JP2002537327A - 前立腺癌の治療レジメ - Google Patents

前立腺癌の治療レジメ

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ナプロ バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、以前に治療を受け入れなかった進行性の前立腺癌を患う患者を治療するために、パクリタキセル-エストラムスチンと化学的または外科的なアンドロゲン除去との組み合わせからなる新規のスケジュール及び投与レジメを提供し、それはホルモン療法の候補である。本発明は、アンドロゲンの除去治療を開始した後に特定の間隔（2ヶ月、1〜6ヶ月の範囲内）で細胞毒性の化学療法（好ましくはパクリタキセル及びエストラムスチン）を介入することによるため、すべての現在の治療戦略とは異なっている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は、前立腺癌を患う患者においての治療レジメに一般に関する。さらに
特定すると本発明は、癌の増殖を安定化、減少、または崩壊させる努力をしてい
る前立腺癌の患者に、二つの異なる抗癌性のモダリティー、すなわちホルモンに
よるか、または外科的手術による内因性アンドロゲンの枯渇と、好ましくはタキ
サン（taxane）を含む細胞毒性の薬物の組み合わせとを並列させる治療プログラ
ムまたは治療スケジュールに関する。特に、本発明は、ホルモン操作を行ってい
る間に、最も好ましくはパクリタキセル(paclitaxel)とエストラムスチン（estr
amustine）の組み合わせからなる細胞毒性の化学療法を導入するタイミングに関
する。
【０００２】発明の背景 前立腺癌は、米国の男性において皮膚癌の後の2番目に最も頻繁に発生する癌
である。1988年に診断された185,000件の新しい症例は、新しく診断されたすべ
ての癌の25％に相当した。この同じ年の間に、その病気のために約40,000人の男
性が死亡し、男性の癌関連死のうち2番目に主要な原因となっている。
【０００３】 この疾患に対する最初の治療の基本的な戦略は、注意深い観察から外科的また
は化学的な精巣除去に至る範囲にある。アンドロゲンの涸渇化は前立腺癌治療の
頼みの綱であり、患者に提案される唯一の治療法であることが多い。ステージII
またはより危険度の高い疾患に対する現在の標準的な治療としては、診断の時点
で男性の大多数の前立腺癌がアンドロゲン依存性であると確認されたことに基づ
いて、何らかの方式でアンドロゲンを枯渇させることが含まれる。このアプロー
チは30年以上変わっていない。大多数の患者は、この治療に対して一時的に反応
し、実際には全員、2年までに再発する。必然的に腫瘍の制御は失われ、腫瘍の
苦痛はそれが診断された時点よりも大きくなってさえおり、さらにアンドロゲン
非依存性の表現型に特徴付けられるようになる。再発した後、患者には、一時的
照射（palliative radiation）、ステロイド、及び細胞毒性の化学療法が課され
る。連続方式で、また特定の新規の化学的実体を単独で、もしくは組み合わせて
、これらの選択的な治療を適用することにより、患者の生活の質に幾分かの影響
が与えられる。しかしながら、これらの状況での応答はわずかで、程度が限られ
ており、生存性に対する影響はほとんどない。増加しつつある腫瘍の苦痛に対す
る反応で異なる治療のモダリティーを示すこの一連の適用は、すなわち従来技術
の戦略の基本的な特徴であって弱点である。それは本質的に、臨床上の保存的現
状に操縦される応答戦略法である。この疾患に対する予防的戦略法もリスク操縦
戦略法も存在しない。
【０００４】 Peereboomら（1996)は、3週間毎に3時間かけて注入することにより600mg/m2/
日のエストラムスチン（EMP）と用量を徐々に増加させたパクリタキセル（70、1
35、175、210mg/m2）を投与したホルモン抗療性の前立腺癌（「HRPC」、アンド
