KR20000049065A

KR20000049065A - 바이러스성 감염증 및 암 치료용 벤즈이미다졸-2-카르바메이트

Info

Publication number: KR20000049065A
Application number: KR1019990703138A
Authority: KR
Inventors: 캠덴제임스버저
Original assignee: 데이비드 엠 모이어; 더 프록터 앤드 갬블 캄파니
Priority date: 1997-05-16
Filing date: 1997-11-26
Publication date: 2000-07-25
Also published as: AU7402798A; US6900235B1; US6420411B1; US6482843B1; CA2268840A1; ZA979096B; US6710065B1; HUP0001170A3; US6984654B2; US20050192328A1; DE69737793D1; JP2001527523A; US6864275B1; AR010008A1; EP0956017B1; PE11099A1; IL129352A0; US6407131B1; CZ125299A3; US20050288349A1

Abstract

본 발명은 포유 동물의 종양 및 암의 증식을 억제하며, 바이러스성 감염증을 치료하는데 사용되는 살충제를 포함하는 약학 조성물을 개시한다. 본 발명에 사용되는 특정 살균제는 하기 화학식을 갖는 벤즈이미다졸 유도체, 이의 약학적 허용 가능 염 및 이들의 혼합물이다 :

[상기 식중, R은 H, 카르복실 (-CO₂H), 히드록실, 아미노 또는 에스테르 (-CO₂R')(R'는 알콕시, 할로알킬, 알케닐 및 시클로알킬(알킬기는 1 내지 8 개의 탄소를 갖는다)로 구성된 군으로부터 선택된다), 또는 CH₃CH₂(OCH₂CH₂)_n- 또는 CH₃CH₂CH₂(OCH₂CH₂CH₂)_n- 또는 (CH₃)₂CH-(OCH(CH₃)CH₂)_n- (n은 1 내지 3이다)로 구성된 군으로부터 선택된다].

Description

바이러스성 감염증 및 암 치료용 벤즈이미다졸-2-카르바메이트 {BENZIMIDAZOLE-2-CARBAMATES FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS AND CANCER}

HIV 및 다른 바이러스성 감염증은 사망의 가장 큰 원인의 하나이다. HIV는 인체내에서 인체의 면역 시스템을 공격하는 바이러스가 복제되는 질병이다. HIV 바이러스는 쉽게 파괴되지 않을 뿐만 아니라, 호스트 셀이 바이러스를 복제하지 않도록 하는 좋은 메카니즘도 없다. 헤르페스 심플렉스(Herpes Simplex)는 치유하기 어려운 또다른 바이러스성 감염증이다. 이러한 질병과 다른 바이러스성 감염증을 치료하기 위한 방법이 매우 바람직하다. 명백하게, HIV 바이러스를 목표로 하며 바이러스의 복제를 억제하는 물질이 매우 바람직하다.

암은 동물 및 인간의 사망의 가장 큰 원인의 하나이다. 암의 정확한 원인은 알려지지 않았으나, 특정 활동, 예컨대 흡연 또는 칼시노겐에의 노출과의 관계 및 특정 종류의 암 및 종양의 발병률이 많은 연구원들에 의해 알려졌다.

많은 종류의 화학 치료제가 암 및 종양 세포에 효과적임이 나타났으나, 상기 제제에 모든 종류의 암 및 종양이 반응하는 것은 아니다. 불행하게도, 상기 치료제의 많은 수가 정상 세포도 파괴한다. 상기 화학 치료제의 활성에 대한 정확한 메카니즘은 모두 알려진 것은 아니다.

암 치료 분야의 발전에도 불구하고, 최근까지의 주된 치료법은 수술, 방사선 치료 및 화학 요법이다. 화학 요법적인 시도는 전이된 암 또는 특히 공격적인 암을 공격한다고 한다. 세포를 죽이는, 또는 세포 활동을 억제하는 이러한 제제는 큰 증식 인자를 갖는 암, 즉, 세포가 빠르게 분열하는 암에 최적으로 작용한다. 최근까지, 호르몬, 특히 에스트로겐, 프로게스테론 및 테스토스테론 및 많은 미생물이 제조한 일부의 항원, 알킬화제, 및 항-대사 산물은 종양 학자들에게 가용한 많은 수의 치료법을 형성한다. 이상적으로, 정상 세포에 영향을 주지 않으면서 암 및 종양 세포에 특이성을 갖는 세포를 죽이는 제제가 매우 바람직하다. 불행히도, 이러한 제제는 발견된 것이 없으며, 대신 특히 급속히 분열하는 세포(종양 및 정상 세포 모두)를 목표로 하는 제제가 사용되어왔다.

