SK14098A3

SK14098A3 - Use of 1h-1,2,4-triazole derivatives for inhibiting the growth of cancers

Info

Publication number: SK14098A3
Application number: SK140-98A
Authority: SK
Inventors: James B Camden
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1995-08-03
Filing date: 1996-07-30
Publication date: 1998-09-09
Also published as: CA2228502A1; WO1997005872A2; NO980419L; KR19990036136A; IL123093A0; EP0841920A2; US6200992B1; NO980419D0; MX9800944A; AR003174A1; PL324888A1; AU709007B2; BR9609987A; WO1997005872A3; TR199800245T2; AU6683296A; CN1192142A; US20010047015A1; JPH11510186A; US6110953A

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka farmaceutického prostriedku, ktorý je užitočný na liečenie rakovín, leukémie a tumorov ľudí a teplokrvných zvierat. Tento farmaceutický prostriedok obsahuje 1H-1,2,4-triazolové deriváty. Môže byť použitý v kombinácii s inými chemoterapeutickými činidlami. Rovnaký farmaceutický prostriedok môže byť použitý na liečenie vírusových infekcií.

Doterajší stav techniky

Rakoviny zahŕňajúce leukémiu sú hlavnými príčinami smrti zvierat a ľudí. Presná príčina leukémie nie je známa, ale väzby medzi určitými aktivitami ako sú napríklad fajčenie alebo inhalácia karcinogénov a výskyt určitých typov leukémie a tumorov bola poukázaná mnohými výskumníkmi.

Mnoho typov chemoterapeutických činidiel sa ukázalo byť účinnými proti rakovinám, leukémiám a tumorom, ale nie všetky bunky rakoviny a tumorov reagujú na tieto činidlá. Nanešťastie mnoho týchto činidiel ničí tiež normálne bunky. Presný mechanizmus pôsobenia týchto chemoterapeutických činidiel nie je ešte stále známy.

Napriek pokrokom na poli liečenia rakoviny a leukémie, sú hlavnými terapiami tejto doby chemoterapia a transplantácia kostnej drene. Chemoterapeutické kroky sú pri boji proti rakovinám zvlášť agresívne. Takéto cytocidálne alebo cytostatické činidlá pôsobia na rakoviny najprv vo veľkých rastových faktoroch, tj. takých, ktorých bunky sa rýchlo delia. Až do dnešného dňa sa hormóny hlavne estrogén, progesterón a testosterón a niektoré antibiotiká vyrábajú pomocou rôznych mikroorganizmov, alkylujúcich činidiel a antimetabolitov z veľkého množstva terapií dostupných onkológom. Bolo by však veľmi žiadúce, aby cytotoxické činidlá, ktoré majú špecifikáciu na leukémiu, rakovinu a tumorové bunky v ideálnom prípade neboli účinné na normálne zdravé bunky. Dosial' nebola žiadna objavená a miesto toho sú používané činidlá, ktoré sa zameriavajú predovšetkým na rýchlo sa deliace bunky.

Samozrejme, vývoj materiálov, ktoré by sa zamerali na bunky leukémie alebo rakoviny vzhľadom na niektoré jednoznačné špecifiká, by bol pre ne prudkým pokrokom. Vo výhodnom uskutočnení by bolo žiadúce vynájsť materiály, ktoré by boli cytotoxické na bunky rakoviny alebo leukémie, zatiaľčo by mali mierne účinky na normálne bunky. Preto je predmetom tohto vynálezu poskytnutie farmaceutického prostriedku, ktorý je účinný pri liečení leukémie s miernymi alebo žiadnymi účinkami na normálne krvné bunky.

Bolo objavené, že 1H-1,2,4-triazol a jeho deriváty sú špecificky účinné na potlačenie rastu rakovín, tumorov, vírusov alebo baktérií.

Použitie týchto 1H-1,2,4-triazolových derivátov v kombinácii s inými chemoterapeutickými činidlami, ktoré sú účinné v ničení tumorov, je novou metódou liečenia rakovín a tumorov.

Predmetom tohto vynálezu je ešte výhodnejšie poskytnutie protivírusového prostriedku, ktorý obsahuje farmaceutický nosič a 1H-1,2,4-triazolové deriváty spolu s chemoterapeutickými činidlami, ktoré môžu byť tiež použité na liečenie rakovín.

Potenciátory môžu tiež zvyšovať účinnosť tohto prostriedku. Tieto a ďalšie predmety vynálezu budú evidentné z nasledujúceho podrobného popisu tohto vynálezu.

