KR20000070551A - 화학 요법제 및 벤즈이미다졸, 및 선택적으로 강화제를 함유하는 암세포 성장 억제용 키트 - Google Patents
화학 요법제 및 벤즈이미다졸, 및 선택적으로 강화제를 함유하는 암세포 성장 억제용 키트 Download PDFInfo
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Abstract
종양 응어리를 상당량 줄이기 위해 화학요법제를 투여하고, 이어서 벤즈이미다졸 유도체를 투여하는 것으로 구성되는, 포유동물에 있어서 종양 및 암의 성장억제 방법. 벤지미다졸 조성물에는 증강제 또한 포함될 수 있다.
Description
암은 동물과 인간을 사망에 이르게 하는 원인이다. 암의 정확한 원인은 모르지만, 흡연 또는 발암성 물질에 노출되는 것과 같은 몇 몇 활동과 몇 몇 종류의 암 및 종양의 발병과의 관련성은 많은 연구자들에 의해 밝혀졌다.
여러 종류의 화학요법제가 암 및 종양세포에 대해 유효함이 밝혀졌지만 불행히도, 이러한 제제중 많은 것들은 정상세포 또한 파괴한다. 암치료 분야의 발전에도 불구하고, 오늘날까지 주도적인 치료는 수술, 방사선 및 화학요법이다. 화학요법적 접근은, 전이된 암이나 특히 공격적인 암에 대항한다고 생각된다. 이러한 세포파괴성 또는 세포증식억제성 제제는 성장계수가 큰, 즉 세포가 빠르게 분열하는 암에 가장 잘 작용한다. 이러한 화학요법제의 정확한 작용 메카니즘이 모두 알려진 것은 아니다. 게다가, 어떤 화학요법제는 한번 처치후 종양크기를 상당히 감소시키나, 불행히도 그것들은 통상적인 경우 종양의 재발시 동일한 환자에게 다시 투여될 수 없다. 어떤 것은 일생에 단 한번만 투여될 수 있고, 또 어떤 것들은 몇 개월 또는 몇 년의 치료 간격이 필요하다.
명백히, 종양세포에 대한 어떤 독특한 특이성에 기인하여 종양세포를 표적으로 하는 물질의 개발은 획기적인 진전이 있을 것이다. 대안적으로, 정상세포에는 약한 효과를 발휘하는 한편 종양세포에 대해 세포독성인 물질이 고려될 수 있을 것이다. 벤즈이미다졸이 암 및 종양의 성장을 억제하는데 특히 효과적이라는 것이 알려져 있다. 종양의 크기를 감소시키는데 효과적인 다른 화학요법제와 순차적으로 조합한 이러한 벤즈이미다졸의 사용은 신규한 치료방법이다. 바람직한 방법으로는, 먼저 세포독성제제로 종양의 크기를 줄이거나 감소시킨 후 벤지미다졸을 투여하는 것이 포함된다.
먼저 화학요법제를 투여하여 종양의 크기를 감소시킨 후 하기에 정의된 벤지미다졸 유도체를 투여하여 암을 유지하거나, 파괴하는 것으로 이루어진 항암요법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 제제는 또한 먼저 벤지미다졸을, 그 후 화학요법제의 순으로 투여될 수 있다.
벤지미다졸은 증강제와 조합하여 투여될 수 있다.
이상과 같은 목적 및 기타목적들은 하기의 본 발명의 상세한 설명으로부터 명확해 질 것이다.
본 발명은 포유동물, 특히 인간 및 온혈동물에 있어서 암세포 및 종양의 성장억제 방법에 관한 것이다. 본 방법은 종양크기를 감소시키는 화학 요법제 및 벤지미다졸 유도체, 바람직하게는 카르벤다짐 또는 2-메톡시카르보닐아미노벤즈이미다졸의 선택적 순차 투여를 포함한다.