명백하게, 종양 세포에 대한 독특한 특이성에 의해 종양 세포를 목표로 하는 물질의 개발이 타개책이 될 것이다. 대안적으로는, 정상 세포에는 약한 효과를 주면서 종양 세포에 대해 세포 독성이 있는 물질이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 목적은 포유 동물 내에서 정상 세포에는 약한 영향을 주거나 주지 않는, 종양 및 암의 증식을 억제하는데 유효한 약학 조성물을 제공하는 것이다.

더욱 구체적으로, 본 발명의 목적은 암을 치료하는 방법과 함께, 하기에 정의한 바와 같은 약학적 담체 및 벤즈이미다졸 유도체를 함유한 항암 조성물을 제공하는 것이다.

이들 조성물은 또한 바이러스에 대해 효과적이며, 바이러스성 감염증을 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 목적은 HIV, 인플루엔자 및 코감기 바이러스와 같은 바이러스성 감염증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 상기 및 다른 목적들은 하기의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.

포유 동물, 특히 온혈 동물 및 인간에서, 바이러스성 감염증 및 암을 치료하기 위한 약학 조성물은, 약학적 담체 및 유효량의 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이들의 약학적 허용 가능 무기 또는 유기산염, 또는 이들의 혼합물을 함유한다 :

[상기 식중, R은 H, 카르복실 (-CO₂H), 히드록실, 아미노 또는 에스테르 (-CO₂R')(R'는 알콕시, 할로알킬, 알케닐 및 시클로알킬(알킬기는 1 내지 8 개의 탄소를 갖는다)로 구성된 군으로부터 선택된다), 또는 CH₃CH₂(OCH₂CH₂)_n- 또는 CH₃CH₂CH₂(OCH₂CH₂CH₂)_n- 또는 (CH₃)₂CH- 및 (OCH(CH₃)CH₂)_n- (식중 n은 1 내지 3이다)로 구성된 군으로부터 선택된다].

바람직한 알킬기는 직쇄이다. 바람직하게는, 할로겐은 말단 탄소에 치환되고, 할로겐은 염소이다. 바람직한 시클로알킬기는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 것이다. 시클로알킬기는 또한 알킬 사슬에 치환된 것들, 2-시클로프로필에틸, 시클로프로필메틸, 2-시클로프로필프로필 또는 2-시클로프로필프로필 또는 시클로헥실메틸을 포함한다. 바람직한 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물이다 :

상기 조성물들은 유효량을 경구, 직장, 국부 또는 비경구, 정맥내 투여 또는 종양에 주사하여, 인간 또는 동물의 암 및 다른 종양의 증식을 억제하는데 사용할 수 있다.

본 발명은 포유 동물, 특히 인간 및 온혈 동물의 HIV 및 다른 바이러스성 감염증의 치료에 유효하고, 암 및 종양의 증식을 억제하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 벤즈이미다졸 유도체, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 다른 바이러스 및 암 치료제와의 혼합물을 함유한다.

A. 정의 :

본원에서 사용된 용어 "함유하는"은 다양한 성분이 본 발명의 약학적 조성물과 공동으로 사용될 수 있음을 의미한다. 따라서, "실질적으로 ∼로 이루어진" 및 "∼로 이루어진"은 "함유하는"의 용어에 포함된다.

본원에서 사용된 용어 "약학적 허용 가능" 성분은, 부적절한 부작용(독성, 염증 및 알레르기 반응)없이 적절한 이득/위험 비에 알맞게 인간 및/또는 동물에 사용하기 적절한 성분이다.

