SK99199A3 - Kit for inhibiting the growth of cancers, comprising a chemotherapeutic agent and a benzimidazole, and optionally a potentiator - Google Patents

Kit for inhibiting the growth of cancers, comprising a chemotherapeutic agent and a benzimidazole, and optionally a potentiator Download PDF

Info

Publication number
SK99199A3
SK99199A3 SK991-99A SK99199A SK99199A3 SK 99199 A3 SK99199 A3 SK 99199A3 SK 99199 A SK99199 A SK 99199A SK 99199 A3 SK99199 A3 SK 99199A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
kit
chemotherapeutic agent
group
benzimidazole
agents
Prior art date
Application number
SK991-99A
Other languages
English (en)
Inventor
James Berger Camden
Original Assignee
Procter & Gamble
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter & Gamble filed Critical Procter & Gamble
Publication of SK99199A3 publication Critical patent/SK99199A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu inhibicie rastu rakoviny a nádorov u cicavcov, zvlášť u človeka a teplokrvných živočíchov. Tento spôsob zahrňuje následné podávanie chemoterapeutických látok, ktoré zmenšujú veľkosť nádoru, a derivátu benzimidazolu, s výhodou karbendazimu alebo 2-metoxykarbonylaminobenzimidazolu v ľubovoľnom poradí.
Doterajší stav techniky
Zhubné nádory patria medzi príčiny úmrtia u cicavcov a u človeka. Presná príčina zhubných nádorov nie je známa, ale vela vedcov popisuje výskyt jednotlivých typov nádorov v súvislosti s rôznymi aktivitami ako je napr. fajčenie, expozícia kancerogénom.
Je vela druhov chemoterapeutických látok, ktoré sú účinné proti zhubným nádorom a nádorovým bunkám, ale bohužiaľ mnohé z nich tiež poškodzujú normálne bunky. Napriek pokrokom v oblasti liečby zhubných nádorov doposiaľ patri medzi hlavné druhy liečby chirurgická, radiačná a chemoterapeutická liečba. Chemoterapeutická liečba je účinná y boji proti nádorom , t s metastázami, alebo pri tých nádoroch, ktoré sú zvlášť agresívne. Takéto cytocídne alebo cytostatické látky fungujú najlepšie pri zhubných nádoroch s veľkými rastovými faktormi, t j. tie nádory, ktorých bunky sa rýchlo delia. Presný mechanizmus pôsobenia týchto chemoterapeutických látok nie je vždy známy. Navyše niektoré chemoterapeutické látky významne zmenšujú veľkosť nádorovej hmoty po jednej liečbe, bohužiaľ sa nemôžu podávať znovu rovnakému pacientovi, pokiaľ sa nádor znovu objaví, čo je obvyklý prípad. Niektoré môžu byť podávané len jeden raz za život, iné vyžadujú medzi liečbou odstup niekoľkých mesiacov až rokov.
Prielomom bude určite vývoj nových látok, ktoré budú napádať nádorové bunky vďaka ojedinelej špecifikácii. Je žiadané, aby látky, ktoré majú cytotoxický účinok na nádorové bunky, mali len mierny účinok na normálne bunky. Bolo zistené, že benzimidazoly sú zvlášť účinné pri potlačení rastu nádorov a zhubných nádorov. Novým spôsobom liečby je účinné použitie benzimidazolov na potlačovanie nádorov v následnej kombinácii s inou chemoterapeutickou látkou. Výhodný spôsob zahrňuje najprv potlačenie a zmenšenie veľkosti nádorovej hmoty pomocou cytotoxickej látky a potom podanie benzimidazolu.
Je predmetom tohoto vynálezu poskytnúť protinádorovú liečbu, ktorá sa skladá najprv z podávania chemoterapeutickej látky na zmenšenie nádorovej hmoty a potom podávania derivátu benzimidazolu, ako je tu definované na zmenšenie alebo zničenie zhubného nádoru. Látky môžu byť tiež podané tak, že sa najprv podá benzimidazol a potom chemoterapeutická látka.
Benzimidazol sa môže podávať v kombinácií s potenciátorom.
Tieto a ďalšie predmety budú zrejmé z nasledujúceho podrobného popisu tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Spôsob liečby zhubných nádorov u cicavcov a zvlášť u teplokrvných živočíchov a u chemoterapeutickej látky, ktorá nádorovej hmoty alebo bezpečného a účinného skupiny, ktorá obsahuje zhubného množstva zlúčeniny človeka zahrňuje podávanie významne zmenšuje veľkosť nádoru a následne podanie benzimidazolu vybraného zo všeobecného vzorca I:
(i) kde X je vodík, halogén, alkyl s menej ako 7 atómami uhlíka alebo alkoxy skupina s menej ako 7 atómami uhlíka, n je kladné celé číslo menšie ako 4, Y je vodík, chlór, nitro, metyl alebo etyl skupina, a R je vodík, alebo alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka alebo CONHR3 a R3 je alkyl s menej ako 7 atómami uhlíka, s výhodou butyl alebo izobutyl, a R2 je 4-tiazolyl, NHCOOR1, kde R1 je alifatický uhľovodík s menej ako 7 atómami uhlíka, s výhodou je nárokovaná alkylová skupina s menej ako 7 atómami uhlíka.