포유동물, 특히 온혈동물 및 인간에 있어서 암을 치료하는 방법이 청구되는데, 종양 또는 암의 크기를 상당히 감소시키는 화학요법제를 투여한 후, 하기로 구성된 군에서 선택된 안전하고 유효한 량의 벤지미다졸을 투여하는 것으로 이루어 진다:
[식중 X 는 수소, 할로겐, 탄소수 7 미만의 알킬, 또는 탄소수 7 미만의 알콕시이고; n 은 4 미만의 양의 정수이고; Y 는 수소, 염소, 니트로, 메틸, 또는 에틸이고; 및 R 은 수소, 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬기 또는 CONHR3이고 및 R3는 탄소수 7 미만의 알킬, 바람직하게는 부틸 또는 이소부틸이고, 및 R2는 4-티아졸릴, NHCOOR1(식중 R1은 탄소수 7 미만의 지방족 탄화수소), 및 바람직하게는 탄소수 7 미만의 알킬기이다].
조성물은 하기가 바람직하다:
[식중 R 은 수소 또는 CONHR3이고 및 R3는 탄소수 7 미만의알킬이고, 바람직하게는 부틸 또는 이소부틸 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬이고, R2는 4-티아졸릴, NHCOOR1(식중 R1은 메틸, 에틸 또는 이소프로필) 및 유기 및 무기산과의 비독성, 약제학적으로 허용가능한 산부가염으로 이루어진 군으로부터 선택된다]. 가장 바람직한 화합물은 2-(4-티아졸릴)벤지미다졸, 메틸-(부틸카르바모일)-2-벤지미다졸카르바메이트 및 2-메톡시카르보닐아미노-벤지미다졸 및 식중 Y 는 염소인 것들이다.
이러한 조성물은 인간 또는 동물에 있어 암 및 기타 종양의 성장을 억제하기 위해 유효량을 경구적으로, 직장을 통해, 국소적으로 또는 비경구적으로, 정맥투여를 통해 또는 종양으로 주입에 의해 투여하므로써 사용될 수 있다. 증강제 또한 이러한 조성물과 함께 사용될 수 있다.
발명의 상세한 설명
A. 정의:
여기서 사용되는 용어 "함유"는 본 발명의 약제학적 조성물에서 다양한 구성성분이 연합하여 사용될 수 있다는 것을 의미한다. 따라서, 용어 "본질적으로 구성되는" 및 "구성되는" 은 함유라는 용어에서 구체화 된다.
여기서 사용되는 "약제학적으로 허용가능한" 구성성분이란 인간 및/또는 동물에게 과도한 부작용(독성, 소양증, 및 알러지반응과 같은) 없이 사용하기에 적합한, 적당한 이익/위험 비율에 상응한다는 것이다.
여기서 사용되는 용어 "안전 및 유효량"은 본 발명의 방법으로 사용시, 과도한 부작용(독성, 소양증, 및 알러지반응과 같은) 없이 목적하는 치료반응을 나타내기에 충분한, 적당한 이익/위험 비율에 상응하는 구성성분의 량을 가리킨다. 구체적인 "안전 및 유효량"은 명백히, 치료되는 특정 조건, 환자의 신체 컨디션, 치료되는 포유동물의 종류, 치료기간, 동시에 병행되는 치료의 성질(만일 있다면), 및 사용되는 구체적인 제형 및 화합물 또는 그의 유도체의 구조에 따라 변화한다.
여기서 사용되는 "약제학적 부가염" 이란 벤지미다졸의 염 및 그의 유기 또는 무기산과의 유도체이다. 이러한 바람직한 산 부가염으로는 클로리드, 브로미드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 술포네이트, 포르메이트, 타르트레이트, 말리에이트, 말레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등이 있다.
여기서 사용되는 "약제학적 담체" 란 리포좀을 포함하는, 항암제를 동물 또는 인간에게 송달하기 위한 약제학적으로 허용가능한 용매, 현탁제 또는 부형제이다. 담체는 액체 또는 고체일 수 있고, 의도되는 투여방법의 계획에 따라 선택된다.
여기서 사용되는 "암" 은 종양 및 백혈병을 포함하여, 포유동물에서 발견되는 모든 종류의 암 또는 신생물 또는 악성종양을 가리킨다.
여기서 사용되는 "벤즈이미다졸 및 그의 염" 은 하기에 상세히 기재한다. 바람직한 물질로는 BASF 및 Hoechst, DuPont 및 MSD-AgVet사 제조 상품명"티아벤다졸", "베노밀" 및 "카르벤다짐"의 시판되는 상품이 있다.