본원에서 사용된 용어 "안전 유효량"은 본 발명의 방법에 따라 사용하였을 때, 부적절한 부작용(독성, 염증 및 알레르기 반응)없이 적절한 이득/위험 비에 알맞게, 희망하는 치료 반응을 얻기에 충분한 성분의 양을 지칭한다. 명백하게, 특정 "안전 유효량"은 치료할 개개의 조건, 환자의 신체 상태, 치료할 포유 동물의 종류, 치료 기간, (있다면) 수반되는 치료의 특성, 및 사용된 특정 제형과 같은 인자 및 화합물 또는 이의 유도체의 구조에 따라 변할 것이다.

본원에서 사용된 "약학적 부가염"은 유기 및 무기산을 갖는 항암 화합물의 염이다. 이러한 바람직한 산 부가염은 염화물, 브롬화물, 황산염, 질산염, 인산염, 설폰산염, 포름산염, 주석산염, 말레인산염, 말린산염, 시트르산염, 벤조산염, 살리실산염, 아스코르브산염 등이 있다.

본원에서 사용된 "약학적 담체"는 항암제를 동물 또는 인간에게 전달할 약학적 허용 가능 용매, 서스펜션화제, 부형제를 의미한다. 담체는 액체 또는 고체일 수 있으며, 고려하고 있는 계획된 투여 방법과 함께 선택된다.

본원에서 사용된 "암"은 포유 동물에서 발견되는 백혈병을 포함한 모든 종류의 암 또는 종양 또는 악성 종양을 지칭한다.

본원에서 사용된 "항암 화합물"은 벤즈이미다졸 유도체 및 이들의 염이다. 정확한 벤즈이미다졸 유도체는 하기에 상세히 기술되어있다.

본원에서 사용된 "화학 치료제"는 DNA-인터액티브제(interactive agent), 대사 길항 물질, 튜뷸린-인터액티브제, 호르몬제 및 아스파라기나제 또는 히드록시우레아와 같은 것들을 포함한다.

본원에서 사용된 "바이러스"는 HIV 바이러스, 헤르페스, 인플루엔자 및 코감기 바이러스와 같은 인간 또는 온혈 동물에 질병(바이러스성 감염증)을 유발하는 바이러스를 포함한다.

본원에서 사용된 "상승 인자(potentiator)"는 화학 치료제 및 제초제 및 살균제와 조합하여 사용되는 트리프롤리딘 및 이의 cis-이성질체 및 프로코다졸과 같은 물질이다.

본원에서 사용된 "상당히 감소"는 종양의 질량을 상당량 줄인 것을 의미한다. 이는 통상 원 질량의 50 % 미만, 바람직하게는 검출 가능하지 않는 양으로 감소된다.

B. 항암 및 항 바이러스 화합물

항암 화합물은 벤즈이미다졸 유도체이다. 이들 유도체는 하기 화학식의 화합물 및 이들의 약학적 허용 가능 유기 또는 무기 부가염이다 :

바람직한 알킬기는 직쇄이다. 바람직하게는, 할로겐은 말단 탄소에 치환되고, 할로겐은 염소이다. 바람직한 시클로알킬기는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 것이다. 또한, 시클로알킬기는 알킬 사슬에 치환된 것들, 2-시클로프로필에틸, 시클로프로필메틸, 2-시클로프로필프로필 또는 2-시클로프로필프로필 또는 시클로헥실메틸을 포함한다. 바람직한 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물이다 :

C. HIV 약품

HIV는 역전 트랜스크립타제 저해제 및 프로테아제 저해제의 두 가지 일반적인 계열의 약품으로 치료한다. 급성 HIV를 치료하기 위해 AZT가 광범위하게 사용된다. 제초제 및 살균제 및 이들의 유도체가 급성 HIV를 치료하기 위해 AZT와 공동으로 사용될 수 있다. 이들은 AZT의 활성을 방해하지 않는다.

다른 HIV 및 항 바이러스제가 본 발명이 제공하는 치료법과 함께 사용될 수 있다. 이들은 역전 트랜스크립타제 저해제 및 프로테아제 저해제를 포함한다. 상기 약품은 제초제 및 살균제와 순서에 따라, 또는 동시에 사용될 수 있다.