S výhodou sú zlúčeniny všeobecného vzorca II:
í K-2 (II).
kde R je vodík, CONHR3 a R3 je alkyl s menej ako 7 atómami
uhlíka, s výhodou butyl alebo izobutyl alebo alkyl s 1 až 8
atómami uhlíka a R2 je vybraný zo skupiny obsahujúcej 4tiazolyl, NHCOOR1, kde R1 je s výhodou metyl, etyl, alebo izopropyl netoxickej farmaceutický prijateľnej prídavnej soli ako organických tak anorganických kyselín. Najvýhodnejšími zlúčeninami sú 2-(4-tiazolyl)benzimidazol, metyl(butylkarbamoyl)-2-benzimidazolkarbamát a 2-metoxykarbonylaminobenzimidazol a zlúčeniny, kde Y je chlór.
Tieto látky sa používajú na inhibíciu rastu zhubných a iných nádorov u ľudí alebo živočíchov. Podáva sa ' účinné množstvo buď ústami, konečníkom, lokálne alebo parenterálne, vnútrožilovo alebo injekčné priamo do nádoru. V tejto zmesi sa tiež používajú potenciátory.
Podrobný popis vynálezu
A. Definícia:
Pod pojmom „zložka v tomto dokumente sa rozumejú rôzne komponenty, ktoré môžu byť spojené do farmaceutickej látky tohoto vynálezu. Podlá toho pojem skladajúci sa zahrňuje pojmy „v podstate pozostávajúci z a „obsahujúci.
V tomto dokumente použitý výraz „farmaceutický prijatelná látka znamená látku, ktorá je vhodná na použitie pre človeka a/alebo živočícha bez zbytočných nežiadúcich vedlajších účinkov (ako napr. jedovatosť, podráždenie, alergická odpoveď) s prijateľným pomerom prospech/riziko.
V tomto dokumente použitý výraz „bezpečná a účinná dávka sa týka množstva látky, ktoré je vhodné na dosiahnutie terapeutickej odpovede bez zbytočných nežiadúcich vedlajších účinkov (ako je napr. jedovatosť, podráždenie, alergická odpoveď) s prijateľným pomerom prospech/riziko, pokiaľ sa používa podľa spôsobu tohoto vynálezu. Pojem „bezpečná a účinná dávka sa mení v závislosti od faktorov konkrétnych podmienok liečby, fyzickej kondície pacienta, druhu liečeného cicavca, od trvania liečby, druhu súbežnej liečby (pokiaľ nejaká je) a presnej štruktúry látok a ich derivátov.
V tomto dokumente použitý výraz „farmaceutické prídavné soli znamenajú soľ benzimidazolov a ich derivátov s organickou alebo anorganickou kyselinou. Medzi výhodné pridateľné soli kyselín patria chloridy, bromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty, sulfonáty, formiáty, tartaráty, maleáty, maláty, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty a pod.
V tomto dokumente použitý výraz „farmaceutický nosič je farmaceutický prijateľné rozpúšťadlo, suspendujúca látka alebo vehikulum, vrátane lipozómov na dopravu protinádorovej látky do živočícha alebo človeka. Nosič môže byť tekutý alebo tuhý a
I , jeho výber závisí od predpokladaného spôsobu podávania.
V tomto dokumente použitý výraz „zhubný nádor zahrňuje všetky zhubné nádory a novotvary u cicavcov, vrátane nádorov a leukémie.
V tomto dokumente použitý výraz „benzimidazoly a ich soli je podrobne popísaný nižšie. Výhodnými látkami sú produkty, ktoré sa predávajú pod menami „tiabendazolR, „benomylR a „karbendazimR firiem BASF a Hoechst, DuPont a MSD-AgVet.
V tomto dokumente použitý výraz „chemoterapeutická látka zahrňuje látky pôsobiace na DNA, antimetabolity, látky pôsobiace na tubulin, hormonálne látky a iné, ako napr.: asparagináza alebo hydroxymočovina.
V tomto dokumente použitý výraz „potenciátor predstavuje látky ako napr. triprolidin a jeho cis-izomér a prokodazol, ktoré sa používajú v kombinácii s chemoterapeutickou látkou a benzimidazolom.
V tomto dokumente použitý výraz „významne zmenšuje znamená významné zmenšenie nádorovej hmoty. Obvykle je to pod 50% pôvodnej hmoty, ale predovšetkým zmenšenie hmoty na nedetekovatelnú veľkosť.
B. Benzimidazolové látky
Benzimidazolové deriváty sú známe pre svoju protihubovú aktivitu. Prekvapivo bolo zistené, že tieto látky môžu spôsobiť apoptózu bunkovej línie zhubného nádoru. Apoptóza je špecifické odumretie bunky, ktoré sa líši od nekrózy. Väčšina nádorových buniek môže žiť neurčito dlho. O nádorových bunkách sa hovorí ako o nesmrteľných bunkových líniách. Preto schopnosť vyvolať apoptózu je veľmi dôležitá.
Látky všeobecného vzorca I majú nasledujúcu štruktúru:
kde X je vodík, halogén, alkyl. s menej ako 7 atómami uhlíka I alebo alkoxy skupina s menej ako 7 atómami uhlíka, n je kladné celé číslo menšie ako 4, Y je vodík, chlór, nitro, metyl alebo etyl skupina, a R je vodík, CONHR3 a R3 je alkyl s menej ako 7 atómami uhlíka, s výhodou butyl alebo izobutyl alebo alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, a R2 je 4-tiazolyl, NHCOOR1, kde R1 je alifatický uhľovodík s menej ako 7 atómami uhlíka a s výhodou alkylová skupina obsahuje menej ako 7 atómov uhlíka.
