KR19990036136A - 암 성장을 억제하기 위한 1ｈ-1,2,4-트리아졸 유도체의 용도 - Google Patents

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제임스 버거 캄든
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야코버스 코넬리스 레이셔
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Abstract

안전 유효량의 화학 요법제와 1H-1,2,4-트리아졸 유도체를 함유하는 포유류의 종양 및 암의 성장을 억제하는 약학적 조성물.
상기 약물의 효능을 증진시키기위해 상승 인자가 사용될 수 있다.
트리아졸과 상승 인자 화합물은 또한 바이러스 감염을 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

암 성장을 억제하기 위한 1Ｈ-1,2,4-트리아졸 유도체의 용도
암은 동물 및 사람의 사망의 주된 원인이다. 암의 정확한 원인은 알려져 있지 않으나, 흡연 또는 발암 물질에의 노출과 같은 특정 활동과, 특정 유형의 암 및 종양의 발병율간의 연계가 다수의 연구원들에 의해 확인되었다.
다수의 유형의 화학 요법제는 암 및 종양 세포에 효과적인 것으로 알려져 있으나, 모든 유형의 암 및 종양이 상기 화학 요법제에 반응하는 것은 아니다. 불행히도, 다수의 이들 화학 요법제는 또한 정상 세포를 파괴한다. 이들 화학 요법제의 정확한 작용 매커니즘은 항상 알려져 있는 것은 아니다.
암 치료 분야에서의 진전에도 불구하고, 주된 치료 방법은 아직까지는 수술, 방사선 치료 및 화학 요법 치료이다. 화학 요법안은 전이되는 암, 또는 특히 활동적인 암을 공격하는 것이다. 이러한 세포 파괴제 또는 세포 증식 억제제는 거대한 성장 인자를 갖는 암, 즉 세포가 빠르게 분할되는 암에 가장 잘 작용한다. 지금까지는, 호르몬, 특히 에스트로겐, 프로게스테론 및 테스토스테론, 및 다양한 미생물에 의해 제조되는 일부 항생 물질, 알킬화제, 및 대사 길항 물질이 종양학에 이용할 수 있는 대부분의 치료제이다. 이상적으로는, 암 및 종양 세포에 대해 특이성을 가지나, 정상 세포에 영향을 미치지 않는 세포 독성제가 매우 바람직하다. 불행히도, 특히 빠르게 분할하는 세포 (종양 및 정상 세포) 를 대상으로 하는 대안적인 시약은 발견된 것이 전혀 없다.
명백하게, 종양 세포에 대한 일부 독특한 특이성에 기인하여 상기 세포를 대상으로 하는 물질의 개발은 큰 발전을 이루었다. 대안적으로는, 종양 세포에 세포 독성이며, 정상 세포에 대해서는 자극성이 적은 효과를 나타내는 물질이 바람직할 것이다. 1H-1,2,4-트리아졸은 화학 요법제와 조합하여 사용하는 경우, 암, 종양 및 백혈병의 성장을 감소 및 억압할 수 있는 것으로 생각된다. 그러므로, 본 발명의 목적은 포유 동물의 종양 및 암의 성장을 억압 및 억제하는데 효과적이며, 정상 세포에 대해서는 적은 효과를 나타내거나 또는 전혀 영향을 미치지 않는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
1H-1,2,4-트리아졸 유도체는 암, 종양, 바이러스 또는 박테리아의 성장을 억압하는데 특히 효과적인 것으로 발견되었다. 상기 1H-1,2,4-트리아졸 유도체를, 종양 파괴에 효과적인 기타 다른 화학 요법제와 조합하여 사용하는 것은 암 및 종양의 신규 치료 방법이다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 목적은 약학적 담체 및 1H-1,2,4-트리아졸 유도체 및 화학 요법제를 포함하는 항암 조성물, 및 상기 암의 치료 방법을 제공하는 것이다. 또한, 상승 인자는 상기 조성물의 효능을 향상시킬 수 있다.
상기 및 기타 다른 목적들은 하기의 본 발명의 상세한 설명으로부터 분명하게 입증될 것이다.