D. 화학 치료제

화학 치료제와 살균제 및 제초제가 투여될 수 있다. 이는, 화학 치료제가 사용되어 종양의 대부분을 제거하고, 이어서 제초제 및 살균제의 치료가 시작되는 순서로 행해지거나, 또는 두 물질을 함께 투여할 수 있다.

화학 치료제는 일반적으로 DNA-인터액티브제, 대사 길항 물질, 튜뷸린-인터액티브제, 호르몬제 및 아스파라기나제 또는 히드록시우레아와 같은 다른 것들로 나눌 수 있다. 화학 치료제의 각각의 군은 활성이나 화합물의 종류에 따라 더 나뉠 수 있다. 제초제 또는 살균제와 조합하여 연속 방법에서 사용되는 화학 치료제는 우선 DNA-인터액티브제, 대사 길항 불질, 튜뷸린-인터액티브제 군의 요소를 포함한다. 치료제에 대한 더욱 상세한 논문은 본원에 참고로 인용된 문헌[Dorr 등, Cancer Chemotherapy Handbook, 2d edition, pages 15-34, Appleton & Lange (Connecticut, 1994)]을 참조한다.

종양의 질량을 감소시키기 위해서, 또는 암 세포의 증식을 멈추기 위해서, 화학 치료제는 세포가 복제하는 것을 방지해야하며, 세포가 스스로를 유지하는 능력을 방해해야 한다. 이러한 역할을 하는 시약은 1차적으로 시스플라틴과 같은 DNA-인터액티브제 및 튜뷸린 인터액티브제이다.

DNA-인터액티브제는 알킬화제, 예컨대 시스플라틴, 시클로포스파미드, 알트레타민; DNA 섬유-파괴제, 예컨대 블레오마이신; 인터칼레이팅 토포이소머라제 II 저해제, 예컨대 닥티노마이신 및 독소루비신; 비인터칼레이팅 토포이소머라제 II 저해제, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드; 및 DNA 마이너 그루브 바인더(minor groove binder) 플카마이딘을 포함한다.

알킬화제는 세포 DNA, RNA, 및 단백질 분자 및 더욱 작은 아미노산, 글루타티온 및 유사한 화학 약품과 공유 화학적 부가물을 형성한다. 일반적으로, 이들 알킬화제는 세포 구성원, 예컨대 핵산, 단백질, 아미노산, 또는 글루타티온중 아미노, 카르복실, 포스페이트, 설피드릴기중 친핵성 원자와 반응한다. 암 치료법에서의 상기 알킬화제의 역할과 메카니즘은 잘 알려지지 않았다. 특정 알킬화제로는 :

질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 시클로포스파미드, 이소파미드, 메클로르에타민, 멜파란, 우라실 머스타드;

아지리딘, 예컨대 티오테파;

메탄설포네이트 에스테르, 예컨대 부설판;

니트로소 우레아, 예컨대 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신;

백금 복합체, 예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴;

생환원성 알킬화제(bioreductive alkylator), 예컨대 마이토마이신 및 프로카르바진, 다카르바진 및 알트레타민;

DNA-섬유 파괴제, 예컨대 블레오마이신;

하기를 포함하는 DNA 토포이소머라제 II 저해제 :

인터칼레이터, 예컨대 암사크린, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신 및 미톡산트론;

비-인터칼레이터, 예컨대 에토폭시드 및 테니포시드.

DNA 마이너 그루브 바인더는 플리카마이신이다.

대사 길항 물질은 두 가지 주요한 메카니즘의 하나 또는 다른 두 메카니즘에 의해 핵산의 제조를 방해한다. 일부의 약품은 DNA 합성의 직접적인 전구체인 데옥시리보누클레오시드 트리포스페이트의 제조를 저해하여 DNA의 복제를 저해한다. 일부의 화합물은 충분히 푸린 또는 피리미딘과 같아서, 동화 작용의 누클레오티드 경로에서 이들을 대체할 수 있다. 상기 유사체는 정상적인 대응물 대신 DNA 및 RNA로 치환될 수 있다. 본 발명에 유용한 대사 길항 물질로는 하기의 것들이 있다 :