S výhodou sú zlúčeniny všeobecného vzorca II:
(II).
kde R je vodík, CONHR3 a R3 je alkyl s menej ako 7 atómami uhlíka, s výhodou butyl alebo izobutyl alebo alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka a R2 je vybraný zo skupiny skladajúcej sa z 4tiazolyl, NHCOOR1, kde R1 je metyl, etyl alebo izopropyl a netoxické farmaceutický pridávané soli ako organických tak anorganických kyselín.
Najvýhodnejšími zlúčeninami sú 2-(4-tiazolyl)benzimidazol, metyl-(butylkarbamoyl)-2-benzimidazolkarbamát a 2metoxykarbonylaminobenzimidazol a zlúčeniny, kde Y je chlór a X je vodík.
Tieto zlúčeniny sa pripravujú spôsobom popísaným v US patente 3,738,995 Adams a kol. 12.júna 1973. Tiazolylové deriváty sa pripravujú spôsobom, ktorý popisuje Brown a kol.,
J.Am.Chem.Soc.,83,1764(1961) a Grenda a kol., J.Org.Chem.,30,259,(1965).
C. Chemoterapeutické látky
Chemoterapeutické látky patria všeobecne do skupín vzájomne pôsobiacich na DNA, antimetabolitov, látok vzájomne pôsobiacich na tubulín, hormonálnych látok a skupinu ostatných ako je aspargináza alebo hydroxymočovina. Každá z týchto skupín chemoterapeutických látok sa ďalej delí podlá typu aktivity alebo podľa zlúčeniny. Chemoterapeutické látky, ktoré sa používajú sekvenčným spôsobom v kombinácií s benzimidazolom zahrňujú primárne látky zo skupiny látok vzájomne pôsobiacich na DNA, antimetabolitov a látok vzájomne pôsobiacich na tubulín. Detailný popis chemoterapeutických látok a ich spôsob podávania je opísaný v Dorr a kol. Cancer Chemotherapy Handbook, 2nd edition, str.15 až 34, Appleton and Lange (Connecticut, 1994), obsiahnuté v odkazoch.
Aby došlo k redukcii nádorovej hmoty alebo zastaveniu rastu nádorových buniek musí chemoterapeutická látka zabrániť bunkovej replikácii, ale musí tiež mať schopnosť vlastnú bunku uchrániť. Takéto látky patria medzi látky primárne pôsobiace na DNA, ako je napr. cisplatina a medzi látky pôsobiace na tubulín.
Medzi látky pôsobiace na DNA patria alkylačné látky, ako je napr. cisplatina, cyklofosfamid, altretamín, látky pôsobiace bleomycin, inhibítory napr. daktinomycín topoizomerázy II, látky viažúce sa zlomy v DNA, ako je topoizomerázy II, ako je inhibítory nevmedzerenej etopozid a tenipozid, a plikamycín.
Alkylujúce látky vytvárajú kovalentné väzby vmedzerenej a doxorubicín, ako na j e napr. DNA, napr.
s bunkovou
DNA, RNA a proteínovými molekulami a nižšími aminokyselinami, glutatiónom a podobnými chemickými zlúčeninami. Všeobecne tieto alkylujúce látky reagujú s nukleofilnou časticou v bunkovej hmote, ako sú amino skupiny, karboxy skupiny, fosfát, sulfohydrilové skupiny v nukleových kyselinách, bielkovinách, aminokyselinách alebo glutacióne. Mechanizmus a úloha týchto alkylujúcich látok v liečbe zhubných ochorení nie sú doposiaľ dobre objasnené. Medzi typické alkylujúce látky patria:
Dusíkaté yperity, ako napr. chlorambucil, cyklofosfamid, izofosfamid, mechloretamín, melfalan a uracil yperit, aziridíny, ako napr. tiotepa, estery metánsulfónovej kyseliny, ako napr. busulfán, nitrózomočoviny, ako napr. karmustin, lomustin a streptozocín, platinové komplexy, ako napr. cisplatina a karboplatina, bioreduktívne alkylačné látky, ako napr. mitomycín, prokarbazín, dakarbazín a altretamín, látky poškodzujúce DNA reťazce zahrňujú bleomycin, inhibítory DNA topoizomerázy II zahrňujú nasledujúce látky:
látky s interkalačným účinkom, ako napr. amsakrin, daktinomycin, daunorubicín, doxorubicín, idarubicín a mitoxantron, látky s neinterkalačným účinkom, ako napr. etopozid a tenipozid, látky viažúce sa na DNA, ako napr. plikamycin.
Antimetabolity interferujú s tvorbou nukleových kyselín jedným alebo dvoma hlavnými mechanizmami. Niektoré z liekov blokujú tvorbu deoxyribonukleozidových trifosfátov, ktoré sú bezprostrednými prekurzormi pre DNA syntézu a tým tlmia replikáciu DNA. Niektoré zlúčeniny sú dostatočne podobné purínom a pyrimidínom, že ich môžu nahradzovať pri tvorbe nukleotidov. Tieto obdobné látky ich potom môžu nahradiť v DNA a RNA namiesto ich normálnych opakov. Tu použité antimetabolity zahrňujú:
antagonisty kyseliny listovej, ako napr. metotrexát a trimetrexát, antagonisty pyrimidínu, ako napr. fluorouracil, fluordeoxyuridín, CB3717, azacytidín, cytarabín a floxuridín, antagonisty purínu zahrňujú merkaptopurín, 6-tioguanin, fludarabín, pentostatín,
modifikované analógy cukrov zahrňujú cyktrabin,
fludarabin,
inhibítory ribonukleotidovej reduktázy zahrňujú
hydroxymočovinu.