Podstata vynálezu

Farmaceutický prostriedok na liečenie cicavcov a hlavne teplokrvých zvierat a ľudí, ktorý obsahuje farmaceutický nosič a účinné množstvo chemoterapeutického činidla a bezpečné a účinné množstvo proti-rakovinovej zlúčeniny vybranej zo skupiny skladajúcej sa z:

C-3 kde Z je alkylén vybraný zo skupiny zahŕňajúcej CH -CH -CH CH CH -CH(CH ) -CH(CH )- a -CH -CH(alkyl), kde alkyl má od 1 do 10 atómov uhlíka a Ar je vybraný zo skupiny obsahujúcej fenyl, substituovaný fenyl, tienyl, halotienyl, naftyl a fluorenyl, kde substituovaný fenyl znamená fenylový radikál, ktorý má na to od 1 do 3 substituentov vybrané nezávisle zo skupiny obsahujúce halo, nižšie alkyly, nižšie alkoxy, kyano a nitro skupiny. Terapeutický aktívny prídavok soli kyselín zlúčeniny (I) je tiež zahrnutý do rozsahu tohto vynálezu.

Ako bolo použité v predchádzajúcej definícii Z, výraz alkyl zahŕňa priame a rozvetvené reťazce uhlovodíkových radikálov, ktoré majú od 1 do 10 atómov uhlíka, ako sú napríklad metyl, etyl, 1-metyletyl, propyl, 1,1-dimetyletyl, butyl, pentyl, hexyl, heptal, oktyl, decyl a podobne. Tu použitý výraz halo je obecne použiteľný halogénový atóm s atómovou váhou menšou než 127, napríklad fluór, chlór, bróm a jód.

Tieto prostriedky môžu byť použité na inhibíciu rastu buniek leukémie, tumorov a rakoviny ľudí alebo zvierat pomocou podávania účinného množstva buď perorálne, rektálne, lokálne alebo parenterálne alebo intravenózne. Tieto prostriedky nepôsobia významne na zdravé bunky ako je porovnávané s adriamycinom, ktorý má škodlivé účinky na zdravé bunky.

Potenciátor môžu byť použitý v kombinácii s 1H-1,2,4-triazolovými derivátmi na liečenie vírusov. Kombinácie s ostatnými fungicídmi sú tiež liečivé.

A.Definícia

Tu používaný výraz obsahujúci znamená, že rôzne komponenty môžu byť využívané spoločne vo farmaceutickom prostriedku tohto vynálezu. Podľa tohto teda výrazy pozostávajúci v podstate apozostávajúci znamenajú obsahujúci. Tu používaný výraz farmaceutický prijateľný komponent je ten, ktorý je vhodný pre použitie u ľudí a/alebo u zvierat bez nevhodných nepriaznivých vedľajších účinkov (ako sú toxicita, podráždenie a alergické odpovede), ktoré sú úmerné zodpovedajúcemu pomeru prospech/risk.

Tu používaný výraz bezpečný a účinné množstvo vzhľadom na odpovede), ktoré sú kedy je používaný v množstvo komponentov, ktoré sú postačujúce na získanie požadovanej terapeutickej odpovede bez nevhodných nepriaznivých vedľajších účinkov (ako sú toxicita, podráždenie a alergické úmerné zodpovedajúcemu pomeru prospech/risk, spôsobe tohto vynálezu. Špecifické bezpečné a účinné množstvo bude obvykle rôzne v závislosti na takých faktoroch, ktoré sú špecifickými podmienkami používanými na liečenie, ako napríklad telesnej podmienky pacienta, typ liečeného cicavca, doba trvania liečenia, druh súbežnej terapie (ak nejaká je) a špecifické používané zloženie látok a štruktúra zlúčenín alebo ich derivátov.

Tu používaný výraz farmaceutický prídavok solí sú soli protirakovinových zlúčenín s organickými alebo anorganickými kyselinami. Preferovanými sólami pridávaných kyselín sú chloridy, bromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty, sulfonáty, formiáty, tartráty, maleáty, maláty, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty a podobne.

Tu požívaný výraz farmaceutický nosič je farmaceutický prijateľné rozpúšťadlo, ktoré suspenduje činidlo alebo vehikulum na dodávanie činidla proti leukémii zvierat alebo ľudí. Nosič môže byť kvapalný alebo pevný alebo lipozómny a je vybraný podľa spôsobu zamýšľaného podávania.

Tu používaný výraz rakovina sa vzťahuje na všetky typy rakoviny alebo novotvaru alebo zhubnej chorobe, ktorá napáda normálne zdravé bunky alebo kostnú dreň, ktorá produkuje krvné bunky cicavcov.

výraz protirakovinové zlúčeniny sú deriváty a ich deriváty sú popísané

Preferovanými materiálmi sú produkty, ktoré menom propioconazol od Janssen Pharmaceutical NV (Belgium).

