは、抗癌性化合物と有機または無機酸との塩である。これら好適な酸付加塩は、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、等である。ここに用いられるように、「薬剤学的担体」とは、動物またはヒトに抗癌剤を運ぶ薬剤学的に許容可能な溶剤、懸濁剤または賦形剤をさす。この担体は、液体または固体またはリポソームであってもよく、計画した投与方法を考慮して選択される。ここに用いられるように、「癌」は、哺乳類で発見された全てのタイプの癌または新生物または悪性腫瘍および白血病を含む全てのタイプの癌をさす。ここに用いられるように、「抗癌性化合物」は、1H-1,2,4-トリアゾールおよびそれらの塩である。1H-1,2,4-トリアゾールそのものについては、以下に詳細に述べる。好適な物質は、Ｊanssen Ｐharmaceutical ＮＶ社(ベルギー)により「プロピコナゾール（propiconazole、登録商標）」の名称で販売されている製品である。ここに用いられるように、「ウイルス」は、ヒトおよび他の温血動物に疾病( ウイルス感染)を起こすウイルス、例えば、ＨＩＶウイルス、ヘルペス、インフルエンザおよびライノウイルスを含む。ここに用いられるように、「化学療法剤」は、ＤＮＡ相互作用剤（ＤＮＡ-int eractive Ａgent）、代謝拮抗物質、チューブリン相互作用剤（Ｔubulin-Ｉnter active Ａgent）、ホルモン剤および他(例えばアスパラギナーゼまたはヒドロキシウレア)を含む。ここに用いられるように、「ポテンシエーター」とは、化学療法剤および1H-1 ,2,4-トリアゾール誘導体と併用される、トリプロリジンおよびそのシス異性体およびプロコダゾール（procodazole）などの物質である。Ｂ．抗癌性化合物本抗癌性化合物は、抗真菌活性で知られている1H-1,2,4-トリアゾール誘導体である。それらは、浸透性物質であり、真菌を防止および除去するのに用いられるものである。該化合物は、以下の構造を有している。ここで、Ｚはアルキレン基であり、-ＣＨ₂-ＣＨ₂-、-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂-、-ＣＨ(ＣＨ₃)-ＣＨ(ＣＨ₃)-、および-ＣＨ₂-ＣＨ(アルキル)-からなる群から選ばれ、前記アルキルは１から約１０個の炭素原子を有し、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、チエニル、ハロチエニル、ナフチルおよびフルオレニルからなる群から選ばれるメンバーであり、ここで「置換フェニル」は、その上にハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、シアノおよびニトロからなる群から独立して選ばれる１から３個の置換基を有するフェニルラジカルの意味である。前記化合物（Ｉ）の治療上有効な酸付加塩は、本発明の範囲内に包含される。前記Ｚの定義に用いられたように、「アルキル」という用語は、炭素数１から約１０を有する直鎖および分枝した鎖の炭化水素ラジカルを含むことを意味し、例えば、メチル、エチル、1-メチルエチル、プロピル、1,1ジメチルエチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル等であり、ここで用いられる「低級アルキル」は、炭素数１から６を有する直鎖または分枝した鎖の飽和炭化水素であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1,1ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル等のアルキルであり、「ハロ」は、原子量１２７未満のハロゲン原子の総称であり、すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードである。それらの有機および無機酸両方との薬剤学的に許容可能な酸付加塩が、ここでは用いることもできる。好適な誘導体は、 1-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-1H-1,2,4-トリアゾール（プロピコナゾール） 1-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-1H-1 ,2,4-トリアゾール 1-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-1H-1 ,2,4-トリアゾール 1-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-1H -1,2,4-トリアゾール 1-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-ペンチル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-1H -1,2,4-トリアゾールおよびそれらの治療上有効な酸付加塩を含む。