발명의 요약
본 발명은 약학적 담체, 유효량의 화학 요법제, 그리고 하기 화학식 I 의 화합물로 구성되는 군에서 선택되는 안전 유효량의 항암 화합물을 포함하는, 포유 동물, 및 특히 온혈 동물 및 사람 치료용 약학 조성물을 제공한다 :
상기 식중에서, Z 는 CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)- 및 -CH2-CH(알킬) (식중, 상기 알킬은 1 내지 약 10 개의 탄소 원자를 가짐) 로 구성되는 군에서 선택되는 알킬렌이고 ; Ar 은 페닐, 치환된 페닐, 티에닐, 할로티에닐, 나프틸 및 플루오레닐로 구성되는 군에서 선택되는 기이며, 상기 "치환된 페닐" 은 할로, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 시아노 및 니트로로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 갖는 페닐 라디칼을 의미한다.
상기 화학식 I 의 화합물의 치료학적 활성 산 부가염도 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
Z 에 대한 상기 정의에서 사용된 "알킬" 은 예를 들면 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 프로필, 1,1-디메틸에틸, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실 등과 같은 C1내지 약 C10의 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하고, "저급 알킬" 은 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 C1내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소일 수 있으며, "할로" 는 원자량 127 이하의 할로겐 원자, 즉 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다.
상기 조성물은 이것의 유효량을 구강, 직장, 국소 또는 비경구, 정맥, 또는 종양에 주사 투여함으로써, 사람 또는 동물의 암 및 기타 종양의 성장을 억제하는데 사용할 수 있다. 상기 조성물은 건강한 세포에 유해한 영향을 미치는 아드리아마이신과 비교하여, 건강한 세포에 커다란 영향을 미치지 않는다. 상기 조성물에는 상승 인자가 함유될 수도 있다.
상기 1H-1,2,4-트리아졸 유도체 및 상승 인자의 조성물은 또한 바이러스를 치료하는데 사용할 수 있다. 또한, 기타 다른 살균제와의 조합물도 효과적이다.
본 발명은 포유 동물, 특히 인간 및 온혈 동물의 암, 백혈병 및 종양의 성장을 억제하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 1H-1,2,4-트리아졸 유도체와 화학 요법제를 함유하고 있다.
A. 정의 :
본원에서 사용된 "∼을 포함하는" 은 본 발명의 약학 조성물에 함께 사용될 수 있는 다수의 성분을 의미한다. 따라서, "∼로 필수적으로 구성되는" 및 "∼로 구성되는" 은 상기 "∼을 포함하는" 에 포함된다.
본원에서 사용된 "약학적으로 허용가능한" 성분은 적당한 수익성/위험성 비율에 상응하는 과도한 역 부작용 (예 : 독성, 자극 및 알레르기 반응) 없이, 사람 및/또는 동물에 사용하기 적합한 성분을 의미한다.
본원에서 사용된 "안전 유효량" 은 본 발명의 방법에서 사용하는 경우, 적당한 수익성/위험성 비율에 상응하는 과도한 역 부작용 (예 : 독성, 자극 및 알레르기 반응) 없이, 소망하는 치료 반응을 수득하는데 충분한 성분의 양을 의미한다. 상기 특정한 "안전 유효량" 은 분명히, 치료하고자 하는 특정 상태, 환자의 물리적 상태, 치료하고자 하는 포유 동물의 종류, 치료 기간, 수반하는 치료의 특징 (있을 경우), 및 사용되는 특정 제제 및 상기 화합물 또는 그의 유도체의 구조에 따라서 달라질 것이다.
본원에서 사용된 "약학적 부가염" 은 항암 화합물의 유기 또는 무기산 염이다. 이들 바람직한 산 부가염은 염화물, 브롬화물, 황산염, 질산염, 인산염, 술폰산염, 포름산염, 타르트산염, 말레인산염, 말산염, 시트르산염, 벤조산염, 살리실산염, 아스코르브산염 등이다.
본원에서 사용된 "약학적 담체" 는 항암제를 동물 또는 사람에게 운반하는 약학적 허용 용매, 현탁제 또는 부형제이다. 상기 담체는 액체 또는 고체 또는 리포솜일 수 있으며, 계획된 투여 방식에 따라서 선택된다.