Tu používaný výraz vírusy zahŕňa vírusy, ktoré spôsobujú choroby teplokrvných zvierat. Zahŕňajú HIV, chrípku, rinovírus, opar a podobne.

Tu používaný výraz potenciátory sú materiály ako sú napríklad triprolidin a jeho cis-izomer a procodazol, ktoré sú

Tu používaný 1H-1,2,4-triazolové 1H-1,2,4-triazolové soli. Presne detailne dolu. sú predávané pod používané v kombinácii s chemoterapeutickými činidlami a s

1H-1,2,4-triazolom a jeho derivátmi. Potenciátory môžu pôsobiť na imunitný systém alebo zvyšovať účinnosť liečiv.

Tu používaný výraz chemoterapeutické činidlá zahŕňajú DNA-interaktívne činidlá, antimetabolity, tubulín- interaktívne činidlá, hormonálne činidlá a ostatné ako sú napríklad asparaginasa alebo hydroxymočovinu.

B. Protirakovinové činidlá

Protirakovinové zlúčeniny sú 1H-1,2,4-triazolové deriváty,ktoré sú známe pre ich antifungicídne pôsobenie. Sú to systémové zlúčeniny, ktoré sú používané na ochranu a vykorenenie húb. Zlúčeniny majú nasledujúcu štruktúru:

kde Z je alkylén vybraný zo skupiny zahŕňajúcej CI^-CH^-, -CH_ÍCH_ÄCH₄-, -CH(CHj) -CH(CHj) - a -CH_Z-CH(alkyl), kde alkyl má od 1 do 10 atómov uhlíka a Ar je vybraný zo skupiny obsahujúcej fenyl, substituovaný fenyl, tienyl, halotienyl, naftyl a fluorfenyl, kde substituovaný fenyl znamená fenylový radikál, ktorý má na to od 1 do 3 substituetov vybrané nezávisle zo skupiny obsahujúcej halo, nižšie alkyly, nižšie alkoxy, kyano a nitro skupiny. Terapeutický aktívny prídavok solí kyselín zlúčeniny (I) je tiež zahrnutý do rozsahu tohto vynálezu.

Ak bol použitý v predchádzajúcej definícii Z, výraz alkyl zahŕňa priame a rozvetvené reťazce uhlovodíkových radikálov, ktoré majú od 1 do 10 atómov uhlíka ako sú napríklad metyl, etyl, 1-metyletyl, propyl, 1,1-dimetyletyl, butyl, pentyl, hexyl, heptal, oktyl, decyl a podobne. Tu použitý výraz halo je všeobecne použiteľný halogénový atóm s atómovou hmotnosťou menšou než 127 napr. fluór, chlór, bróm a jód.

Preferované deriváty zahŕňajú:

1(-(2-(2,4-dichlórfenyl)-1,3-dioxolan-2-yl)metyl)-1H-1,2,4-triazol (propiconazol)

1(-(2-(2,4-dichlórfenyl)-4-etyl-l,3-dioxolan-2-yl)metyl)-1H-1,2,4-triazol

1(-(2-(2,4-dichlórfenyl)-4-propyl-l,3-dioxolan-2-yl)metyl)-1H-1,2,4-triazol

1(-(2-(2,4-dichlórfenyl)-4-metyl-l,3-dioxolan-2-yl)metyl)-1H-1,2,4-triazol

1(-(2-(2,4-dichlórfenyl)-4-pentyl-l,3-dioxolan-2-yl)metyl)-1H-1,2,4-triazol a ich terapeuticky aktívne prídavky solí kyselím.

Tieto zlúčeniny sú pripravované podľa metódy popísanej v dokumente US 4079062 vydanom Van Reet a kol., 14. marca 1978. Predpokladá sa, že tieto jednotlivé materiály v kombinácii s chemoterapeutickýmí činidlami a výhodne s potenciátormi majú schopnosť významne obmedziť tumory alebo výrazne znížiť ich rast vzhľadom k ich schopnosti inhibovat syntézu sterolov.