これらの化合物は、Ｖan Ｒeetらにより１９７８年３月１４日に公開された米国特許第4,079,062号に記載された方法により調製される。これら特定の物質が、化学療法剤および任意にポテンシエーターと併用されると、腫瘍を縮小させるか、またはそれの成長を著しく減少させる可能性を有するのは、ステロールの合成を阻害する能力によるためであると考えられている。Ｃ．化学療法剤化学療法剤は、一般に、ＤＮＡ相互作用剤、代謝拮抗物質、チューブリン相互作用剤、ホルモン剤および他（例えばアスパラギナーゼまたはヒドロキシウレア）として分類される。化学療法剤の各グループは、活性または化合物のタイプによりさらに分割される。本発明の1H-1,2,4-トリアゾール誘導体と併用される化学療法剤は、これらのグループの全てのメンバーを含む。化学療法剤およびそれらの投与方法に関する詳細な議論については、参考文献として本明細書で援用するＤorrらによる「癌の化学療法ハンドブック」第２版、１５〜３４頁、Ａppleton ＆Ｌange（コネチカット、１９９４）を参照のこと。ＤＮＡ相互作用剤は、アルキル化剤、例えばシスプラチン（Ｃisplatin）、シクロホスファミド（Ｃyclophosphamide）、アルトレタミン（Ａltretamine）；ブレオマイシンのようなＤＮＡ鎖切断剤（ＤＮＡ strand-breakage agents）；挿入型トポイソメラーゼII阻害剤（intercalating topoisomerase II inhibitor ）、例えばダクチノマイシン、およびドキソルビシン；非挿入型トポイソメラーゼII阻害剤（nonintercalating topoisomerase II inhibitor）、例えばエトポシド（Ｅtoposide）およびテニポシド（Ｔeniposide）；ＤＮＡ小溝結合剤(マイナーグルーブバインダー)（ＤＮＡ minor groove binder）のプルカマイジン（Ｐlcamydin）を含む。アルキル化剤は、細胞のＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質分子と、および小さいアミノ酸、グルタチオンおよび類似の化学物質と共有結合性化学付加物を形成する。通常、これらアルキル化剤は、細胞成分中の求核原子、例えば、核酸、タンパク質、アミノ酸、またはグルタチオン中のアミノ、カルボキシル、ホスフェート、スルフヒドリル基と反応する。癌療法におけるこれらアルキル化剤のメカニズムおよび役割は、十分には理解されていない。典型的アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル（Ｃhlorambucil）、シクロホスファミド、イソファミド（Ｉsofamide）、メクロレタミン（Ｍechloret hamine）、メルファラン（Ｍelphalan）、ウラシルマスタードと、アジリジン、例えばチオテパ（Ｔhiotepa）と、メタンスルホネートエステル、例えばブスルファン（Ｂusulfan）と、ニトロソウレア、例えばカルムスチン（Ｃarmustine）、ロムスチン（Ｌomust ine）、ストレプトゾシン（Ｓtreptozocin）と、プラチナ錯体、例えばシスプラチン、カルボプラチン（Ｃarboplatin）と、バイオ還元アルキル化剤（bioreductive alkylator）、例えば、マイトマイシン、およびプロカルバジン（Ｐrocarbazine）、ダカルバジン（Ｄacarbazine）、およびアルトレタミンとを含む。ＤＮＡ鎖切断剤は、ブレオマイシンを含む。ＤＮＡトポイソメラーゼII阻害剤は、下記の、挿入型、例えば、アムサクリン（Ａmsacrine）、ダクヂノマイシン、ダウノルビシン（Ｄaunorubicin）、ドキソルビシン、イダルビシン（Ｉdarubicin）およびミトキサントロン（Ｍitoxantrone）と、非挿入型、例えば、エトポシドおよびテニポシドとを含む。ＤＮＡ小溝結合剤（マイナーグルーブバインダー）は、プリカマイシン（Ｐli camycin）である。代謝拮抗物質は、１つまたは別の２つの主要なメカニズムによって核酸の生産を妨げる。ある種の薬物は、ＤＮＡ合成の直接の前駆物質であるデオキシリボヌクレオシド三リン酸の生産を阻害して、ＤＮＡの複製を阻害する。ある種の化合物は、プリンまたはピリミジンに十分に類似し、同化ヌクレオチド回路（anabol icnucleotide pathways）中のそれらの代替物となることができる。これらアナログ（類似物、analog）は、次いで通常のそれらの対応物（counterpart）のかわりにＤＮＡおよびＲＮＡ中に置換されることができる。