Látky pôsobiace na tubulin sa viažu na špecifické miesta tubulínu, bielkoviny, ktorá polymerizáciou vytvára bunkové mikrotubuly. Mikrotubuly sú kritické štrukturálne bunkové jednotky. Keď sa pôsobiaca látka naviaže na proteín, bunka nemôže vytvoriť mikrotubuly. Látky pôsobiace na tubulin zahrňujú vinkristín, vinblastín, alkaloidy i paklitaxel.
Hormonálne látky a luteinizačné hormóny sa obyčajne nepoužívajú na významné zmenšenie nádorovej hmoty. Avšak môžu sa používať v spojení s chemoterapeutickými látkami alebo benzimidazolmi.
Látky blokujúce hormóny sú tiež užitočné pri liečbe zhubných nádorov. Používajú sa pri hormonálne ovplyvnených nádoroch a sú obyčajne získavané z prírodných zdrojov. Zahrňujú:
estrogény, konjugované estrogény a etinylestradiol a dietylstilbestrol, chlorotrianizén, idenestrol, progestíny, ako napr. hydroxyprogesterón kaproát, medroxyprogesterón a megestrol, androgény, ako napr. testosterón, testosterón propionát, fluoxymesterón, metyltestosterón,
Agonisty hormónov uvoľňujúce luteinizačný hormón alebo antagonisty hormónov uvoľňujúce gonadotropíny sa používajú primárne na liečbu zhubných nádorov prostaty. Zahrňujú leuprolid acetát a goderelin acetát. Tieto látky zabraňujú syntézu steroidov v semenníkoch.
Antihormonálne látky zahrňujú:
antiestrogénne látky, ako napr. tamoxifén, antiandrogénne látky, ako napr. flutamid, antiadrenálne látky, ako napr. mitotan a aminoglutetimid.
D. Potenciátory „Potenciátory môžu byť akékoľvek látky, ktoré zlepšujú a zvyšujú účinnosť farmaceutických látok a/alebo pôsobia na imunitný systém. Jedným takým potenciátorom je triprolidín a jeho cis-izomér, ktoré sa používajú v kombinácií s chemoterapeutickými látkami a benzimidazolom. Triprolidín je popísaný v, US patente 5, 114,951(1992). Ďalším potenciátorom je prokodazol, lH-benzimidazol-2-propánová kyselina, β- (2benzimidazol)propiónová kyselina, 2—(2 — karboxyetyl)benzimidazol, propazol. Prokodazol je nešpecifický účinná imunoprotektívna látka proti vírusovým a bakteriálnym infekciám a môže byť použitá v zlúčeninách tu nárokovaných.
Potenciátory môžu zlepšiť účinnosť benzimidazolových zlúčenín a môžu sa použiť v bezpečnom a účinnom množstve. Tieto kombinácie sa môžu podať pacientovi alebo zvieraťu ústami, konečníkom, miestne alebo parenterálnou cestou.
Antioxidačné vitamíny, ako napr. kyselina askorbová, βkarotén, vitamín A a vitamín E sa môžu podávať so zlúčeninami tohoto vynálezu.
E. Dávkovanie
Akákoľvek vhodná dávka môže byť podaná podľa spôsobu tohoto vynálezu. Typ látok a nosičov a množstva sa líši v závislosti od druhu teplokrvného živočícha alebo človeka, telesnej hmotnosti a zhubného nádoru, ktorý sa lieči. Rozsah a pomer používaných chemoterapeutických látok a benzimidazolov a ich derivátov závisí od typu chemoterapeutickej látky a druhu liečeného zhubného ochorenia. Všeobecne je pre benzimidazoly vhodná dávka od 2 miligramov (mg) na kilogram (kg) telesnej hmotnosti až po 4000 mg na kg telesnej hmotnosti. Môžu sa tiež použiť i vyššie dávky až do 6000 mg na kg. S výhodou sa používajú benzimidazoly v dávkach od 15 mg až do 3000 mg/kg telesnej hmotnosti. Pre chemoterapeutické látky sú vhodné nižšie dávky, tzn. od 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti až do 400 mg/kg telesnej hmotnosti, aj keď sa môže použiť dávka až 1500 mg/kg. Dávky sú všeobecne pre človeka nižšie ako dávky pre malé teplokrvné cicavce, ako sú myši. Dávková jednotka sa skladá buď z jednoduchej látky alebo jej zmesi s ďalšími látkami, ktoré tlmia zhubné nádory. Dávková jednotka tiež obsahuje riedidlá, nastavovadlá, nosiče, a pod. Jednotka je buď v pevnej forme alebo vo forme gélu, ako napr. pilulky, tabletky, kapsule, lipozómu a pod., alebo v tekutej forme vhodnej na podanie ústami, konečníkom, lokálne, vnútrožilovou injekciou alebo parenterálne alebo injekciou priamo do nádoru alebo jeho okolia.