본원에서 사용된 "암" 은 모든 유형의 암 또는 종양 또는 악성 종양, 및 포유 동물에서 발견되는 백혈병을 비롯한 모든 유형의 암을 의미한다.
본원에서 사용된 "항암 화합물" 은 1H-1,2,4-트리아졸 및 이것의 염이다. 엄밀한 1H-1,2,4-트리아졸에 대해서는 하기에서 설명하고자 한다. 바람직한 물질은 얀센 파마슈티컬 엔브이 (Janssen Pharmaceutical NV) (벨기에) 에서 상표명 "프로피코나졸(propiconazole)" 로 시판되는 제품이다.
본원에서 사용된 "바이러스" 는 사람 및 기타 온혈 동물의 질병 (바이러스 감염) 을 유발하는 바이러스, 예를 들면 HIV 바이러스, 헤르페스, 인플루엔자 및 라이노바이러스이다.
여기에서 사용된 "화학 요법제" 는 DNA 상호작용제, 항대사제, 투불린-상호작용제, 호르몬제 및 기타 아스파라기나제 또는 히드록시우레아를 포함한다.
여기에서 사용된 "상승인자" 는 화학 요법제 및 1H-1,2,4-트리아졸 유도체와 조합되어 사용되는 트리프로리딘 및 그의 시스-이성질체 및 프로코다졸이다.
B. 항암 화합물
항암 화합물은 그 항균 활성이 공지된 1H-1,2,4-트리아졸 유도체이다. 이는 진균의 예방 및 박멸에 사용되는 전신 작용 물질이다. 상기 화합물은 하기 구조식을 갖는다:
상기에서, Z 는 CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, CH(CH3)-CH(CH3)- 및 -CH2-CH(알킬) (여기에서, 알킬은 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는다) 로 구성된 군으로부터 선택된 알킬렌이며; Ar 은 페닐, 치환된 페닐, 티에닐, 할로티에닐, 나프틸 및 플루오레닐로 구성된 군으로부터 선택된 것이며, 여기에서 "치환된 페닐" 은 할로, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 시아노 및 니트로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 그 위에 갖는 페닐 라디칼을 의미한다. 상기 화합물 (Ⅰ) 의 치료적 활성 산 부가염 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.
상기 Z 의 정의에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬" 은 예를 들면, 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 프로필, 1,1-디메틸에틸, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실 등과 같이 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 사슬 탄화수소 라디칼을 포함하며; 여기에서 사용된 "저급 알킬" 은 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 탄소수 1 내지 6 개의 알킬의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 사슬일 수 있으며; 용어 "할로" 는 원자량 127 이하의 할로겐 원자, 즉, 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 총칭이다. 상기 유기 및 무기산 양자와의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 또한 여기에서 사용될 수 있다.
바람직한 유도체는 1-[2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]메틸]-1H-1,2,4-트리아졸(프로피코나졸); 1-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1,3-디옥솔란-2-일메틸]-1H-1,2,4-트리아졸, 1-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸-1,3-디옥솔란-2-일메틸]-1H-1,2,4-트리아졸, 1-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-프로필-1,3-디옥솔란-2-일메틸]-1H-1,2,4-트리아졸, 1-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-펜틸-1,3-디옥솔란-2-일메틸]-1H-1,2,4-트리아졸, 및 그의 치료적 활성 산 부가염을 포함한다.
상기 화합물은 반 릿 (Van Reet) 등, 1978, 3, 14 에 발행된 US 4,079,062 에 기술된 방법에 따라 제조된다.
상기 화학 요법제 및 임의 상승인자와 조합되는 구체적인 물질은 그 스테롤 합성을 저해하는 능력 때문에, 종양을 감소시키거나 또는 그 성장을 유의하게 감소시키는 능력을 갖는다.
C. 화학 요법제
화학 요법제는 일반적으로 DNA-상호작용제, 항대사제, 투불린-상호작용제, 호르몬제 및 기타 아스파라기나제 또는 히드록시우레아로 분류된다. 화학 요법제의 각 군은 활성 또는 화합물의 유형에 의해 부가 분류될 수 있다. 본 발명의 1H-1,2,4-트리아졸 유도체와 조합되어 사용되는 화학 요법제는 상기 군의 모든 구성원을 포함한다. 화학 요법제 및 그 투여 방법에 대한 상세한 논의는 여기에서 참고로 인용된 도르 (Dorr) 등의 Cancer Chemotherapy Handbook, 24 판, p15-34, Appleton & Lange (코네티컷, 1994) 를 참조한다.