ここでの有用な代謝拮抗物質は、下記の、葉酸のアンタゴニスト（拮抗物質）、例えば、メトトレキサートおよびトリメトレキサートと、ピリミジンのアンタゴニスト、例えば、フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン（Ｆluorodeoxyuridine）、ＣＢ３７１７、アザシチジン（Ａzacitidin e）、シタラビン（Ｃytarabine）およびフロクスリジン（Ｆloxuridine）とを含み、プリンのアンタゴニストは、メルカプトプリン、6-チオグアニン、フルダラビン（Ｆludarabine）、ペントスタチン（Ｐentostatin）を含み、糖変性アナログは、シクトラビン（Ｃyctrabine）、フルダラビンを含み、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤は、ヒドロキシウレアを含む。チューブリン相互作用剤は、チューブリン、すなわち重合して細胞の微小管を形成するタンパク質上の特定部位に結合することにより作用する。微小管は、重要な細胞構造ユニットである。相互作用剤がタンパク質上に結合する時、細胞は微小管を形成することができない。チューブリン相互作用剤は、共にアルカロイドであるビンクリスチン（Ｖincristine）とビンブラスチン（Ｖinblastine）およびパクリタクセル（Ｐaclitaxel）を含む。ホルモン剤も癌および腫瘍の治療に有効である。それらはホルモン感受性腫瘍に用いられ、通常、天然源に由来する。これらは、次のエストロゲン、共役エストロゲン（conjugated estrogen）およびエチニルエストラジオールおよびジエチルスチルベステロール、クロルトリアニセン（Ｃhl ortrianisen）およびイデネストロール（Ｉdenestrol）と、プロゲスチン（progestin）、例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メドロキシプロゲステロン（Ｍedroxyprogesterone）、およびメゲストロール（Ｍegestrol）と、アンドロゲン、例えば、テストステロン、テストステロンプロピオネート；フルオキシメステロン、メチルテストステロンとを含む。副腎皮質ステロイドは、天然の副腎コルチゾールまたはヒドロコルチゾンから由来する。それらは、有糸分裂を阻害し、ＤＮＡ合成を停止させる能力とともに、それらの抗炎症作用のために用いられる。これらの化合物は、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロンを含む。Ｌeutinizingホルモン放出ホルモン剤またはゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストは、前立腺癌の治療に主に用いられる。これらは、ロイプロリドアセテート（leuprolide acetate）およびゴセレリンアセテート（goserelin acetat e）を含む。それらは、精巣におけるステロイドの生合成を妨げる。抗ホルモン剤は、次の、抗エストロゲン剤、例えば、タモシフェン（Ｔamosifen）と、抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド（Ｆlutamide）と、抗副腎剤、例えば、ミトタン（Ｍitotane）およびアミノグルテチミド（Ａmin oglutethimide）とを含む。ヒドロキシウレアは、リボヌクレオチド還元酵素の阻害を通して主に作用するようである。アスパラギナーゼは、アスパラギンを非機能性（nonfunctional）アスパラギン酸へ変換し、このようにして腫瘍内のタンパク質合成を妨げる酵素である。Ｄ．ポテンシエーター「ポテンシエーター」は、医薬組成物の効力を改善または増加させるいかなる物質でもよい。それらは、免疫抑制剤または免疫システムに作用する物質を含む。そのようなポテンシエーターの１つは、化学療法剤および1H-1,2,4-トリアゾール誘導体と併用されるトリプロリジンおよびそのシス異性体である。トリプロリジンは、米国特許第5,114,951号（1992）に記述されている。別のポテンシエーターは、プロコダゾール、1H-ベンゾイミダゾール-2-プロパン酸、[β-(2-ベンゾイミダゾール)プロピオン酸、2-(2-カルボキシエチル)ベンゾイミダゾール、プロパゾール]である。プロコダゾールは、ウイルスおよび細菌感染に対する非特定活性免疫保護剤（non-specific active immunoprotective agent）である。それは、癌、腫瘍、白血病およびウイルス感染の治療に1H-1,2 ,4-トリアゾール単独で、または化学療法剤との併用で有効である。プロピオン酸およびその塩およびエステルは、ここで請求される医薬組成物と組み合わせて用いられる。抗酸化ビタミン、例えば、ビタミンＡ、ＣおよびＥおよびベータカロチンは、これらの組成物に加えることができる。Ｅ．用量本発明の方法では、いかなる適切なる用量でも与えることができる。