여기서 사용되는 "화학요법제" 로는 DNA-상호작용제제, 항대사약제, 튜불린-상호작용제제, 호르몬제제, 및 아스파라기나제 또는 히드록시우레아와 같은 기타 제제가 포함된다.
여기서 사용되는 "증강제" 는 화학요법제 및 벤즈이미다졸과 조합하여 사용되는 트리프롤리딘 및 그의 시스-이성질체 및 프로코다졸과 같은 물질이다.
여기서 사용되는 "상당한 감소" 란 종양의 크기가 상당량 감소하는 것을 의미한다. 이것은 통상 종양의 원 크기의 50 % 미만, 및 바람직하게는 검출 불가능한 량으로 응어리를 줄이는 것이다.
B. 벤즈이미다졸 화합물
벤즈이미다졸 유도체는 항진균활성이 있는 것으로 알려져 있다.
놀랍게도 이러한 화합물들은 또한, 암세포 계열 내에서, 아폽토시스를 일으킬 수 있다는 것이 알려져 있다. 아폽토시스란 괴사와는 구별되는 특정한 세포의 소멸이다. 대부분의 암세포는 무기한 살 수 있다; 암세포는 종종 불멸세포계열이라고 불리어진다.
따라서, 아폽토시스를 일으키는 능력은 매우 중요하다.
화합물은 하기의 구조를 가진다:
[식중 X 는 수소, 할로겐, 탄소수 7 미만의 알킬 또는 탄소수 7 미만의 알콕시이고; n 은 4 미만의 양의 정수이고; Y 는 수소, 염소, 니트로, 메틸 또는 에틸이고; R 은 수소, CONHR3이고 및 R3는 탄소수 7 미만의 알킬, 바람직하게는 부틸 또는 이소부틸 또는 탄소수 1 내지 8 의 알킬기이고, 및 R2는 4-티아졸릴, NHCOOR1(R1은 탄소수 7 미만의 지방족 탄화수소) 및 바람직하게는 탄소수 7 미만의 알킬기이다]. 하기의 조성물이 바람직하다.
[식중 R 은 수소, CONHR3이고 및 R3는 탄소수 7 미만의 알킬, 바람직하게는 부틸 또는 이소부틸 또는 탄소수 1 내지 8 의 알킬기이고, 및 R2는 4-티아졸릴, NHCOOR1(R1은 메틸, 에틸 또는 이소프로필) 및 유기 및 무기산과의 비독성, 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 구성된 군으로부터 선택된다].
가장 바람직한 화합물은 2-(4-티아졸릴)벤즈이미다졸, 메틸-(부틸카르바모일)-2-벤즈이미다졸레카르바메이트 및 2-메톡시카르보닐아미노-벤즈이미다졸 및 Y 는 클로로 및 X 는 수소인 화합물이다.
이러한 화합물들은 미국특허 U.S. 3,738,995(Adams et al, 1973. 6. 12 발행)에 기재된 방법에 따라 제조된다. 티아졸릴 유도체는 문헌[Brown et al., J. Am. Chem. Soc., 83. 1764(1961)] 및 문헌 [Grenda et al., J, Org. Chem., 30, 259(1965)]에 기재된 방법에 따라 제조된다.
C. 화학요법제
화학요법제는 일반적으로 DNA-상호작용제제, 대사저해제, 튜불린-상호작용제제, 호르몬제제, 및 아스파라기나제 또는 히드록시우레아와 같은 기타 제제로 분류된다. 화학요법제의 각 그룹은 활성 또는 화합물의 형태에 따라 더 세분될 수 있다. 먼저 벤지미다졸과 조합하여 순차적인 방법으로 사용되는 화학요법제로는 DNA-상호작용제제, 대사저해제, 튜불린-상호작용제제 그룹 구성물들이 포함된다. 화학요법제 및 그의 투여방법에 대한 상세한 사항은 이하에 참고로 삽입된 문헌[Dorr, et al, Cancer Chemotherapy Handbook, 2d edition, 15-34쪽, Appleton ＆ Lange(Connecticut, 1994)]을 참조하라.