C. Chemoterapeutické činidlá

Chemoterapeutické činidlá sú všeobecne zoskupené ako DNA-interaktívne činidlá, antimetabolity, tubulín-interaktívne činidlá, hormonálne činidlá a iné ako napríklad asparaginaza a hydroxymočovina. Každá zo skupín chemoterapeutických činidiel môže byt ďalej rozdelená podľa typu aktivity alebo zlúčeniny. Chemoterapeutické činidlá používané v kombinácii s 1H-1,2,4-triazolovými derivátmi v tomto vynáleze zahŕňa členov všetkých týchto skupín. Pre podrobnejší popis chemoterapeutických činidiel a ich spôsobu podávania možno porovnať tu začlenenú referenciu Dorr a kol., Cancer Chemotherapy Handbook, druhé vydanie, strany 15-34, (Appleton a Lange, Connecticut, 1994).

DNA-interaktívne činidlá zahŕňajú alkylačné činidlá ako sú napríklad cisplatina, cyklofosfamid, altretamín, DNA činidlá so zlomovým reťazcom ako sú napríklad bleomycín, interkalačné inhibítory topoizomerasy II (ako sú napríklad dactinomycín a doxorubicín), neinterkalačné inhibítory topoizomerasy II ako sú etoposid a teniposid a DNA s vnútorným žliabkovým spojivom Plcamydinom.

Alkylačné činidlá tvoria kovalentné chemické adukty s bunečnou DNA, RNA a molekulami proteínu a s menšími aminokyselinami, glutatiónom a podobnými chemickými zlúčeninami Tieto alkylačné činidlá obvykle reagujú s nukleofilickým atómom v bunkovej zložke ako napríklad aminokarboxyl, fosfát, sulfhydrylová skupina v nukleových kyselinách, proteínoch, aminokyselinách alebo glutatióne. Mechanizmus a úloha týchto alkylačných činidiel v terapii rakoviny nie sú dobre chápané. Typické alkylačné činidlá zahŕňajú:

Yperity dusíka ako napríklad chlorambucil, cyklofosfamid, isofamis, mechlóretamín, melfalón a uracilový yperit.

Aziridiny ako je napríklad tiotepa.

Metánsulfonátové estery ako je napríklad busulfán.

Nitrosové močoviny ako sú napríklad carmustin, lomustin a streptozocin.

Platinové komplexy ako sú napríklad cisplatina a carboplatina. Bioreduktívny alkylátor ako sú napr. mitomycín, procarbazin, dacarbazin a altretamin.

DNA činidlá zlomového reťazca zahŕňajúce bleomycin.

DNA inhibítory topoizomerasy zahŕňajúce nasledujúce:

Interkalátory ako sú napríklad amsacrin, dactinomycin, doxorubicin, idarubicin a mitoxantron. Neinterkalátory ako sú etoposid a teniposid. DNA s vnútorným žliabkovým spojivom Plcamydinom.

Antimetabolity rušia produkciu nukleových kyselín jedným alebo druhým z dvoch hlavných mechanizmov. Niektoré z liekov inhibujú produkciu deoxyribonukleosidových trifosfátov, ktoré sú priamymi prekursormi pre syntézu DNA a tým inhibujú replikáciu DNA. Niektoré zo zlúčenín sú dostatočne schopné sa substituovať anabolickými nukleotidovými cestami ako napríklad puríny a pyrimidíny. Tieto analógy môžu byť potom substituované do DNA a RNA namiesto ich normálnych proťajškov. Medzi užitočné antimetabolity patria:

Folátový antagonisti ako sú napr. metotrexát a trimetrexát.

Pyrimidinoví antagonisti ako sú fluorouracil, fluorodeoxyuridín, CB3717, azacitidín, cytarabin a floxuridin. Purínoví antagonisti zahŕňajú merkaptopurin, 6-tioguanin, fludarabin a pentostatin. Modifikované cukornaté analógy zahŕňajú cytrabin a fludarabin. Inhibítory ribonukleotidové reduktasy zahŕňajú hydroxymočovinu. Tubulinové interaktívne činidlá reagujú pri väzbe na špecifické miesta tubulinu proteínu, ktorý polyméruje a vytvára bunkové mikrotubulusy. Mikrotubulusy sú kritickými jednotkami bunkových štruktúr. Keď sa interaktívne činidlá viažu na protein, bunka nemôže vytvárať mikrotubulusy. Tubulinové interaktívne činidlá zahŕňajú oba alkaloidy vinblastin a vincristin a paclitaxel. Hormonálne činidlá sú tiež užitočné pri liečbe rakovín a tumorov. Sú používané pri hormonálne náchylných tumoroch a sú obvykle odvodené z prírodných zdrojov. Tieto hormonálne činidlá zahŕňajú: estrogény, konjugované estrogény a etinyl estradiol a dietylstilbesterol, chlórtrianizén a idenestrol. Progestiny ako sú napríklad hydroxyprogesterónový kapronát, medroxyprogesteron a megestrol. Androgeny ako sú napr. testosterón, testosterónový propionát, fluoxymesterón a metyltestosterón.