DNA-상호작용제는 시스플라틴, 시클로포스파미드, 알트레타민과 같은 알킬화제; 블레오마이신과 같은 DNA 쇄 파괴제; 닥티노마이신 및 독소루비신과 같은 삽입 토포이소머라제 Ⅱ 저해제; 에토포사이드 및 테니포사이드와 같은 비삽입 토포이소머라제 Ⅱ 저해제; DNA 소수 구 결합 플리카마이딘을 포함한다.
알킬화제는 세포 DNA, RNA 및 단백질 분자와 그리고, 소아미노산, 글루타티온 및 유사 화학제와의 공유 화학 부가물을 형성한다. 일반적으로, 상기 알킬화제는 핵산, 단백질, 아미노산 또는 글루타티온 내에서 아미노, 카르복실, 포스페이트, 술프히드릴기와 같은 세포 구성체 내에서 친핵 원자와 반응한다. 상기 메카니즘 및 암 치료 내에서 상기 알킬화제의 역할은 공지되어 있지 않다. 전형적인 알킬화제는 클로람부실, 시클로포스파미드, 이소파미드, 메클로레타민, 멜팔란, 우라실머스타드와 같은 질소 머스타드; 티오테파와 같은 아지리딘; 부설판과 같은 메탄술포네이트 에스테르; 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신과 같은 니트로소 우레아; 시스플라틴, 카르보플라틴과 같은 백금 복합체; 미토마이신, 및 프로카르바진, 다카르바진 및 알트레타민과 같은 생체환원 (bioreductive) 알킬화제를 포함하며; DNA 쇄 파괴제는 블레오마이신을 포함하며; DNA 토포이소모라제 Ⅱ 저해제는 암사크린, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신 및 미톡산트론과 같은 삽입제; 에톱사이드 및 테니포사이드와 같은 비삽입제를 포함한다.
DNA 소수 구 결합제는 플리카마이신이다.
항대사제는 하나 또는 둘 이상의 주요 메카니즘에 의해 핵산의 생성을 방해한다. 약물의 일부는 DNA 합성 중간 전구체인 데옥시리보뉴클로에시드 트리포스페이트의 생성을 저해하여 DNA 복제를 저해한다. 화합물의 일부는 충분히 동화 뉴클레오티드 경로에서 그를 위한 치환체가 될 수 있는 푸린 또는 피리미딘과 같다. 상기 유사체는 이어서 그의 일반 대응부 대신에 DNA 및 RNA 로 치환될 수 있다. 여기에서 유용한 항대사제는 메토트렉세이트 및 트리메트렉세이트와 같은 엽산 길항제, 플루오로우라실, 플루오로데옥시우리딘, CB3717, 아자시티딘, 시타라빈 및 플록스우리딘과 같은 피리미딘 길항제, 메르캅토푸린, 6-티오구아닌, 플루다라빈, 펜토스타틴을 포함하는 피리미딘 길항제; 시크트라빈, 플루다라빈을 포함하는 당 개질 유사체; 히드록시우레아를 포함하는 리보뉴클레오티드 환원 저해제를 포함한다.
투불린 상호작용제는 중합하여 세포미세관을 형성하는 단백질을 투불린 상에 특정 부위에 결합함으로써 작용한다. 단백질 상에 상호작용제가 결합할 때, 세포는 미세관을 형성할 수 없다. 투불린 상호작용제는 빈크리스틴 및 빈블라스틴, 알칼로이드 및 플라시탁셀 양자 모두를 포함한다.
호르몬제는 또한 암 및 종양의 치료에 유용하다. 이들은 종양에 호르몬적으로 민감하며, 일반적으로 천연원으로부터 유도된다. 이는 에스트로겐, 공액 에스트로겐 및 에티닐 에스트라디올 및 디에틸스틸베스테롤, 클로르트리아니센 및 이덴스트롤; 히드록시프로제스트론 카프로에이트, 메드록시프로제스테론 및 메제스트롤과 같은 프로제스틴; 테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론, 메틸테스토스테론과 같은 안드로겐을 포함한다.