F. Liekové formy
Benzimidazoly a ich deriváty a chemoterapeutické látky sa obyčajne zmiešajú s farmaceutickým nosičom. Tento nosič môže byť tuhý alebo vo forme lipozómu a forma sa všeobecne vyberá na základe spôsobu podávania jednotlivého lieku. Aktívna látka sa spoločne podáva vo forme tabletky alebo kapsule, lipozómu, alebo vo forme prášku v tekutej forme. Príkladom vhodných tuhých nosičov sú laktóza, sacharóza, želatína a agar. Kapsule alebo tabletky sa lahko vyrábajú a lahko sa hltajú alebo žuvajú, medzi ďalšie tuhé formy patria granule alebo voľne sypané prášky. Tabletky môžu obsahovať vhodné spojivá, mazacie oleje, riedidlá, rozdrvujúce látky, farbivá, príchute, stekucovadlá a pod Príkladom vhodných tekutých liekových foriem sú vodné roztoky alebo suspenzie, farmaceutický prijatelné tuky a oleje, alkoholy a ďalšie organické rozpúšťadlá, vrátane esterov, emulzii, sirupov alebo elixírov, suspenzií, roztokov a/alebo suspenzií z nešumivých granúl a šumivé preparáty zo šumivých granúl. Takéto tekuté liekové formy môžu obsahovať napr. vhodné rozpúšťadlá, konzervačné prípravky, emulgátory, suspendujúce látky, riedidlá, sladidlá, zahusťovadlá a rozvoniavače. Liekové formy na podávanie ústami obsahujú voliteľné príchute a farbivá. Parenterálne a vnútrožilové formy tiež obsahujú minerály a iné látky tak, aby boli zlúčitelné s vybranými injekciami alebo cieľovým systémom.
Špecifické príklady farmaceutický prijateľných nosičov a masťových základov tohto vynálezu, ktoré sa používajú na výrobu liekových foriem pre podávanie ústami, popísal v US patente č. 3,903,297 Róbert 2.septembra 1975. Pracovné postupy a zlúčeniny na výrobu liekových foriem použité v tomto vynáleze sú popísané v nasledujúcich odkazoch: 7 Modern Pharmaceutics, kapitola 9 a 10(Banker @ Rhodes, Editors, 1979), Lieberman a kol.,
I
Pharmaceutical Dosage Foprms: Tablets (1981), a Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forme 2nd Edition (1976).
G. Spôsob liečby
Spôsobom liečby môže byť akýkoľvek vhodný spôsob, ktorý je účinný pri liečbe jednotlivých zhubných a nezhubných nádorov. Liečivo môže byť podávané ústami, konečníkom, miestne, parenterálne alebo vnútrožilovo alebo injekciou priamo do nádoru, a pod. Spôsob podávania účinného množstva je rôzny a závisí od druhu liečeného nádorového ochorenia. Hovorí sa, že je výhodnejší parenterálny spôsob liečby, kedy sa podávajú benzimidazolové látky vnútrožilovo, podkožné alebo vnútrosvalovo. Sú vyrobené pomocou vhodného nosiča, prídavnej látky inhibujúcej zhubné nádory alebo látky alebo riedidla, ktoré sa používajú na uľahčenie podávania látok u teplokrvných živočíchov.
S výhodou sa podáva najprv chemoterapeutická látka, aby došlo k významnému zmenšeniu veľkosti zhubného nádoru alebo nádorovej hmoty. Toto trvá 3 až 14 dni. Zmenšenie nádoru alebo množstva nádorových buniek dosahuje 50% pôvodnej veľkosti.
Radiačná liečba sa používa v kombinácii s chemoterapeutickou liečbou.
Akonáhle dôjde ku zmenšeniu nádoru, podáva sa benzimidazol. Vzhľadom na to, že ide o relatívne bezpečné látky, môžu sa podľa potreby podávať 14 až 365 dní tak, aby sa zachovala účinnosť znovu narastajúceho zhubného bujnenia.
Nasledujúce príklady sú ilustračné a nemajú limitovať tento vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Pri modeli myšieho zhubného nádoru pŕs sa zvieratám podáva cytoxan, aby došlo k významnému zmenšeniu nádorovej hmoty. Karbendazim bol podávaný myšiam do jednotlivých nôh v dávkach 4000, 5000 a 6000 mg/kg telesnej hmotnosti. Nádor ďalej zmenšoval svoju veľkosť a jeho opakovaný rast bol obmedzený dokonca aj po 180 dňoch liečby karbendazimom. Rast bol závislý od dávky. V kontrolnej skupine liečenej cytoxanom došlo k opakovanému rastu po 100 dňoch, a po stimulácii estrogénom došlo po 115. dni k rýchlemu rastu. Dokonca aj po estrogénnej stimulácii u zvierat liečených karbendazimom nedošlo k významnej zmene nádorovej hmoty. Po 130 dňoch bol myšiam, ktoré boli predtým liečené cytoxanom, podávaný karbendazim (v dávke 4000, 5000 a 6000 mg/kg telesnej hmotnosti).Nádor ďalej zmenšoval svoju veľkosť a jeho opakovaný rast bol obmedzený dokonca aj po 180 dňoch.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Súbor liekov na liečbu zhubných nádorov, ktorý obsahuje kombináciu dvoch liekov, kde prvým liekom je bezpečné a účinné množstvo chemoterapeutickej látky, ktorá sa podáva prvá, aby v danej dávke došlo k významnému zmenšeniu zhubného nádoru a druhým liekom je bezpečné a účinné množstvo farmaceutickej látky, ktorá sa používa k nasledujúcej liečbe zhubného nádoru a obsahuje benzimidazol, ktorý je vybraný zo skupiny látok všeobecného vzorca I:
    (D.
    kde X je vodík, halogén, alkyl s menej ako 7 atómami uhlíka alebo alkoxy skupina s menej ako 7 atómami uhlíka, n je kladné celé číslo menšie ako 4, Y je vodík, chlór, nitro, metyl alebo etyl skupina, a R je vodík, CONHR3, kde R3 je alkyl s menej ako 7 atómami uhlíka, alebo alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, a R2 je 4-tiazolyl alebo NHCOOR1, kde R1 je alifatický uhľovodík s menej ako 7 atómami uhlíka alebo farmaceutický prijateľné prídavné soli organických alebo neorganických kyselín.