Adrenálne kortikosteroidy sú odvodené z prírodného kortisolu a alebo hydrokortizónu. Sú používané vzhľadom na ich protizápalové schopnosti a tiež schopnosti niektorých z nich inhibovať mitotické delenia a zastaviť syntézu DNA. Tieto zlúčeniny zahŕňajú prednizon, dexametason, metylprednizolon a prednizolon. Leutinižujúce hormóny ktoré uvoľňujú hormonálne činidlá alebo gonadotropinový spúšťací hormón antagonistov, sú používané prednostne pri liečbe rakoviny prostaty. Tieto zahŕňajú leuprolidové acetáty a goserelinové acetáty. Tieto zabraňujú biosyntéze steroidov pri testoch.

Antihormonálne činidlá zahŕňajú: antiestrogenické činidlá ako napr. tamosifén, antiandrogénne činidlá ako sú napr. flutamid a antiadrenálne činidlá ako sú napr. mitotan a aminoglutetimid. Hydroxymočovina sa zdá , že pôsobí prednostne cez inhibíciu enzýmu ribonukleotidovéj reduktázy.

Asparagináza je enzým, ktorý konvertuje asparagín na aspartovú kyselinu a teda blokuje proteínovú syntézu v tumore.

D.Potenciátory

Potenciátory môžu byť použité akýmkoľvek materiálom, ktorý zlepšuje alebo zvyšuje účinnosť farmaceutickej kompozície. Zahŕňajú imunosupresory alebo materiály, ktoré pôsobia na imunitný systém. Jedným takým potenciátorom je triprolidin a jeho cis-izomer, ktorý je používaný v kombinácii s chemoterapeutickými činidlami a s 1H-1,2,4-triazolovými derivátmi. Triprolidin je popísaný v dokumente US 5114951, 1992.

Ďalším potenciátorom je procadozal, lH-benzimidazol-2-propánová kyselina (beta-(2-benzimidazol)propionová kyselina a

2-(2-karboxyetyl) benzimidazol, propazol). Procodazol je nešpecifické aktívne imunoochranné činidlo proti vírusovým a infekciám a môže byť použité s kompozíciami tu Je účinné s 1H-1,2,4-triazolovými derivátmi buď samotnými pri liečení rakovín, tumorov, leukémie a vírusových infekcií alebo spolu s chemoterapeutickými činidlami.

Propionová kyselina a jej soli a estery môžu tiež byť použité v kombinácii s farmaceutickými prostriedkami, ktoré sú tu nárokované.

Antioxidačné vitamíny ako sú napríklad vitamíny A, C a E a beta-karotén, môžu byť pridávané k týmto prostriedkom.

bakteriálnym nárokovanými.

E.Dávkovanie

Akékoľvek vhodné dávkovanie môže byť zavedené metódou podľa tohto vynálezu. Druh choroby (rakovina, leukémia alebo vírus), zlúčenina, nosič a množstvo sa bude široko odlišovať v závislosti na druhoch teplokrvných živočíchov alebo ľudí, ich telesnej hmotnosti a druhu tumoru, ktorý je liečený. Dávkovanie je obvykle medzi asi 2 miligramami (mg) na kilogram (kg) telesnej hmotnosti a asi 400 mg na kg telesnej hmotnosti. Prevažne je používané dávkovanie od asi 15 mg do asi 150 mg/kg telesnej hmotnosti. Pre chemoterapeutické činidlá môže byť výhodné nižšie dávkovanie napríklad od 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti do asi 400mg/kg telesnej hmotnosti. Dávkovanie u človeka je obvykle nižšie než u malých teplokrvných cicavcov ako napr. u myší. Dávkovacia jednotka môže tiež zahŕňať jednotlivé zložky alebo ich zmesi s inými zlúčeninami alebo zlúčeninami inhibujúcimi rakovinu.

Dávkovacia jednotka môže tiež obsahovať riediace roztoky, plnidlá, nosiče, lipozómy a podobne. Jednotka môže byť v pevnej alebo gelovej forme ako napríklad v pilulkách, tabletách, kapsliach a podobne alebo v tekutej forme vhodnej na ústne, rektálne, topické, introvenózne injekcie alebo parenterálne podávanie alebo injekcie do alebo okolo kostnej drene. Rozsah a pomer chemoterapeutického činidla k protirakovinovej zlúčenine bude závisieť od druhu rakoviny alebo tumoru, ktoré sú liečené a na type chemoterapeutického činidla.