엽산염 안타고니스트, 예컨대 메토트렉사트 및 트리메트렉사트

피리미딘 안타고니스트, 예컨대 플루오로우라실, 플루오로데옥시유리딘, CB 3717, 아자시티딘, 시타라빈, 및 플록스유리딘

푸린 안타고니스트, 예를 들어 메르캅토푸린, 6-티오구아닌, 플루다라빈, 펜토스타틴;

당 개질 유사체, 예를 들어 시트라빈, 플루다라빈;

리보누클레오티드 환원 효소 저해제, 예컨대 히드록시우레아.

튜뷸린 인터액티브제는 중합되어 세포 미소관을 형성하는 단백질인 튜뷸린의 특정 부위에 결합하여 작용한다. 미소관은 중요한 세포 구조 단위이다. 인터액티브제가 단백질에 결합하는 경우, 세포는 미소관을 형성할 수 없다. 튜뷸린 인터액티브제는 빈크리스틴 및 빈블라스틴, 알카로이드 및 파크리탁셀을 포함한다.

아드레날 코르티코스테로이드는 천연 아드레날 코르티졸 또는 히드로코르티손으로부터 유도된다. 이들은 항염증 이득뿐만 아니라 유사 분열 및 DNA 합성을 정지시키는 일부의 능력 때문에 사용된다. 이러한 화합물로는 프레드니손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론 및 프레드니솔론이 있다.

히드록시우레아는 효소 리보누클레오티드 환원 효소의 억제를 통해 1차적으로 작용하는 것으로 보인다.

아스파라기나제는 아스파라진을 비관능성 아스파르트산으로 전환시켜 종양 내의 단백질의 합성을 차단하는 엔자임이다.

호르몬제 및 황체 형성(leutinizing) 호르몬은 종양의 무게를 실질적으로 줄이기 위해 통상 사용되지는 않는다. 그러나, 이들은 화학 치료제 또는 제초제 또는 살균제와 함께 사용될 수 있다.

또한 호르몬성 블로킹제는 암 및 종양의 치료에 유용하다. 이들은 호르몬의 영향을 받기 쉬운 종양에 사용되며, 통상 천연 자원으로부터 유도된다. 이들의 예로는 :

에스트로겐, 공액 에스트로겐 및 에티닐 에스트라디올 및 디에틸스틸베스테롤, 클로로트리아니센 및 이덴에스트롤;

프로제스틴, 예컨대 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론, 및 메게스테롤;

안드로겐, 예컨대 테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트; 플루옥시메스테론, 메틸테스토스테론;

황체 형성 호르몬 방출 호르몬제 또는 고나도트로핀-방출 호르몬 안타고니스트가 전립선암의 치료에 1차적으로 사용된다. 이들은 류프로리드 아세테이트 및 고세레린 아세테이트를 포함한다. 이들은 고환 내의 스테로이드의 생합성을 방지한다.

항 호르몬성 항원은 하기를 포함한다 :

항에스트로겐제, 예컨대 타모시펜,

항안드로겐제, 예컨대 플루타미드; 및

항아드레날제, 예컨대 미토탄 및 아미노글루테티미드.

E. 상승 인자

"상승 인자"는 약학 조성물의 효능을 개선 또는 증가시키고/또는 면역 시스템에 작용하는 임의의 물질일 수 있다. 이러한 상승 인자의 하나는 화학 치료제 및 살균제 또는 제초제와 조합하여 사용되는 트리프롤리딘 및 이의 시스 이성질체이다. 트리프롤리딘은 미국 특허 5,114,951호(1992)에 기술되어있다. 다른 상승 인자는 프로코다졸, 1H-벤즈이미다졸-2-프로파논산; [β-(2-벤즈이미다졸)프로파논산; 2-(2-카르복시에틸)벤즈이미다졸; 프로파졸이다. 프로코다졸은 바이러스 및 박테리아성 감염증에 대한 비-특이적 활성 면역 보호제이고, 본원에 청구된 조성물과 사용될 수 있다.