  2. 2. Súprava podľa nároku 1, kde súprava obsahuje 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti až 4000 mg/kg telesnej hmotnosti uvedenej chemoterapeutickej látky a 2 mg/kg telesnej hmotnosti až 4000 mg/kg telesnej hmotnosti uvedeného lieku benzimidazolu.
  3. 3. Súprava podľa nároku 1 alebo 2, kde spomínaný liek benzimidazol je vybraný zo skupiny látok všeobecného vzorca II:
    (H).
    kde R je vodík a R2 je vybraný zo skupiny skladajúcej sa z NHCOOR1, kde R1 je metyl, etyl, alebo izopropyl alebo farmaceutický prijateľné prídavné soli ako organických tak anorganických kyselín.
  4. 4. Súprava podľa nároku 1, 2 alebo 3, kde uvedená chemoterapeutická látka je vybraná zo skupiny skladajúcej sa z látok pôsobiacich na DNA, antimetabolitov a látok pôsobiacich na tubulín.
  5. 5. Súprava podľa nároku 4, kde uvedená chemoterapeutická látka je vybraná zo skupiny látok obsahujúcich asparaginázu, hydroxymočovinu, cisplatinu, cyklofosfamid, altretamin, bleomycín, daktinomycín, doxorubicin, etopozid, tenipozid a plikamycin.
  6. 6. Súprava podľa nároku 4, kde uvedená chemoterapeutická látka je vybraná zo skupiny látok obsahujúcich metotrexát, fluorouracil, fluorodeoxyuridín, CB3717, azacytidín, cytarabín,
    floxuridín, merkaptopurín, 6-tioguanin, fludarabin, pentostatin, cyktrabín a fludarabin. 7. Súprava podľa nároku 4, 5 alebo 6, kde uvedená chemoterapeutická látka je vo forme lipozomálnych častíc.
  7. 8. Súprava podľa nároku 7, kde uvedený benzimidazol je v tekutej forme vybranej zo skupiny, ktorá obsahuje vodné roztoky, alkoholové roztoky, emulzie, suspenzie a suspenzie vytvorené z nešumivých a šumivých prípravkov a suspenzie vo farmaceutický prijateľných tukoch alebo olejoch.
  8. 9. Súprava podľa nároku 7, kde uvedená chemoterapeutická látka je vybraná zo skupiny obsahujúcej taxol alebo cisplatinu a kde druhým liekom je farmaceutická látka obsahujúca 2metoxykarbonylaminobenzimidazol alebo farmaceutický prijateľné prídavné soli organických alebo anorganických kyselín, kde uvedená súprava sa používa pri liečbe zhubného nádoru pŕs u teplokrvných cicavcov.
  9. 10. Súprava podlá nároku 9, kde uvedená chemoterapeutická látka je v dávke pre 3 až 14 dennú liečbu a spomínaný 2metoxykarbonylaminobenzimidazol je v dávke pre 3 až 365 dennú liečbu.
SK991-99A 1997-01-28 1998-01-21 Kit for inhibiting the growth of cancers, comprising a chemotherapeutic agent and a benzimidazole, and optionally a potentiator SK99199A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/788,482 US5900429A (en) 1997-01-28 1997-01-28 Method for inhibiting the growth of cancers
PCT/US1998/001147 WO1998032440A1 (en) 1997-01-28 1998-01-21 Kit for inhibiting the growth of cancers, comprising a chemotherapeutic agent and a benzimidazole, and optionally a potentiator

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK99199A3 true SK99199A3 (en) 2000-05-16

Family

ID=25144634

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK991-99A SK99199A3 (en) 1997-01-28 1998-01-21 Kit for inhibiting the growth of cancers, comprising a chemotherapeutic agent and a benzimidazole, and optionally a potentiator

Country Status (19)

Country Link
US (3) US5900429A (sk)
EP (1) EP0967977A1 (sk)
JP (1) JP2001509164A (sk)
KR (1) KR20000070551A (sk)
CN (1) CN1244123A (sk)
AR (1) AR011583A1 (sk)
AU (1) AU729099B2 (sk)
BR (1) BR9807003A (sk)
CA (1) CA2277166A1 (sk)
CZ (1) CZ265499A3 (sk)
HU (1) HUP0001939A3 (sk)
ID (1) ID23507A (sk)
IL (1) IL131097A0 (sk)
NO (1) NO993654L (sk)
PL (1) PL335054A1 (sk)
SK (1) SK99199A3 (sk)
TR (1) TR199901768T2 (sk)
WO (1) WO1998032440A1 (sk)
ZA (1) ZA98643B (sk)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6479526B1 (en) 1995-04-12 2002-11-12 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of viruses and cancers
US6177460B1 (en) 1995-04-12 2001-01-23 The Procter & Gamble Company Method of treatment for cancer or viral infections
US6262093B1 (en) 1995-04-12 2001-07-17 The Proctor & Gamble Company Methods of treating cancer with benzimidazoles
US5770616A (en) 1995-06-07 1998-06-23 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers
US6265427B1 (en) 1995-06-07 2001-07-24 The Proctor & Gamble Company Pharmaceutical composition for the method of treating leukemia
US6686391B2 (en) 1995-08-04 2004-02-03 University Of Arizona Foundation N-chlorophenylcarbamate and N-chlorophenylthiocarbamate compositions
US5900429A (en) 1997-01-28 1999-05-04 The Procter & Gamble Company Method for inhibiting the growth of cancers
DE19710907A1 (de) * 1997-03-15 1998-09-17 Pascoe Pharm Praeparate Gmbh Ascorbinsäure als Adjuvans in der Chemo- und Strahlentherapie von Malignomen
US6506783B1 (en) 1997-05-16 2003-01-14 The Procter & Gamble Company Cancer treatments and pharmaceutical compositions therefor