아드레날 코르티코스테로이드는 천연 아드레날 코르티솔 및 히드로코르티손으로부터 유도된다. 이들은 유사분열을 저해하고, DNA 합성을 중단시키는 일부 능력 뿐만 아니라, 그 소염 이점 때문에 사용된다. 상기 화합물은 프리드니손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 및 프레드니솔론을 포함한다.
호르몬제를 방출하는 루틴화 호르몬 또는 고나도트로핀 방출 호르몬 길항제는 전립선암의 치료에 주로 사용된다. 상기는 루프롤리드 아세테이트 및 고세레린 아세테이트를 포함한다. 이는 시험에서 스테로이드의 생합성을 저해한다.
항호르몬 항원은 하기를 포함한다:
타모시펜과 같은 항에스트로젠 제
플루타마이드와 같은 항안드로젠 제 그리고
마이토테인과 아미노글루테티마이드와 같은 항부신 제.
히드록시우레아는 효소 라이보뉴클레오타이드 리덕테이스의 억제 과정에서 주로 작용하는 것으로 생각된다.
아스파라기나제는 아스파라진을 비관능성 아스파라진산으로 전환하는 효소이며, 따라서 종양내 단백질 합성을 봉쇄한다.
D. 상승 인자
"상승 인자"는 약학적 조성물의 효능을 개선하거나 증가시키는 물질이 될 수 있다. 이들은 면역계에 작용하는 면역억제제 또는 물질을 포함한다. 그와 같은 상승 인자중의 하나는 화학 요법제 및 1H-1,2,4-트리아졸 유도체와 조합되어 사용되는 트리프로리딘과 그의 시스-이성질체이다. 트리프로리딘은 미국특허 제 5,114,951 호(1992)에 기술되어 있다.
다른 상승 인자는 프로코다졸, 1H-벤즈이미다졸-2-프로판산; [β-(2-벤즈이미다졸)프로피온산; 2-(2-카르복시에틸)벤즈이마다졸; 프로파졸]이다. 프로코다졸은 바이러스와 박테리아 감염에 대해 비특이적인 활성 면역보호제이며, 여기에 청구된 조성물과 함께 사용될 수 있다. 상기 화합물은 1H-1,2,4-트리아졸 단독또는 화학 요법제와 함께 암, 종양, 백혈병 및 바이러스 감염을 치료하는데 효과적이다.
프로피온산과 그의 염 및 에스테르가 또한 여기에 청구된 약학 조성물과 조합되어 사용될 수 있다.
비타민 A, C 및 E 그리고 베타-카로텐과 같은 항산화 비타민이 이들 조성물에 첨가될 수 있다.
E. 투여량
적합한 투여량이 본 발명의 방법에 기술되어 있다. 투여 함량은 질병의 유형(암, 백혈병 또는 바이러스), 화합물, 담체, 치료되는 온혈 동물의 종류 또는 사람, 체중 및 종양에 따라 상당히 다르다.
일반적으로 투여량은 체중 1 kg당 약 2 mg 내지 약 400 mg이 적합하다. 바람직하게는 체중 1 kg당 15 mg 내지 약 150 mg이 사용된다. 화학 요법제는, 보다 낮은 투여량, 예컨대 체중 1 kg 당 0.5 mg 내지 400 mg이 적합하다. 일반적으로 사람의 투여량은 생쥐와 같은 작은 온혈 동물보다 낮다. 투여 단위는 단일 화합물 또는 다른 화합물 혹은 다른 암억제 화합물와의 혼합물을 함유할 수 도 있다. 투여 단위는 또한 희석제, 증량제, 담체 등을 함유할 수 있다. 상기 단위는 환제, 정제, 캡슐제 등과 같은 고체 또는 겔 형태, 혹은 경구, 직장, 국부 정맥내 주사 또는 비경구투여에 적합한 액체 형태, 혹은 종양내부와 근체에 주사액의 형태일 수 있다.
항암 화합물에 대한 화학 요법제의 범위와 비는 화학 요법제와 치료되는 암의 종류에 의존한다.