종양 응어리를 축소시키거나, 암세포의 성장을 멈추게하기 위해, 화학요법제는 세포의 복제를 방지하고, 또한 세포의 자기유지능을 방해할 수 있어야 한다. 이러한 작용제제로는 우선 시스플라틴과 같은 DNA-상호작용제제 및 튜불린-상호작용제제가 있다.
DNA-상호작용제제로는 알킬화제(예; 시스플라틴, 시클로포스파미드, 알트레타민); 블레오마이신과 같은 DNA 가닥절단제제; 삽입 토포이소머라제 II 억제제(예; 닥티노마이신 및 독소루비신); 에토포시드 및 테니포시드와 같은 비삽입 토포이소머라제 II 억제제; 및 DNA 미소구 결합 플카미딘(DNA minor groove binder Plcamydin)이 포함된다.
알킬화제는 세포 DNA, RNA 및 단백질 분자 및 보다 작은 아미노산, 글루타치온 및 유사한 화학물질과 공유결합 화학적 첨가생성물을 형성한다. 일반적으로 이러한 알킬화제는 아미노, 카르복실, 포스페이트, 핵산 내의 술피드릴기, 단백질, 아미노산, 또는 글루타치온과 같은 세포 성분 내의 친핵성원자와 반응한다. 항암치료에서 이러한 알킬화제의 메카니즘 및 역할은 잘 밝혀져 있지 않다. 전형적인 알킬화제로는 하기가 포함된다:
클로람부실, 시클로포스파미드, 이소파미드, 메클로레타민, 멜팔란, 우라실 머스타드와 같은 니트로겐 머스타드;
티오테파와 같은 아지리딘;
부술판과 같은 메타네술포네이트 에스테르;
카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신과 같은 니트로소 우레아;
시스플라틴, 카르보플라틴과 같은 플라티눔 복합체;
미토마이신, 프로카르바진, 다카르바진 및 알트레타민과 같은 생체환원 알킬화제;
블레오마이신을 포함하는 DNA 가닥절단제제;
DNA 토포이소머라제 II 억제제로는 하기가 포함된다:
암사크린, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 및 미톡산트론과 같은 삽입제;
에토포시드 및 테니포시드와 같은 비삽입제.
DNA 미소구 결합제는 플카미딘이다.
대사저해제는 두가지 주요 메카니즘중 어느 하나에 의해 핵산의 생성을 방해한다. 약제 중 몇 몇은 DNA 합성의 직접적인 전구물질인 데옥시리보뉴클레오시드 트리포스페이트의 생성을 방해하여, DNA 복제를 방해한다. 화합물 중 몇 몇은 동화적 핵산 경로에서 퓨린 또는 피리미딘과 같은 것을 그들로 충분히 치환할 수 있다. 이러한 아날로그는 그 후, 그의 정상적인 카운터파트를 대신해 DNA 및 RNA내로 치환될 수 있다. 여기서 유용한 대사저해제로는 하기가 포함된다:
메토트렉세이트 및 트리메트렉세이트와 같은 폴레이트 길항제
플루오로우라실, 플루오로데옥시우리딘, CB3717, 아자시티딘, 시타라빈, 및 플록수리딘과 같은 피리미딘 길항제
메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈, 펜토스타틴을 포함하는 퓨린 길항제;
시크트라빈, 플루다라빈을 포함하는 당 변형 아나로그;
히드록시우레아를 포함하는 리보뉴클레오티드 환원제.
튜불린-상호작용제제는 중합하여 세포 마이크로튜불을 형성하는 단백질, 튜불린의 특정 부위에 결합함으로써 작용한다. 마이크로튜불은 임계세포구조단위체를 가진다. 상호작용제제가 단백질에 결합했을 때, 세포는 마이크로튜불을 형성할 수 없다. 튜불린-상호작용제제로는 알칼로이드인 빈크리스틴 및 빈블라스틴과 팍리탁셀이 포함된다.
아드레날 코르티코스테로이드는 천연 아드레날 코르티솔 또는 히드로코르티손으로부터 유래한다. 이것들은 몇 몇의 유사분열 억제능 및 DNA 합성 정지능뿐만 아니라 그의 항염작용으로 인해 이용된다. 이러한 화합물로는 프레드니손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 및 프레드니솔론이 포함된다.
히드록시우레아는 먼저 리보뉴클레오티드 환원효소를 저해하는 것을 통해 작용하는 것으로 보인다.