US6245789B1 (en) 1998-05-19 2001-06-12 The Procter & Gamble Company HIV and viral treatment
JP2002537327A (ja) * 1999-02-26 2002-11-05 ナプロ バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 前立腺癌の治療レジメ
WO2000050022A2 (en) * 1999-02-26 2000-08-31 Napro Biotherapeutics, Inc. Treatment regimen for hormone-sensitive cancers
JP2003524624A (ja) * 1999-04-09 2003-08-19 ジェシー エル エス オウ 治療薬の組織への送達を高める方法及び組成物
US7217735B1 (en) 1999-04-09 2007-05-15 Au Jessie L-S Methods and compositions for enhancing delivery of therapeutic agents to tissues
US6423734B1 (en) 1999-08-13 2002-07-23 The Procter & Gamble Company Method of preventing cancer
WO2001064251A2 (en) * 2000-03-02 2001-09-07 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Combination chemotherapy
US6384049B1 (en) * 2000-05-25 2002-05-07 The Procter & Gamble Company Cancer treatment
US6462062B1 (en) * 2000-09-26 2002-10-08 The Procter & Gamble Company Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections
US6608096B1 (en) * 2000-09-26 2003-08-19 University Of Arizona Foundation Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections
US6380232B1 (en) 2000-09-26 2002-04-30 The Procter & Gamble Company Benzimidazole urea derivatives, and pharmaceutical compositions and unit dosages thereof
US6407105B1 (en) 2000-09-26 2002-06-18 The Procter & Gamble Company Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections
AU2002248341B8 (en) * 2001-01-11 2007-03-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Antihelminthic drugs as a treatment for hyperproliferative diseases
US6515074B2 (en) * 2001-01-22 2003-02-04 Delphi Technologies, Inc. Thermoplastic polymer alloy compositions and process for manufacture thereof
US6693125B2 (en) * 2001-01-24 2004-02-17 Combinatorx Incorporated Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
WO2008108741A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-12 S*Bio Pte Ltd Combination of benzimidazole anti-cancer agent and a second anti-cancer agent
EP1407784B1 (en) * 2001-06-25 2010-11-24 Ajinomoto Co., Inc. Antitumor agents
WO2006060853A1 (en) 2004-12-06 2006-06-15 Newsouth Innovations Pty Limited Treatment for cancer
CN100350975C (zh) * 2005-02-03 2007-11-28 山东蓝金生物工程有限公司 抗癌药物组合物
WO2018208826A1 (en) * 2017-05-08 2018-11-15 Meharry Medical College Hydroxyurea to enhance sperm cells

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3010968A (en) * 1959-11-25 1961-11-28 Du Pont Process for manufacture of certain alkyl esters of benzimidazole carbamic acids
NL134354C (sk) 1963-05-23
US3499761A (en) 1964-07-20 1970-03-10 Gaf Corp Silver halide emulsions containing alkyl esters of benzimidazole carbamic acid antifogging agents
US3541213A (en) 1966-05-06 1970-11-17 Du Pont Fungicidal and mite ovicidal substituted 2-aminobenzimidazoles
US3881014A (en) 1968-11-05 1975-04-29 Bayer Ag N-tritylimidazoles for treating fungal infections
BE759337A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Lilly Co Eli Benzimidazol (2,1-b)-quinazolin (6h) ones qui sont des immuno-depresseurs, et nouvelles benzimidazo (2,1-b) quinazolin-12-(6h) ones
US3956262A (en) * 1970-12-09 1976-05-11 Beecham Group Limited Triazenoimidazoles
US3738995A (en) * 1971-05-14 1973-06-12 Du Pont Solvent process for the preparation of 1 - carbamoyl-substituted 2 - benzimidazolecarbamates
FR2155888A1 (en) * 1971-10-13 1973-05-25 Agot Aime Solid anthelmintic composn - for more economical treatment of ruminants
US4046906A (en) * 1973-04-21 1977-09-06 Hoechst Aktiengesellschaft Salts of alkyl 2-benzimidazole-carbamate
HU193951B (en) * 1985-03-11 1987-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new sulfur-containing 5-substituted benzimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4731366A (en) * 1986-08-05 1988-03-15 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discorhabdin compositions and their methods of use
GB2210875B (en) * 1987-10-09 1991-05-29 Farmos Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
US5329012A (en) * 1987-10-29 1994-07-12 The Research Foundation Of State University Of New York Bis(acyloxmethyl)imidazole compounds
US5114951A (en) 1989-04-11 1992-05-19 Burroughs Wellcome Company Agents for combating multiple drug resistance
US5149527A (en) * 1990-09-18 1992-09-22 Oncotech, Inc. Immunopotentiating protocol for chemotherapy-responsive tumors
US5310748A (en) * 1992-05-11 1994-05-10 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
US5364875A (en) * 1992-05-11 1994-11-15 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles linked to bicyclic heterocyclic groups for the treatment of atherosclerosis
US5290801A (en) * 1992-05-29 1994-03-01 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Benzimidazoles for the treatment of atherosclerosis