F. 투여 운반 형태
항암 화합물과 화학 요법제는 전형적으로 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합된다. 이러한 담체는 고체 또는 액체가 될 수 있으며, 그 유형은 일반적으로 사용되는 투여 형태에 따라 선택된다. 리포좀이 또한 조성물을 운반하는데 사용될 수도 있다. 활성제가 응집 분말과 같은 정제 또는 캡슐제의 형태 또는 액체의 행태로 같이 투여될 수 도 있다. 적합한 고체 담체의 예로는, 락토스, 수크로스, 겔라틴 및 아가를 들 수 있다. 캡슐제 또는 정제는 쉽게 제형될 수 있으며, 삼키거나 씹기에 용이하도록 만들 수 있다. 다른 고체 형태로는 과립과 벌크 분말을 포함한다. 정제는 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제, 유동제, 용융제를 함유할 수도 있다. 적합한 액체 투여형태의 예로는, 물, 약학적으로 허용가능한 유지 및 오일, 알콜 또는 에스테르를 포함하는 다른 유기 용매중의 용액 또는 현탁액, 유화액, 시럽 또는 일릭서제, 현탁액, 비기포성 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액 그리고 기포성 과립으로부터 재구성된 기포성 제제를 들 수 있다. 그러한 액체 투여 형태는 예컨대, 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 농후제 및 용융제를 함유할 수도 있다. 경구 투여 형태는 선택적으로 풍미제와 착색제를 함유한다. 비경구 및 정맥 주사 형태는 또한 선택된 주사 또는 운반 시스템의 유형에 적합하도록 만드는 미네랄 및 다른 물질을 함유할 것이다.
본 발명의 경구 투여형태를 제형하기위해 사용될 수 도 있는 약학적으로 허용가능한 담체와 부형제의 특정한 예는 1975년 9월 2일 공고된 로버트에 의한 미국특허 제 3,903,297 호에 기술되어 있다. 본 발명에서 유용한 투여형태를 제조하는 기술과 조성물은 하기 참고문헌에 기술되어 있다: 7 Modern Pharmaceutics, 9 및 10장 (Banker & Rhodes, 편집자 1979년); Lieberman 및 공동 저자, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets(1981년); 및 Ansel, Introduction to Pharmceutical Dosage Forms 2판(1976년).
G. 치료 방법
치료 방법은 치료되는 특정한 암 종류 또는 종양의 치료에 효과적인 어떠한 방법이라도 사용할 수 있다. 치료 방법은 경구, 직장, 국부, 비경구 또는 정맥내 투여나 혹은 종양 등내에 주사 방법이 될 수 있다. 효과적인 양을 투약하는 방법은 또한 치료되는 종양에 의존한다. 적절한 담체, 부가적인 암 억제 화합물 또는 투여를 용이하게 만드는 화합물 또는 부형제와 제형된 1H-1,2,4-트리아졸 화합물의 정맥내, 피하 또는 근내 주사에 의한 비경구 치료가 온혈 동물에 투여하는 바람직한 방법이 될 수 있다.
바이러스 감염을 치료하는 방법은 또한 경구, 직장, 국부, 비경구 또는 정맥내 투여에 의해 이루어질 수도 있다. 바람직한 바이러스 치료 방법은 프로코다졸과 프로피코나졸을 투여하는 것이다.
1H-1,2,4-트리아졸 유도체가 또한 벤즈이미다졸 유도체 예컨대 티아벤다졸, 베노밀, 카르벤다짐; N-포스포노글리신, 예컨대 글리포세이트와 같은 진균제 그리고 N-클로로페닐 카르바메이트와 N-클로로-티오카르바메이트, 예컨대 클로로프로팜과 같은 제초제와 투여될 수도 있다.
이들은 또한 그리세오풀빈과 사용될 수도 있다.
인간 인플루엔자 바이러스에 의한 항 바이러스 평가방법
도착되었을 때 5 내지 7주된 암컷 CD(생쥐, 찰스 리버 브리딩 실험실, 포테이지, MI)를 사용하였다. 초기 시험시 생쥐는 대략 6주 내지 9주되었으며, 무게가 대략 20 내지 28 g이였다. 연구에 사용된 모든 생쥐는 연령에서 10일 이상차이가 나지 않았다. 생쥐는 바닥을 가진 1개의 우리에 6 마리씩 두었으며, 설취류 먹이 5002(PMI, 세인트 루이스 미조리)로 먹이를 주었다. 신선한 물을 생쥐에게 수시로 제공하였다.