아스파라기나제는 종양 내에서 아스파라긴을 비작용 아스파르트산으로 전환하여 단백질 합성을 차단하는 효소이다.
호르몬제제 및 황체형성호르몬은 종양 응어리를 실질적으로 감소시키기 위해 통상적으로 사용되지는 않는다. 그러나, 그것들은 화학요법제 또는 벤지미다졸과 결합하여 사용될 수 있다.
호르몬 차단 제제 또한 암 및 종양의 치료에 유용하다. 그것들은 호르몬에 영향받기 쉬운 종양에 사용되고, 통상적으로 천연원료로부터 유도된다. 이것들에는 하기가 포함된다:
에스트로겐, 공유결합 에스트로겐 및 에티닐 에스트라디올 및 디에틸스틸베스테롤, 클로로트리아니센 및 이데네스트롤;
히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론, 및 메게스트롤과 같은 프로게스틴;
테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트와 같은 안드로겐; 플루옥시메스테론, 메틸테스토스테론;
황체형성호르몬 분비 호르몬 제제 또는 고나도트로핀-분비 호르몬 길항제는 먼저 전립선암의 치료에 사용된다. 이러한 것들로는 루프롤리드 아세테이트 및 고세레린 아세테이트가 포함된다. 그것들은 고환에서 스테로이드의 생합성을 저해한다.
항호르몬 항원에는 하기가 포함된다:
타모시펜과 같은 항에스트로겐 제제, 플루타미드와 같은 항안드로겐 제제; 및 미토탄 및 아미노글루테티미드와 같은 항아드레날 제제.
D. 증강제
"증강제"는 약제학적 조성물의 효능을 개선 또는 증가 시키는, 및/또는 면역 시스템에 작용하는 어떠한 물질이라도 될 수 있다. 이와 같은 증강제의 하나는 화학요법제 및 벤즈이미다졸과 조합하여 사용되는 트리프롤리딘 및 그의 시스-이성질체이다. 트리프롤리딘은 US 5,114,951(1992)에 기재되어 있다. 또 다른 증강제는 프로코다졸, 1H-벤지미다졸-2-프로파노산; [β-(2-벤지미다졸) 프로피온산; 2-(2-카르복시에틸)벤지미다졸; 프로파졸]이다. 프로코다졸은 바이러스 및 세균감염에 대해 비특이적 활성 면역보호제제이고 하기에 청구된 조성물과 함께 사용될 수 있다.
증강제는 벤즈이미다졸 화합물의 효능을 향상시킬 수 있고, 안전 및 유효량으로 사용될 수 있다. 이러한 조합물은 환자 또는 동물에게 경구, 직장, 국소 또는 비경구투여에 의해 투여될 수 있다.
아스코르브산, 베타-카로틴, 비타민 A 및 비타민 E와 같은 항산화 비타민은 본 발명의 조성물과 함께 투여될 수 있다.
E. 용량
본 발명의 방법에서는 어떠한 적합한 용량도 사용될 수 있다. 화합물의 종류 및 담체 및 용량은 온혈동물 또는 사람의 종류, 체중, 및 치료되는 암 또는 종양에 따라 다양하게 변화한다. 사용되는 화학요법제 및 벤지미다졸 및 그의 유도체의 범위 및 비율은 화학요법제 및 치료되는 암의 종류에 달려있다. 일반적으로, 벤지미다졸의 용량은 약 2 mg/체중kg 내지 약 4000 mg/체중kg이 적합하다. 보다 고용량, 6000 mg/kg 미만이 또한 사용될 수 있다. 벤지미다졸은 15 mg 내지 약 3000 mg/체중kg 이 바람직하게 사용된다. 화학요법제의 경우, 1500 mg/체중kg 까지 사용될 수 있으나, 예를 들어 약 0.01 mg/체중kg 내지 약 400 mg/체중kg 같은 낮은 용량이 적합할 것이다. 일반적으로 인간에서의 용량은, 쥐와 같은 작은 온혈 포유동물보다 낮다. 용량 단위제제는 단일 화합물 또는 다른 화합물 또는 다른 암억제화합물과 그들의 혼합물을 함유할 수 있다. 제형 단위는 또한 희석제, 증량제, 담체 등을 함유할 수 있다. 단위제제는 경구, 직장투여, 국소투여, 정맥주사 또는 비경구투여 또는 종양 또는 종양주변에 주사하기에 적합한 환제, 정제, 캡슐제, 리포좀 등과 같은 고체 또는 겔 형태 또는 액상 형태일 수 있다.