JPH08500112A (ja) * 1992-08-12 1996-01-09 ジ・アップジョン・カンパニー タキソールと組み合わせるプロテインキナーゼ阻害剤および関連化合物
NZ265164A (en) 1993-03-31 1997-09-22 Merck & Co Inc Pharmaceutical composition comprising a pyridinyl-methyl-piperazine derivative and any of azt, ddi or ddc
US5434163A (en) 1993-05-14 1995-07-18 The Medical College Of Pennsylvania Treatment of Cryptococcus neoformans infection
JP3213471B2 (ja) * 1994-04-13 2001-10-02 ポーラ化成工業株式会社 薬効成分含有リポソーム製剤の製造方法
ZA962880B (en) 1995-04-12 1997-03-17 Procter & Gamble A pharmaceutical composition for inhibiting the growth of viruses and cancers
US5629341A (en) * 1995-04-12 1997-05-13 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of viruses and cancers
NZ305784A (en) * 1995-04-12 2001-03-30 Procter & Gamble Benzimidazole containing medicaments for treating cancers, tumors and viral infections
US5665713A (en) 1995-04-12 1997-09-09 Procter & Gamble Company Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of viruses and cancers
CZ323597A3 (cs) 1995-04-12 1998-03-18 The Procter & Gamble Company Farmaceutický prostředek obsahující N-chlorfenylkarbamáty a N-chlorfenylthiocarbamaty pro inhibici růstu virů a karcinom
US5656615A (en) * 1995-04-12 1997-08-12 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers and viruses in mammals
ZA962879B (en) * 1995-04-12 1997-03-17 Procter & Gamble A pharmaceutical composition for inhibiting the growth of viruses and cancers
US6200992B1 (en) 1995-06-07 2001-03-13 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers
US5770616A (en) 1995-06-07 1998-06-23 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers
US5665751A (en) 1995-06-07 1997-09-09 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers
CZ391197A3 (cs) 1995-06-07 1998-05-13 The Procter & Gamble Company Použití benzimidazolů pro přípravu léčiva pro léčení leukémie
MX9707809A (es) * 1995-06-07 1998-01-31 Procter & Gamble Una composicion farmaceutica que contiene bencimidazol para inhibir el crecimiento de canceres.
AU713031B2 (en) 1995-08-03 1999-11-18 Procter & Gamble Company, The Use of griseofulvin for inhibiting the growth of cancers
US5908855A (en) 1996-07-16 1999-06-01 The Procter & Gamble Company Compositions for treating viral infections
WO1997005873A2 (en) 1995-08-04 1997-02-20 The Procter & Gamble Company Use of fluconazole for inhibiting the growth of cancers
US5900429A (en) 1997-01-28 1999-05-04 The Procter & Gamble Company Method for inhibiting the growth of cancers
US6506783B1 (en) 1997-05-16 2003-01-14 The Procter & Gamble Company Cancer treatments and pharmaceutical compositions therefor
PE11499A1 (es) 1997-05-16 1999-03-01 Procter & Gamble Tratamiento del hiv y cancer
US6245789B1 (en) 1998-05-19 2001-06-12 The Procter & Gamble Company HIV and viral treatment

Also Published As

Publication number Publication date
NO993654D0 (no) 1999-07-27
HUP0001939A2 (hu) 2001-01-29
ZA98643B (en) 1998-07-30
US6329355B1 (en) 2001-12-11
TR199901768T2 (xx) 1999-09-21
CN1244123A (zh) 2000-02-09
CZ265499A3 (cs) 1999-12-15
HUP0001939A3 (en) 2002-08-28
BR9807003A (pt) 2000-03-14
AR011583A1 (es) 2000-08-30
NO993654L (no) 1999-09-28
AU6034398A (en) 1998-08-18
JP2001509164A (ja) 2001-07-10
EP0967977A1 (en) 2000-01-05
US6271217B1 (en) 2001-08-07
KR20000070551A (ko) 2000-11-25
US5900429A (en) 1999-05-04
IL131097A0 (en) 2001-01-28
CA2277166A1 (en) 1998-07-30
ID23507A (id) 2000-04-27
PL335054A1 (en) 2000-03-27
AU729099B2 (en) 2001-01-25
WO1998032440A1 (en) 1998-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK99199A3 (en) Kit for inhibiting the growth of cancers, comprising a chemotherapeutic agent and a benzimidazole, and optionally a potentiator
US6506783B1 (en) Cancer treatments and pharmaceutical compositions therefor
EP0821586B1 (en) A pharmaceutical composition containing benzimidazole for inhibiting the growth of cancers
US6265427B1 (en) Pharmaceutical composition for the method of treating leukemia
US6090796A (en) Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers
US6251870B1 (en) Pharmaceutical composition for inhibiting growth of cancers
JPH11511136A (ja) 癌の成長を阻害するためのグリセオフルビンの使用
MXPA97007809A (en) A pharmaceutical composition containing benzymidazole to inhibit the growth of cance
US20010053773A1 (en) Method for inhibiting the growth of cancers
US20010041678A1 (en) Compositions and methods for treating cancer
MXPA97007808A (en) A pharmaceutical composition containing n-chlorophenyl carbamates and n-chlorofinyl carbamates to inhibit the growth of viruses and cance
AU763272B2 (en) Benzimidazole-2-carbamates for the treatment of viral infections and cancer
MXPA99006961A (en) Kit for inhibiting the growth of cancers, comprising a chemotherapeutic agent and a benzimidazole, and optionally a potentiator