疾病（癌、白血病またはウイルス）、化合物、担体のタイプおよび量は、温血動物またはヒトの種、体重、および治療する腫瘍によって広く変化する。一般的に体重１キログラム（ｋｇ）あたり約２ミリグラム（ｍｇ）〜体重１ｋｇあたり約４００ｍｇの間の用量が適切である。好ましくは、体重１ｋｇあたり１５ｍｇから約１５０ｍｇが用いられる。化学療法剤では低用量が、適切であり、例えば、体重１ｋｇあたり０．５ｍｇから約４００ｍｇである。一般的に、ヒトにおける用量は、マウスのような小温血動物用よりも少ない。用量ユニットには、単独の化合物またはそれと他の化合物または他の癌阻止化合物との混合物を含むことができる。用量ユニットは、希釈剤（賦形剤）、増量剤、担体等も含むことができる。そのユニットは、丸剤、錠剤、カプセル等の固体またはゲル状、または、経口、直腸経由、局所的、静注、または非経口的、または腫瘍内部または付近に注射するのに適した液状でもよい。範囲および化学療法剤の抗癌化合物に対する比率は、化学療法剤および治療される癌のタイプによる。Ｆ．剤形抗癌性化合物および化学療法剤は、通常、薬剤学的に許容可能な担体と混合される。担体は、固体または液体であり、タイプは、用いられる投薬法のタイプに基づいて一般的に選ばれる。リポソームも組成物を運ぶのに用いることができる。活性剤は、錠剤またはカプセルの剤形、凝塊形成した粉末（agglomerated pow der）または液剤として共に投薬することができる。適切な固体担体の例は、ラクトース、ショ糖、ゼラチンおよびカンテンを含む。カプセルまたは錠剤は、容易に処方され、飲み込みまたは咀嚼を容易にすることができ、他の固体剤形は、顆粒およびバルク散剤を含む。錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、賦形剤、崩壊剤、着色料、着香料、流動化剤(flow-inducing agent)および溶解剤を含むことができる。適切な液体剤形の例は、水、薬剤学的に許容可能な脂肪およびオイル、アルコールまたは他の有機溶媒（エステルを含む）中に溶解または懸濁した溶液または懸濁液、エマルジョン、シロップまたはエリキシル、懸濁液、非沸とう顆粒から再構成された溶液および／または懸濁液、および沸とう顆粒から再構成された沸とう製剤を含む。そのような液体剤形は、例えば、適当な溶剤、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈液、甘味料、増粘剤、および溶解剤を含むことができる。経口剤形は、必要に応じて、着香料および着色料を含むことができる。非経口および静注剤形は、ミネラルおよび他の物質も含み、選ばれた注射またはデリバリーシステムのタイプに適合させることができる。薬剤学的に許容可能な担体および賦形剤の特定な例で、本発明の経口剤形を処方するのに用いることのできるものが、Robertにより、１９７５年９月２日に公開された米国特許第3,903,297号に開示されている。本発明での剤形を有用なものとする技術および配合は、以下に示す参考文献に記述されている：７Ｍodern Ｐharmaceutics, 第９章および１０章(Ｂanker & Ｒhodes,Ｅditors,1979)；Ｌie bermanらによるＰharmaceutical Ｄosage Ｆorms:Ｔablets(1981)；およびＡnse lによるＩntroduction to Ｐharmaceutical Ｄosage Ｆorms 2nd Ｅdition(1976 )。Ｇ．治療方法治療方法は、治療される特定の癌のタイプまたは腫瘍の処置において有効な、いかなる適切な方法でもよい。処置は、経口、直腸経由、局所的、非経口的または静注による投与、または腫瘍の内部への注射などによることができる。有効量の適用方法は、扱われる腫瘍によっても変化する。1H-1,2,4-トリアゾール化合物の静脈内、皮下、または筋肉内注射による非経口処置は、適当な担体、付加的癌阻止化合物、または適用を促進する化合物または希釈剤とともに処方され、温血動物に化合物を投与する好適な方法であると考えられている。ウイルス感染の治療法も、経口、直腸経由、局所的、非経口または静注による適用でよい。ウイルス感染の治療の好適な方法は、プロコダゾールおよびプロピコナゾールの投与である。 1H-1,2,4-トリアゾール誘導体は、ベンゾイミダゾール誘導体のような他の殺真菌薬（例えば、チアベンダゾール、ベノミル（benomyl）、カルベンダジム（c arbendazim））、Ｎ-ホスホノグリシン（例えば、グリホセート）およびＮ-クロロフェニルカルバメートおよびＮ-クロロチオカルバメート（例えば、クロロプロファム）のような除草剤と併用することができる。それらは、グリセオフルビンとも用いることができる。ヒトインフルエンザウイルスでの抗ウイルス評価受領時に週齢５から７週の雌ＣＤ（Ｃharles Ｒiver Ｂreeding laboratories のマウス、Ｐortage、ＭＩ）が用いられる。