F. Dodacie formy dávkovania

Protirakovinové zlúčeniny a chemoterapeutické činidlá sú podľa typu zmiešané s farmaceutický vhodným nosičom. Tento nosič môže byť pevný alebo kvapalný a jeho typ je obyčajne vyberaný na základe typu používanej aplikácie podávania.

Lipozómy môžu byť tiež použité na doručenie prostriedku. Aktívne činidlo môže byt ko-aplikované vo forme tablety alebo kapsule, lipozómu ako aglomerovaný prášok alebo v tekutej forme. Príklady vhodných pevných nosičov - laktóza, sacharóza, želatína a agar. Kapsule alebo tabletky môžu byť ľahko vytvorené a môžu byť zhotovené na prehltnutie alebo žuvanie. Iné pevné formy zahŕňajú granule a objemné prášky. Tablety môžu obsahovať vhodné spojivá, mazivá, riediace roztoky, dezintegračné činidlá, farbiace činidlá, vonné činidlá, tok vyvolávajúci činidlá a zmäkčovacie činidlá, príklady vhodných foriem dávkovania zahrňujúce roztoky alebo suspenzie vo vode, farmaceutický prijateľných tukoch a olejoch, alkoholoch, alebo iných organických rozpúšťadlách, ktoré zahŕňajú estery, emulzie, sirupy alebo elixíry, suspenzie, roztoky a/alebo suspenzie rekonštituované z nešumivých granúl a šumivé prípravky rekonštituované zo šumivých granúl. Také formy kvapalných dávok môžu obsahovať napríklad vhodné rozpúšťadlá, konzervačné prostriedky, emulzačne činidlá, suspenzačné činidlá, riediace roztoky, sladidlá, zahuťovadlá a zmäkčovacie činidlá. Formy ústneho dávkovania obsahujú výhodne vonné činidlá a farbiace činidlá. Parenterálne a intravenózne formy by mohli tiež zahrňovať minerály a iné materiály, ktoré by ich urobili zlúčitelnými s typom injekcie alebo vybraného dodacieho systému.

Špecifické príklady farmaceutický prijateľných nosičov a masčových základov, ktoré by mohli byč použité na vytvorenie foriem ústnych dávok na ústne dávkovanie podľa predloženého vynálezu, sú popísané v dokumente US patentu č. 3903297 od Róberta vydaného 2.9.1975. Techniky a kompozície na vyhotovenie foriem dávkovania používaných podľa tohto vynálezu sú popísané v nasledujúcich odkazoch:7 Modern Pharmaceutics, Chapter 9 and 10 (Banker a Rhodes, Editors, 1979), Lieberman et al., (Pharmaceutical Dosage Forms, 1981) a Ansel, (Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition, 1976).

6. Metóda liečenia

Spôsobom liečenia môže byč akákoľvek vhodná metóda, ktorá je efektívna na liečenie zvláštnych typov rakoviny alebo tumorov, ktoré sú liečené. Liečenie môže byč ústne, rektálne, topické, parenterálne alebo intravenózne aplikácie alebo pomocou injekcie do tumoru alebo rakoviny apod. Spôsob podávania účinného množstva sa tiež odlišuje v závislosti na tumore, ktorý je liečený. Je známe, že parenterálne liečenie pomocou intravenóznej, subkutánnej alebo intramuskulárnej aplikácie

1H-1,2,4-triazolových zlúčenín, ktoré sú vytvorené s vhodným nosičom, prídavnou zlúčeninou alebo zlúčeninami inhibujúcimi rakovinu alebo s riediacim roztokom na uľahčenie aplikácie, bude preferovaným spôsobom podávania zlúčenín teplokrvným zvieratám. Preferovanou metódou liečenia vírusovej infekcie je podávanie procadazolu alebo propiconazolu.

Okrem použitia chemoterapeutických činidiel a potenciátorov, môže byč 1H-1,2,4-triazolový derivát kombinovaný s fungicídmi, herbicídmi alebo inými antivírusovými činidlami.

zahŕňajú benzimidazolové deriváty carbendazim, glyfosat, benomyl, N-fosfonglycíny, napr. glyfosat. Preferovanými herbicídmi sú N-chlorofenyl karbamáty a N-chloro-tiokarbamáty, napr. chloroprofam.

Pokiaľ sú používané na liečenie vírusových infekcii farmaceutické prostriedky, môžu byč kombinované s ostatnými protivírusovými činidlami. Môže byč tiež použitý griseofulvin.

Preferované napríklad fungicídy tiabendazol,

Príklady uskutočnenia vynálezu

1. protivírusové vyhodnotenia pomocou ľudského vírusu chrípky.