상승 인자는 살균제 또는 제초제 화합물의 효능을 개선시킬 수 있으며, 안전 유효량으로 사용될 수 있다. 이러한 조합물은 환자 또는 동물에게 경구, 직장, 비경구 투여에 의해 투여될 수 있다.

항산화 비타민, 예컨대 아스코르브산, 베타-카로틴, 비타민 A 및 비타민 E가 본 발명의 조성물과 함께 투여될 수 있다.

F. 복용량

임의의 적절한 복용량이 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 화합물 및 담체의 종류 및 양은 온혈 동물 또는 인간의 종, 체중량, 치료할 종양에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 일반적으로 체중 1 kg 당 최저 약 2 밀리그람(mg) 내지 최대 4000 mg의 복용량이 적절하다. 바람직하게는 체중 1 kg 당 15 mg 내지 최대 약 1500 mg이 사용된다. 화학 치료제를 위해 적은 복용량, 즉, 약 체중 1 kg 당 1500 mg/kg 까지의 양이 사용될 수 있지만, 약 0.01 mg 내지 약 400 mg가 적절할 수 있다. 임의의 적절한 복용량이 HIV 치료를 위한 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 화합물 및 담체의 종류 및 양은 온혈 동물 또는 인간의 종, 체중에 따라 광범위하게 변한다. 살균제 또는 제초제 및 이들의 유도체와, 사용된 HIV 치료제의 범위 및 비율은 시약의 종류에 따라 다르다. 일반적으로, 제초제 또는 살균제 및 이들의 유도체에 대해, 체중 1 킬로그람(kg) 당 최저 약 2 mg 내지 최대 약 4000 mg이 적절하다. 6000 mg/kg 이하의 더 많은 복용량을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 제초제 또는 살균제로서 체중 1 kg 당 15 mg 내지 약 3000 mg/kg의 높은 수준이 사용된다. 일반적으로, 인간에게의 복용량은 쥐와 같은 작은 온혈 동물보다 적다. 투여 단위는 단일 화합물 또는 다른 화합물 또는 다른 암 억제 화합물과의 혼합물을 포함할 수 있다. HIV 시약으로, 약 0.01 내지 1500 mg/kg 이하의 복용량을 사용할 수 있다. 일반적으로, 인간에게의 복용량은 쥐와 같은 작은 온혈 동물보다 적다. 투여 단위는 단일 화합물 또는 다른 화합물 또는 다른 암 억제 화합물과의 혼합물을 함유할 수 있다. 투여 단위는 또한, 희석제, 증량제, 담체 등을 함유할 수 있다. 단위는 경구, 직장, 정맥 주사 또는 비경구 투여, 또는 종양 주변에의 주사에 적절한 알약, 정제, 캡슐 등의 고체 또는 겔 형태, 또는 액체 형태일 수 있다.

G. 복용 전달 형태

항암 화합물은 통상적으로 약학 허용 담체와 혼합된다. 이 담체는 고체 또는 액체일 수 있으며, 종류는 일반적으로 사용되는 투여 종류에 따라 선택된다. 활성제는 응집된 분말 또는 액체 형태로, 정제 또는 캡슐 형태로 함께 투여될 수 있다. 적절한 고체 담체의 예로는 락토스, 수크로스, 젤라틴 및 한천이 있다. 캡슐 및 정제는 용이하게 제형될 수 있으며, 삼키거나 씹기 좋게 만들어질 수 있다. 다른 고체 형태로는 미립 및 벌크 분말이 있다. 정제는 적절한 바인더, 윤활제, 희석제, 붕괴제, 착색제, 향미제, 흐름 유도제 및 용융제를 함유할 수 있다. 적절한 액체 복용 형태로는 물, 약학적 허용 가능 지방 및 오일, 알콜 또는 다른 유기 용매, 예컨대 에스테르, 에멀젼, 시럽, 또는 일릭서중 용액 또는 현탁액, 현탁액, 용액 및/또는 비(非) 비등성 미립으로부터 재구성한 현탁액 및 비등성 미립으로부터 재구성한 비등성 조제가 있다. 이러한 액체 복용 형태는 예를 들어 적절한 용매, 방부제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미료, 농후제 및 용융제를 함유할 수 있다. 경구 복용 형태는 임의로 향미제 및 착색제를 함유한다. 비경구 및 정맥 형태는 또한, 선택된 주사 또는 전달 시스템의 종류와 상용 가능하게 하도록 미네랄 및 다른 물질을 함유한다.