F. 용량 송달 형태
벤지미다졸 및 그의 유도체 및 화학요법제는 전형적으로 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 혼합된다. 담체는 고체 또는 액체 또는 리포좀일 수 있고, 종류는 일반적으로 이용되는 투여형태에 따라 선택된다. 활성제제는 정제 또는 캡슐제, 리포좀, 또는 응집분말 또는 액상형태로 보조투여될 수 있다, 적합한 고체담체의 예로는 락토스, 수크로스, 젤라틴 및 아가가 포함된다. 캡슐제 또는 정제는 쉽게 제제화할 수 있고, 삼키거나 씹기쉽게 만들 수 있다; 기타 고체 형태로는 과립 및 조분말이 포함된다. 정제는 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 색소, 방향제, 유동제 및 용융제를 함유할 수 있다. 적합한 액상 제형의 예로는 물, 약제학적으로 허용가능한 지방 또는 기름, 알코올 또는 에스테르를 포함하는 기타 유기용매의 용액제 또는 현탁제, 유제, 시럽제 또는 엘릭실제, 현탁제, 용액제 및/또는 비발포 과립으로부터 재구성된 현탁제 및 발포과립으로부터 재구성된 발포제제가 포함된다. 이러한 액상 제형은 예를 들어 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 점증제, 용융제를 함유할 수 있다. 경구 제형은 선택적으로, 방향제 및 색소를 함유한다. 비경구 및 정맥투여 제형은 또한 그것들을 주사 또는 선택된 송달 시스템의 종류에 적합하도록 하는 무기물 및 기타물질을 포함한다.
본 발명의 경구제형을 제조하기 위해 사용되는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 구체적인 예는 미국 특허출원 제 3,903,297 호 (Robert, 1975. 9.2)에 기재되어 있다. 본 발명에서 유용한 제형을 제조하기 위한 기술 및 조성은 하기 참고자료에 기재되어 있다: 7 Modern Pharmaceutics, Chapter 9 and 10(Banker ＆ Rhodes, Editors, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Form: Tablets(1981); 및 Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition(1976).
G. 치료방법
치료방법은 치료하려는 특정 암 또는 종양종류의 치료에 유효한 어떠한 적합한 방법도 가능하다. 치료는 경구, 직장, 국소, 비경구 또는 정맥투여 또는 종양 에 주입하는 것 등이 될 수 있다. 유효량을 적용하는 방법 또한 치료하려는 종양에 따라 변화한다. 적합한 담체, 부가적인 항암화합물 또는 적용을 촉진하는 화합물 또는 희석제와 함께 제형화한 벤즈이미다졸 화합물의 정맥, 피하, 근육적용에 의한 비경구치료가 온혈동물에게 화합물을 투여하는 바람직한 방법이라고 여겨진다.
바람직하게는, 암 또는 종양 응어리의 크기를 상당량 줄이기 위해 화학요법제가 먼저 투여된다. 통상적으로 이것은 3 내지 약 14 일 소요된다. 종양 또는 암세포 수준의 감소는 원 수준의 50 % 미만이 될 것이다. 방사선치료가 화학요법치료와 병행하여 행해질 수 있다.
종양이 일단 감소되면, 벤지미다졸을 투여한다. 이 물질의 상대적인 안전성 때문에, 그것은 암세포의 재성장을 감소시키는데 있어 그것의 효과를 유지하기 위해 요구되는 바에 따라 14 일 내지 365 일 동안 투여될 수 있다.
하기 실시예는 예시적인 것으로, 본 발명을 국한하는 것을 의미하는 것은 아니다.