인간 인플루엔자 바이러스, 균주 AT2/대만/1/64를 생쥐의 항원 투여에 사용하였다. 상기 바이러스는 약 -70℃에 보관되어 있으며, 감염 항원투여 이전에 냉동된 보관 바이얼을 해동시킨후, 염수 완충 용액내에 적절한 농도로 희석시켰다. 생쥐를 할로에탄으로 마취시킨후 바이러스 항원 투여량을 50 ㎕의 부피로 코를 통해 투여하였다.
시험 약물은 하기에 제공된 농도와 부피로 투여하였다. 1일에서 14일동안, 각군 당 10 마리의 생쥐에게 경구 세척에 의해 시험 약물을 투여 하였다. 시험 약물 투여 생쥐군에 대한 비교로서 염수 대조군(10)에는 동등량의 염수를 투여하였다. 시험 약물 투여는 약 24시간 간격으로 수행되었다. 시험 약물 또는 염수를 두번째 투여한지 0일 약 4시간후에 약 90% 치사율을 나타내도록 계산된 바이러스 감염 투여량을 코를 통해 모든 생쥐에 항원 투여하였다. 치사 또는 빈사 상태를 일으킬 수 있는 감염 항원 투여후 21일간 매일 시험 동물을 관찰하였다. 시험 동물을 1일에 투여한 후 두번, 0 일에 세번 그리고 그런후 매일 두번 관측하였다. 시험시에 죽어가는 생쥐는 부검하지 않고 치사시켰다.
프로피코나졸을 175 mg/kg 투여시 어떠한 생쥐도 생존하지 않은 염수 대조군과 비교하여 40%의 생쥐가 생존하였다. 350 mg/kg 투여시 57%의 생쥐가 생존하였다.
라이노바이러스에 의한 항 바이러스 평가
라이노바이러스 유형 A-1, 세포 선 WI-38에 대한 실험실내 스크리닝에서, 프로피코나졸이 32 ㎍/ml에서 효과적이였다. 양성 대조군은 Abbot 사의 A-36683, (S,S)-1,2-비스(5-메톡시-2-벤즈이미다졸)-1,2-에탄디올이다. A-36683은 1000 내지 3200의 치료 지수를 가지고 있다.
프로피코나졸은 1 내지 3의 치료 지수를 가지고 있다. (참고 Schleicher 등 공동연구자, Applied Microbiology, 23권, 1호 113 내지 116 페이지(1972년))
시험관내에서 인간의 종양 콜로니 형성 단위 시험
환자에서 제거한 고형 종양을 2 내지 5 mm 단편으로 잘게 썬다음, 즉시 McCoy의 배지 5A + 10% 열에 불활성화된 갓태어난 송아지 혈청 + 1% 페니실린/스트렙토마이신에 위치시킨다. 4시간내에 이들 고형 종양을 가위로 기계적으로 분리시켜, 100번 스테인레스 스틸 메시 그리고 25 게이지 바늘을 통과시킨 후, 상기에 기술된 McCoy 배지로 세척한다. 표준 기술에 의해 복수, 흉막, 심막액과 골수를 수득한다. 유체 또는 골수를 악성 유체 또는 골수 1 ml당 10 단위의 방부제가 없는 헤파린을 함유한 살균 용기에 위치시킨다. 150 × g로 10분간 원심분리시킨 후, 세포를 배양하고 McCoy의 배지 + 10% 열에 불활성화된 송아지 혈청으로 세척한다. 세포 현탁액의 생존력은 트립판 블루에 의한 혈구계로 측정하였다.
복제될 세포를 15% 열에 불활성화된 말 혈청, 페니실린(100 단위/ml), 스테렙토마이신( 2 mg/ml), 글루타민(2 mM), 인슐린(3 단위/ml), 아스파라진(0.6 mg/ml) 그리고 HEPES 완충액(2 mM)으로 보충된 부화된 CMRL 1066내에 0.3% 아가에 현탁시킨다. 연속적인 노출 시험을 위해서, 각 화합물을 상기 화합물에 첨가하였다. 세포를 하부층의 아가 위에 상부층의 아가내에 35 mm 페트리 디쉬에 위치시켜 섬유 아세포의 성장을 억제시켰다.