본 발명의 경구 복용 형태 제형에 사용할 수 있는 약학적 허용 담체 및 부형제의 특정예는 미국 특허 3,903,297호(Robert, 1975, 9, 2)에 기술되어있다. 본 발명에 유용한 복용 형태를 만들기 위한 기술 및 조성은 문헌[Modern Pharmaceutics, Chapter 9 및 10, Banker & Rhodes, Editors, 1979; Lieberman 등, Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets, 1981; 및 Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition, 1976]에 기술되어 있다.

H. 치료 방법

치료 방법은 치료할 특정 바이러스, 암 또는 종양 종류의 치료에 유효한 임의의 적절한 방법일 수 있다. 치료는 경구, 직장, 국부, 비경구 또는 정맥내 투여 또는 종양에의 주사 등에 의한 것일 수 있다. 유효량의 사용 및 투여의 방법은 치료할 종양 또는 바이러스에 따라 다르다. 정맥내, 피하, 또는 근육내 벤즈이미다졸 유도체의 사용에 의한 비경구 치료는 적절한 담체와 공식화된 것으로 믿어진다. 추가의 항 바이러스성 물질이 벤즈이미다졸 유도체와 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 추가의 암 억제 화합물이 암 치료에 조합될 수 있다. 희석제가 사용되어 투여를 용이하게 할 수 있으며, 온혈 동물에게 화합물을 투여하기 위한 바람직한 방법이다.

바이러스성 감염증의 치료를 위해, 벤즈이미다졸 유도체가 바이러스의 증식을 억제하거나 죽이기 위해 7 내지 약 21일, 또는 필요에 의해 더 긴 기간 동안의 복용량으로 투여된다. 만성 감염증의 경우에, 상기 시약은 수년까지의 연장된 기간 동안 사용될 수 있다.

급성 바이러스성 감염증 또는 HIV의 치료를 위해, AZT 치료 이후에 벤즈이미다졸 유도체를 투여하거나, 다른 HIV 치료와 연계하여 투여될 수 있다. 상기 약품은 HIV 바이러스가 체내에서 우선 감소하고, 이어서 벤즈이미다졸 유도체를 투여하여 바이러스의 복제를 막는 연속 양생법으로 투여할 수 있다. AZT 치료법은 벤즈이미다졸 유도체 치료와 함께 치료 기간중에 계속될 수 있다. 질병이 초기 단계라면, 벤즈이미다졸 유도체는 바이러스의 복제 또는 증식을 막도록 투여되어, 질병의 진행을 감속시킬 수 있다.

암 치료에 있어서, 바람직하게는, 벤즈이미다졸 유도체는 우선 암의 크기 또는 종양의 질량을 상당히 감소시키도록 투여된다. 일반적으로, 이는 3 내지 약 14 일이 걸린다. 종양 또는 암 세포 수준의 감소는 원래 수준의 50 % 미만이된다. 방사선 치료법을 벤즈이미다졸 유도체 시약 치료와 병행하여 사용할 수 있다.

종양이 감소하면, 벤즈이미다졸 유도체를 투여한다. 이 물질은 비교적 안전하기 때문에, 암의 재증식을 감소시키는 효과를 유지하는데 필요에 따라 14 내지 365일간 투여할 수 있다.

하기의 실시예는 예시를 위한 것이며, 본 발명을 제한하지 않는다.