Používané sú samičie CD (mice Charles River Breeding Laboratories, Portage, MI) myši staré 5 až 7 týždňov v dobe príjmu. Myši sú približne 6 až 9 týždňov staré a vážia 20 až 28 g v dobe začiatku testu. Všetky myši použité v štúdii sa nelíšia vo veku viac než o 10 dní. Myši sú chované po šiestich v jednej klietke s podstielkou. Myši sú kŕmené podľa ľubovôle stravou hlodavcov 5002 (PMI, St.Louis Missouri). Čerstvá voda je myšiam dodávaná tiež podľa ľubovôle.

Vírus ľudskej chrípky, kmeň AT2/Taiwan/l/64 je používaný na vyvolanie reakcie u myší. Organizmus je skladovaný pri teplote približne mínus 70°C. Pred reakciou vyvolanou infekciou sa nechá zmrazená ampulka roztopiť a rozriediť na výhodnú koncentráciu v pufrovanom soľnom roztoku. Myši sú znarkotizované pomocou Halotanu a vírusová vyvolávacia reakcia je aplikovaná intravenózne v objeme 50 mikrolitrov.

Testované výrobky sú podávané v koncentrácii a objeme ako je uvedené nižšie. V dňoch 1 až 14 obdrží skupina po desiatich myšiach testované výrobky orálnym výplachom. Soľná kontrolná skupina zvierat (desať myší) obdržala zrovnateľný objem soľného roztoku, aby bola zrovnaná so skupinou myší, ktoré boli testované dávkovanými výrobkami. Dávkovanie testovaných výrobkov je ustálené v približne 24 hod. intervaloch. V dni 0 približne, približne o 4 hodiny po druhom dávkovaní testovaných výrobkov alebo soľného roztoku, sú všetky myši skúmané na reakciu intravenózne s injekčnou dávkou vírusu, s ktorým sa počíta, že vyprodukuje približne 90% úmrtnosť. Zvieratá sú pozorované denne po dobu 21 dní po vyvolaní infekčnej reakcie na úmrtnosť. Testované zvieratá sú pozorované dvakrát. Prvý deň po dávkovaní trikrát a potom dvakrát denne.

2. Protivírusové vyhodnotenie pomocou rinovírusu

Pri vyšetrení rinovírusu v prostredí in vitro (typ A-l, bunková línia WI-38, bol účinný propiconazol pri 32 ug/ml. Pozitívna kontrola bola uskutočnená pomocou A-36683 od spoločnosti Abbot Company (S,S)-1,2-bis(5-metoxy-2-benzymidazolyl)-1,2-etandiol. A-36683 má terapeutický index 1000 až 3200. Propiconazol má terapeutický index 1 až 3 (viz Schleicher et al., Applied Microbiology, 23, N0.1, 113-116, 1972).

3. Ľudská in vitro tumorová kolónia tvoriaca testované jednotky

Pevné tumory od pacientov sú rozsekané na 2 až 5 mm fragmety a okamžite umiestnené do média McCoy's Médium 5A spolu s 10% horúceho inaktivovaného penicilínu/streptomycínu. mechanicky rozdelené teľacieho séra spolu s 1% Behom 4 hodín sú tieto pevné tumory nožnicami, pretlačené cez nehrdzavejúcu oceľovú sieť číslo 100 pomocou cejchovaných ihiel a potom sú premyté pomocou média McCoy's ako je popísané vyššie. Brušné, pohrudničné, osrdcovníkové moky a kostná dreň sú získavané štandardnými technikami. Moky a kostná dreň sú umiestnené do sterilnej nádoby, ktorá obsahuje desať jednotiek konzervačného prostriedku, bez heparínu, na jeden ml zhubného moku alebo kostnej drene. Po centrifugačnom odstreďovaní pri 150 otáčkach počas 10 minút, sú získané bunky premyté pomocou média McCoy's spolu s 10% horúceho inaktivovaného teľacieho séra. Životaschopnosť bunkových suspenzií je stanovená na hemocytometra s trypanovou modrou.