試験開始時のマウスは、およそ週齢が６から９週で、体重が約２０から２８グラムである。研究に用いられた全てのマウスは、齢(age)が１０日を超えて変動しないようにする。マウスは、寝わら（bedding）つきケージ１つあたり６匹収容する。マウスは、ＰＭＩ社（Ｓt.Ｌuis ミズーリ州）の齧歯類用えさ５００２（rodent diet 5002）を無制限に与えられる。新鮮な水は、マウスに無制限に与えられる。ヒトインフルエンザウイルス、ＡＴ2/Ｔaiwan/1/64菌株がマウスに負荷試験のため（to challenge）用いられる。該生物は、およそ−７０℃にて保管される。感染負荷試験（infectious challenge）に先立ち、冷凍株のバイアルは、解凍され、緩衝食塩水（buffered saline）中で適切な濃度まで希釈される。マウスは、ハロセンで麻酔され、ウイルス負荷用量（virus challenge dose）は、容量５０マイクロリットルを経鼻投与する。試験品目は、下記で提供されるような濃度および容量で投与される。１日から１４日目まで、グループあたり１０匹のマウスは、試験品目を口腔洗浄（oral l avage）により受け取る。食塩水対照群動物（１０匹）は、試験品目投与マウスと比較して匹敵する容量の食塩水を受け取る。試験品目投与は、約２４時間間隔で完了される。試験品目または食塩水の２回目の投与の約４時間後、全てのマウスは、経鼻的に、約９０％の致死率を起こすよう計算されたウイルスの感染用量（infective dose）を０日目に感染のため負荷される。動物は、感染負荷後、死亡率または瀕死率（moribundity）を２１日間毎日観察される。試験動物は、投与後１日目に２回、０日目に３回、それ以降毎日２回観察される。試験により死亡したマウスは、剖検することなく廃棄される。全てのマウスが死亡した食塩水対照群に比較して、用量１７５ｍｇ／ｋｇのプロピコナゾールを投与されたマウスは、４０％が生存した。用量３５０ｍｇ／ｋｇでは、５７％のマウスが生存した。ライノウイルスでの抗ウイルス評価ライノウイルス、タイプＡ-１、株化細胞ＷＩ-38の試験管内スクリーニングにおいて、プロピコナゾールは、３２μｇ／ｍｌで有効であった。陽性対照は、Ａ bbot 社のA-36683、(S,S)-1,2-ビス(5-メトキシ-2-ベンズイミダゾリル)-1,2-エタンジオールであった。A-36683は、治療係数１０００〜３２００を有し、プロピコナゾールは、治療係数１〜３を有する。（Ｓchleicherらによる、「応用微生物学（Ａpplied Ｍicrobiology）」、23、Ｎo.1、113〜116頁(1972)を参照）試験管内ヒト腫瘍コロニー形成ユニット試験患者から摘出された固形（solid）腫瘍は、２から５ｍｍの砕片に切り刻まれ、そして直ちにＭcＣoy's培養液5Ａプラス１０％熱不活性化新生子牛血清（heat inactivated newborn calf serum）プラス１％ペニシリン／ストレプトマイシン中に配置した。４時間以内に、これら固形腫瘍は、はさみで機械的に分離し、１００番のステンレス鋼メッシュ、２５ゲージ針を通して押し込み、次いで、上記で述べたＭcＣoy's培養液で洗浄する。腹水、胸水、心嚢貯留液および骨髄は、標準的技術により得られる。液または髄は、悪性（malignant）液または髄１ｍｌあたり保存剤を含まない１０単位のヘパリンを含有する滅菌容器に配置される。１５０ｘｇで１０分間遠心分離の後、細胞を収集し、ＭcＣoy's培養液プラス１０％熱不活性化子牛血清で洗浄する。細胞懸濁液の生存度は、トリパンブルーを用いた血球計数器で決定される。クローン化される細胞は、１５％熱不活性化ウマ血清、ペニシリン（１００単位／ｍｌ）、ストレプトマイシン（２ｍｇ／ｍｌ）、グルタミン（２ｍＭ）、インスリン（３単位／ｍｌ）、アスパラギン（０．６ｍｇ／ｍｌ）およびＨＥＰＥＳ緩衝液（２ｍＭ）で補充された濃縮ＣＭＲＬ１０６６中の０．３％カンテン中に懸濁される。連続暴露試験（continuous exposure test）のため各化合物は、上記の混合物に添加される。細胞は、３５ｍｍのペトリ皿に線維芽細胞の成長を防ぐためカンテンの下層（underlayer）上のカンテンの上層（top layer）に配置される。３つのプレートが各データポイント用に準備される。プレートは、３７℃の恒温器に入れられ、各プレートのコロニー数を数えるために１４日目に除去される。化合物で処理された３つのプレート中に形成されたコロニー数（５０細胞として定義）を３つの対照プレート中で形成されたコロニー数と比較し、そして化合物濃度における生存コロニーのパーセントを評価することができる。３つの陽性対照プレートは、生存率を決定するのに用いられる。２００μｇ／ｍｌでオルトソデイウムバナデート（orthosodium vanadate）が陽性対照として用いられる。