실시예 1
유방암 쥐 모델에서, 사이톡산을 동물에게 투여하여 종양 응어리를 상당량 감소시킨다. 쥐에게 카르벤다짐을 4000, 5000, 및 6000 mg/체중kg로 각각 다리에 투여한다. 종양은 계속해서 크기가 감소하고, 재성장은 카르벤다짐으로 치료한 180 일 후 조차 제한되었다. 성장은 용량 의존적이다. 사이톡산 치료 대조군은 100 일 후 종양 재성장이 나타났고; 115 일 에 에스트로겐으로 자극시 빠른 재성장이 나타났다. 카르벤다짐으로 치료한 동물은 에스트로겐으로 자극했을 때 조차도 종양 응어리의 상당한 변화는 나타나지 않았다. 130 일 후, 사이톡산으로 치료한 쥐에게 카르벤다짐을 투여한다(4000, 5000, 및 6000 mg/체중kg). 종양은 계속해서 크기가 감소하고, 재성장은 180 일 후 조차 제한되었다.
Claims (10)
- 제 1 약물은 먼저 투여되어 암을 상당량 줄여주는 용량의 안전유효량의 화학요법제이고, 제 2 약물은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 벤즈이미다졸을 함유하는, 암을 계속해서 치료하기 위해 사용되는 안전유효량의 제 2 약제학적 조성물인, 키트형태내에 두 약물의 조합으로 구성되는 암을 치료하기위한 약물 키트:[식중 X 는 수소, 할로겐, 탄소수 7 미만의 알킬, 또는 탄소수 7 미만의 알콕시이고; n 은 4 미만의 양의 정수이고; Y 는 수소, 염소, 니트로, 메틸, 또는 에틸이고; 및 R 은 수소, CONHR3(식중 R3는 탄소수 7 미만의 알킬) 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬기이고, R2는 4-티아졸릴 또는 NHCOOR1(식중 R1은 탄소수 7 미만의 지방족 탄화수소) 또는 약제학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 산부가염이다].
- 제 1 항에 있어서, 키트가 약 0.5 mg/체중kg 내지 약 400 mg/체중kg의 상기 화학요법제 약물 및 약 2 mg/체중kg 내지 약 4000 mg/체중kg의 상기 벤즈이미다졸 약물을 함유하는 키트.
- 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 상기 벤즈이미다졸 약물이 하기의 구조식을 갖는 것들로 이루어진 군으로부터 선택되는 키트:[식중 R 은 수소이고, R2는 NHCOOR1(식중 R1은 메틸, 에틸 또는 이소프로필) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유기 및 무기 산 부가염으로 구성되는 기로부터 선택된다].
- 제 1 항, 2 항 또는 3 항에 있어서, 상기 화학요법제 약물이 DNA-상호작용제제, 대사저해제 또는 튜불린-상호작용제제로 구성되는 군으로부터 선택되는 키트.
- 제 4 항에 있어서, 상기 화학요법제 약물이 아스파라기나제, 히드록시우레아, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 알트레타민; 블레오마이신, 닥티노마이신, 독소루비신, 에토포시드, 테니포시드, 및 플카미딘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 키트.
- 제 4 항에 있어서, 상기 화학요법제 약물이 메토트렉세이트, 플로오로우라실, 플루오로데옥시우리딘, CB3717, 아자시티딘, 시타라빈, 플록수리딘, 메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈, 펜토스타틴, 시크트라빈, 및 플루다라빈으로 구성되는 군으로부터 선택되는 키트.
- 제 4 항, 5 항 또는 6 항에 있어서, 상기 화학요법제 약물이 리포좀 형태인 키트.
- 제 7 항에 있어서, 상기 벤즈이미다졸 약물이 수용액, 알코올 용액, 유제, 현탁제, 및 비발포성 및 발포성 제제로부터 재구성된 현탁제 및 약제학적으로 허용가능한 지방 또는 오일중의 현탁제로 구성된 군으로부터 선택된 액체형태인 키트.
- 제 7 항에 있어서, 상기 화학요법제 약물이 탁솔 또는 시스플라틴으로부터 선택되고, 제 2 약물이 2-메톡시카르보닐아미노벤즈이미다졸 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 산부가염을 함유하는 약제학적 조성물인, 온혈포유동물의 유방암 치료용 키트.
- 제 9 항에 있어서, 상기 화학요법제 약물이 약 3 내지 14 일 치료 용량이고, 상기 2-메톡시카르보닐아미노벤즈이미다졸이 약 3 내지 365 일용 용량인 키트.
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