Bunky určené na klonovanie sú suspenzované v 0,3% agare obohatenom CMRL, ktorý je doplnený 15% horúceho inaktivovaného teľacieho séra, penicilínom (100 jednotiek/ml), streptomycínom (2mg/l), glutamínom (2mM), inzulínom (3 jednotky/ml), asparagínom (0,6 mg/ml) a purfom HEPES (2 mM). Pre kontinuálny expozičný test je každá zlúčenina dodaná do vyššie uvedenej zmesi. Bunky sú umiestnené v 35 mm Petriho miskách v hornej vrstve agaru pod povrchom na zabránenie rastu fibroblastov. Tri Petriho misky sú pripravené na každé hľadisko údajov. Misky sú umiestnené do inkubátora pri 35*C a sú vybrané 14 deň na vypočítanie počtu kolónií v každej miske. Počet kolónií(definovaných ako 50 buniek), ustálených v troch miskách, ktoré sú spracované zlúčeninou, je porovnané s počtom kolónií ustálených v troch kontrolných miskách a môže byť stanovené percento kolónií, ktoré prežívajú pri koncentrácii zlúčeniny. Tri pozitívne kontrolné misky sú použité na určenie pomeru prežitia. Ako pozitívna kontrola je použité ortosodium vanádu v množstve 200 ug/ml. Ak sa vyskytuje viac než 30% kolón v pozitívnej kontrole pri porovnaní s nespracovanou kontrolou, je test vyhodnotený.

Pri koncentrácii 0,5 a 5,0 ug/ml v jednotlivej skúšobnej dávke propiconazolu, nebolo účinných (0/1) proti tumorom v tomto teste. Pri koncentrácii 50 ug/ml v kontinuálnej skúšobnej expozícii bol propiconazol účinný proti rakovinám tračníka, pľúcneho melanomu (nemalá bunka) a hlavne vaječníkov. Z celkového množstva osem, ich šeť prežilo, čo je viac než 50%.

Claims

NÁROKY

1. Farmaceutický prostriedok obsahujúci farmaceutický prijateľný nosiča od asi 0,5 mg/kg do asi 400 mg/kg telesnej hmotnosti chemoterapeutické činidlo a od asi 2mg/kg do 400mg/kg telesnej hmotnosti triazol vzorca (I):

N kde Z je alkyéen vybraný zo skupiny zahŕňajúcej CH -CH -CH CH CH -, -CH(CH )-CH(CH )- a -CH -CH

-CH(alkyl), kde alkyl má od 1 do 10 atómov uhlíka a Ar je vybraný zo skupiny obsahujúcej fenyl, substituovaný fenyl, tienyl, halotienyl, naftyl a fluorenyl.
2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku l,kde 1H-1,2,4-triazol je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej:

1(-(2-(2,4-dichlórfenyl)-1,3-dioxolan-2-yl)metyl)-1H-1,2,4triazol,

1(-(2-(2,4-dichlórfenyl)-4-etyl-l,3-dioxolan-2-ylmetyl)-1H-1,2,4-triazol,

1(-(2-(2,4-dichlórfenyl)-4-propyl-l,3-dioxolan-2-ylmetyl) -1H-1,2,4-triazol,

1(-(2-(2,4-dichlórfenyl)-4-metyl-l,3 dioxolan-2-ylmetyl)-1H-1,2,4-triazol,

1(-(2-(2,4-dichlórfenyl)-4-pentyl-l,3-dioxolan-2-ylmetyl)-1H-1,2,4-triazol a ich terapeuticky aktívne prídavky soli kyselín.
3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2 na inhibovanie rastov tumorov.
4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,2 alebo 3, kde uvedené prídavky farmaceutický prijateľných solí sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej chloridy, bromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty, sulfonáty, formiáty, tartráty, maleáty, maláty, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty a ich zmesi.
5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,2,3 alebo 4, kde uvedené chemoterapeutické činidlo je vybrané zo skupiny obsahujúcej DNA-interaktívne činidlá, antimetabolity, tubulín interaktívne činidlá, hormonálne činidlá, asparaginas alebo hydroxymočovinu.
6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,2,3,4 alebo 5, kde uvedené chemoterapeutické činidlo je vybrané zo skupiny obsahujúcej asparaginas, hydroxymočovinu, cisplatinu, cylofosfamid, altretamín, bleomycín, dactinomycín, doxorubicín, etoposid, teniposid a plcamydin.
7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,2,3,4 alebo 5, kde uvedené chemoterapeutické činidlo je vybrané zo skupiny obsahujúce metotrexat, fluorouracil, fluorodeoxyuridín,

CB3717, azacitidín, cytarabin, floxuridin, mercaptopurin, 6-tioguanin, fludarabin, pentostatin, cyctrabin a fludarabin.
8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,2,3,4,5,6 alebo 7, ktorý ďalej obsahuje potenciátor.
9. Spôsob liečenia rakoviny teplokrvných cicavcov vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie bezpečného a účinného množstva prostriedku podľa nároku 1,2,3,4,5,6,7 alebo 8.
10. Spôsob liečenia vírusovej infekcie vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie bezpečného a účinného množstva prostriedku podľa nároku 1,2,3,4,5,6,7, alebo 8.