未処置対照群と比較して、＜３０％のコロニーが陽性対照に存在するならば、試験は評価される。０．５および５．０μｇ／ｍｌの濃度での単回用量実験において、プロピコナゾールは、本試験において腫瘍に対して有効ではなかった（０／１）。５０．０ μｇ／ｍｌの濃度での連続暴露実験において、プロピコナゾールは、結腸、肺( 非小細胞 non-small cell）、黒色腫および卵巣癌に対して有効であった。全体で８中６が≦５０％の生存率を有した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．薬剤学的に許容可能な担体と、体重１ｋｇあたり０．５ｍｇから約４００ｍｇの化学療法剤と、体重１ｋｇあたり約２ｍｇから約４００ｍｇのトリアゾールまたは下記の構造式の化合物とを含むことを特徴とする医薬組成物。ここで、Ｚはアルキレン基であり、-ＣＨ₂-ＣＨ₂-、-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂-、-ＣＨ(ＣＨ₃)-ＣＨ(ＣＨ₃)-、および-ＣＨ₂-ＣＨ(アルキル)-からなる群から選ばれ、前記アルキルは１から約１０個の炭素原子を有し、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、チエニル、ハロチエニル、ナフチルおよびフルオレニルからなる群から選ばれるメンバーである。２．前記構造式で表わされる1H-1,2,4-トリアゾールは、下記の化合物群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。 1-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-1H-1,2,4-トリアゾール 1[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-1H-1, 2,4-トリアゾール 1-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-1H-1 ,2,4-トリアゾール 1-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-1H -1,2,4-トリアゾール 1-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-ペンチル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル]-1H -1,2,4-トリアゾールおよびそれらの治療上有効な酸付加塩。３．腫瘍の成長を阻害することを特徴とする請求項１または２に記載の医薬組成物。４．前記薬剤学的に許容可能な酸付加塩は、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩およびそれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１、２または３に記載の医薬組成物。５．前記化学療法剤は、ＤＮＡ相互作用剤、代謝拮抗物質、チューブリン相互作用剤、ホルモン剤、アスパラギナーゼおよびヒドロキシウレアからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１、２、３または４に記載の医薬組成物。６．前記化学療法剤は、アスパラギナーゼ、ヒドロキシウレア、シスプラチン、シクロホスファミド、アルトレタミン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エトポシド、テニポシドおよびプルカマイジンからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１、２、３、４または５に記載の医薬組成物。７．前記化学療法剤は、メトトレキサート、フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ＣＢ３７１７、アザシチジン、シタラビン、フロクスリジン、メルカプトプリン、6-チオグアニン、フルダラビン、ペントスタチン、シクトラビンおよびフルダラビンからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１、２、３、４または５に記載の医薬組成物。８．さらにポテンシエーターを含むことを特徴とする請求項１、２、３、４、５、６または７に記載の医薬組成物。９．安全で有効な量の請求項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の組成物を投与することを特徴とする温血哺乳動物の癌治療法。１０．請求項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の組成物を投与することを特徴とするウイルス感染治療法。