실시예 1

하기 화합물의 각각을 용해도, B16 쥐과 흑색종(Murine Melanoma) 및 HT29에 대해 MTT 측정으로 증식 억제 시험을 수행하고, IC₅₀(μM), 튜뷸린 중합 억제 및 메틸 그린 여과를 사용한 송아지 흉선 DNA와 간접 바인딩으로 나타내었다. 하기 결과를 얻었다 :

시험 화합물 :

측정 logP 용해도 1.46 ± 0.60

증식 억제 활성 (MTT 분석) 세포 계열 IC₅₀(μM)

B16(쥐과 흑색종) 4.925

HT29 (인간 결장 암종) 3.297

시험 화합물 :

측정 logP 용해도 1.99 ± 0.89

증식 억제 활성 (MTT 분석) 세포 계열 IC₅₀(μM)

B16(쥐과 흑색종) 0.0844

HT29 (인간 결장 암종) 0.266

시험 화합물 :

측정 logP 용해도 2.93 ± 0.86

증식 억제 활성 (MTT 분석) 세포 계열 IC₅₀(μM)

B16(쥐과 흑색종) 0.112

HT29 (인간 결장 암종) 0.102

시험 화합물 :

측정 logP 용해도 2.72 ± 0.86

증식 억제 활성 (MTT 분석) 세포 계열 IC₅₀(μM)

B16(쥐과 흑색종) 0.0440

HT29 (인간 결장 암종) 0.00786

시험 화합물 :

측정 logP 용해도 5.54 ± 0.87

증식 억제 활성 (MTT 분석) 세포 계열 IC₅₀(μM)

B16(쥐과 흑색종) 0.0769

시험 화합물 :

측정 logP 용해도 4.61 ± 0.86

증식 억제 활성 (MTT 분석) 세포 계열 IC₅₀(μM)

B16(쥐과 흑색종) 0.0046

시험 화합물 :

측정 logP 용해도 2.69 ± 0.85

증식 억제 활성 (MTT 분석) 세포 계열 IC₅₀(μM)

B16(쥐과 흑색종) 0.0621

Claims

암, 종양 및 바이러스성 감염증을 치료하기 위한 약학 조성물로서, 안전 유효량의 하기 화학식의 벤즈이미다졸 유도체, 또는 이의 약학적 허용 가능 유기 또는 무기산염, 또는 이들의 혼합물을 함유하는 약학 조성물 :

[상기 식중, R은 H, 카르복실 (-CO₂H), 히드록실, 아미노 또는 에스테르 (-CO₂R')(R'는 알콕시, 할로알킬, 알케닐 및 시클로알킬(알킬기는 1 내지 8 개의 탄소를 갖는다)로 구성된 군으로부터 선택된다), 또는 CH₃CH₂(OCH₂CH₂)_n- 또는 CH₃CH₂CH₂(OCH₂CH₂CH₂)_n- 또는 (CH₃)₂CH-(OCH(CH₃)CH₂)_n- (n은 1 내지 3이다)로 구성된 군으로부터 선택된다].
제 1 항에 있어서, 약학적 허용 가능 담체 및 안전 유효량의 벤즈이미다졸 유도체를 함유하는 약학 조성물.
제 2 항에 있어서, 상기 벤즈이미다졸 유도체가 하기 화학식으로 나타내어지는 약학 조성물 :
제 2 항에 있어서, 상기 벤즈이미다졸 유도체가 하기 화학식으로 나타내어지는 약학 조성물 :
제 2 항에 있어서, 상기 벤즈이미다졸 유도체가 하기 화학식으로 나타내어지는 약학 조성물 :
제 2 항에 있어서, 상기 벤즈이미다졸 유도체가 하기 화학식으로 나타내어지는 약학 조성물 :
제 2 항에 있어서, 상기 벤즈이미다졸 유도체가 하기 화학식으로 나타내어지는 약학 조성물 :
제 2 항에 있어서, 상기 벤즈이미다졸 유도체가 하기 화학식으로 나타내어지는 약학 조성물 :
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 허용 가능 산 부가염이 염화물, 브롬화물, 황산염, 질산염, 인산염, 설폰산염, 포름산염, 주석산염, 말레인산염, 말린산염, 시트르산염, 벤조산염, 살리실산염, 아스코르브산염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 안전 유효량을 투여하는 것을 포함하는 온혈 포유 동물의 바이러스성 감염증의 치료 방법.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 안전 유효량을 투여하는 것을 포함하는 암 또는 종양의 치료 방법.
제 11 항에 있어서, 화학 치료제가 약학 조성물과 함께 투여되는 방법.