각 테이타 점을 구하기위해 세개의 판을 제조하였다. 각 판을 37℃ 인큐베이트에 위치시키고 각 판에서 콜로니의 수를 계산하기위해 14일째 제거하였다. 3 화합물로 처리된 판에서 형성된 콜로니(50개의 세포로 정의)의 수를 3개의 대조판에서 형성된 콜로니의 수와 비교하였으며, 화합물의 농도에서 생존한 콜로니 퍼센트를 계산하였다. 세개의 양성 대조판을 생존율을 계산하기위해 사용하였다. 200 ㎍/ml의 오로소듐 바나데이트를 양성 대조군에서 사용하였다. 미처리 대조군과 비교하였을 때 양성 대조군에서 콜로니가 30% 미만일 경우, 그 시험을 평가하였다.
단일 투여 실험에서 0.5 및 5.0 ㎍/ml의 농도에서 프로피코나졸은 이 실험에서 종양에 대해 효과적이지 않았다(0/l). 연속적인 노출 시험에서 50.0 ㎍/ml의 농도에서 프로피코나졸은 콜로니, 폐(크지않은 세포) 흑색종과 난소암에 대해 효과적이였다. 8개중 모두 6개이상이 50% 이상의 생존율을 나타냈다.

Claims (10)

  1. 체중 1 kg 당 0.5 mg 내지 400 mg 의 화학 요법제, 체중 1 kg 당 2 mg 내지 400 mg의 하기 화학식 1의 트리아졸 그리고 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 조성물:
    [화학식 I]
    상기 식중에서, Z 는 CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)- 및 -CH2-CH(알킬) (식중, 상기 알킬은 1 내지 10 개의 탄소 원자를 가짐) 로 구성되는 군에서 선택되는 알킬렌이고 ; Ar 은 페닐, 치환된 페닐, 티에닐, 할로티에닐, 나프틸 및 플루오레닐로 구성되는 군에서 선택되는 기이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 1H-1,2,4-트리아졸이 하기로 구성된 군에서 선택되는 약학적 조성물:
    1-[2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일메틸]-1H-1,2,4-트리아졸, 1-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1,3-디옥솔란-2-일메틸]-1H-1,2,4-트리아졸, 1-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸-1,3-디옥솔란-2-일메틸]-1H-1,2,4-트리아졸, 1-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-프로필-1,3-디옥솔란-2-일메틸]-1H-1,2,4-트리아졸, 1-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-펜틸-1,3-디옥솔란-2-일메틸]-1H-1,2,4-트리아졸, 및 그의 치료적 활성 산 부가염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 종양의 성장을 억제하는 약학적 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 산부가염이 염화물, 브롬화물, 황산염, 질산염, 인산염, 술폰산염, 포름산염, 타르트산염, 말레인산염, 말산염, 시트르산염, 벤조산염, 살리실산염, 아스코르브산염및 그의 혼합물에서 선택되는 약학적 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학 요법제가 DNA 상호작용제, 항대사제, 투불린-상호작용제, 호르몬제, 아스파라기나제 또는 히드록시우레아로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학 요법제가 아스파라기나제, 히드록시우레아, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 알트레타민, 블레오마이신, 닥티노마이신, 독소루비신, 에토포사이드, 테니포사이드 및 플카미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화학 요법제가 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 플루오로데옥시우리딘, CB3717, 아자시티딘, 시타라빈, 플록소우리딘, 메르캅토푸린, 6-티오구아닌, 플루다라빈, 펜토스타틴, 시크트라빈 및 플루다라빈으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항의 조성물중의 어느 한 항에 있어서, 상승 인자를 추가로 함유하는 약학적 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중의 어느 한 항에 따른 조성물의 안전 유효량을 투여하는 것을 포함하는 온혈 포유 동물의 암 치료 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항중의 어느 한 항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는 바이러스 감염의 치료 방법.
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