ロゲン除去がうまくゆかなかった）の患者について、第I相試行を行った結果を
報告した。15人の評価可能な患者のうち3人は50％以上PSAが減退し、7人は33〜4
8％が減退し、2人は疾患が安定したままで、3人は進行した。
【０００５】 Smithら(1997)は、最初のアンドロゲン治療を行い、抗アンドロゲンから離脱
させた後で疾患の進行が起こったHRPC患者について、第II相試行を行った結果を
報告した。患者には、21日サイクルの2日目に1時間かけてパクリタキセル135mg/
m2を静脈内注入するとともに、1〜14日間、エストラムスチン280mgを1日3回経口
投与し、かつエトポシド(etoposide)50mgを1日2回経口投与した。このサイクル
は最大6回まで繰り返した。反応を評価できる23人の患者のうち、12人は50％ま
たはそれ以上のPSAの減少があった。
【０００６】 Hudesら(1997)は、600mg/m2/日で連続的にエストラムスチンの経口投与を毎日
行うとともに、21日サイクルの1〜4日目に、120mg/m2で96時間のパクリタキセル
の注入を行う第II相の試行について報告した。すべての患者はホルモン抗療性の
前立腺癌を患っていた。研究を行った32人の患者のうち17人は≧50％のPSAの減
退を示したが、増加しつつあるPSAレベルと他の臨床的な基準に基づいた進行中
間点はたったの22.5週間であった。
【０００７】 Garayら(1998)は、HRPCの患者が600mg/m2で毎日決まった用量のEMPを6週間、
パクリタキセルを6週間、8週間毎に毎週3時間の静脈内注射（デキサメタゾンの
前投与）で受け入れた第I相の試行を行った結果を報告した。パクリタキセルの
用量は60mg/m2/週から118mg/m2/週に増加した。8人の患者のうち5人は、ベース
ラインのPSAから≧75％の減少が見られた。
【０００８】 明らかに成功した最初の治療の後の、アンドロゲン非依存性腫瘍の発現と関連
する診断で、アンドロゲン依存性腫瘍が優先することは次のように説明できる。
速度をゆるめない腫瘍の成長につれて、遺伝子の不安定性と突然変異が蓄積する
ため、アンドロゲン非依存性の増殖機構が新たに発生されたり、または親系や腫
瘍細胞の後の世代の表現型で発現されたりするようになる。腫瘍細胞集団のこの
形質転換はおそらく、ホルモン療法を導入した直後に起こる。ホルモン療法を行
った最初の2年以内に臨床的に再発することに基づくと、このような細胞の速度
及び蓄積は進行し続け、ゴンパーツ（Gompertzian）型の増殖曲線によって特徴
づけられる。したがって前立腺癌の新しい治療レジメに対する必要性は依然とし
て存在する。
【０００９】 本発明は、前立腺癌と診断された患者に対する新規の治療レジメに関し、それ
によって化学療法がホルモン療法とともに誘導されて処理される。実際には、標
準的なアンドロゲン除去レジメを行った場合、ホルモン療法を開始してから約8
週間後に患者の全身状態はかなり改善される。これは、アンドロゲン依存性腫瘍
の最大の減少（腫瘍の苦痛が最小）と同時に起こる。本発明によると、これが細
胞毒性の化学療法を導入するのに好ましい時点である。ホルモン誘導を行いつつ
細胞毒性の化学療法を上乗せすることは、従来技術の標準的な治療法とは対照的
であり、前立腺癌の治療において先例はない。本発明の臨床的な重要性は、米国
内の前立腺癌患者の現在の発病率、罹患率、及び成果に基づいている。
【００１０】発明の概要 本発明の目的は、前立腺癌患者に細胞毒性の化学療法とホルモン療法の処理を
行うための新規で有用な方法を提供することにある。本発明の更なる目的は、前
立腺癌患者において臨床的に重要な反応の持続期間を長くすることにある。本発
明の更に進んだ目的は、前立腺癌に対して最適の細胞毒性作用を可能にする方法
を提供することにある。本発明のこれらの目的及び他の目的は、細胞毒、好まし
くはタキサン及びエストラムスチンの新規の投与法によって達成される。
【００１１】 本発明は、何らかの作用的なホルモン療法と前述した間隔で行う何らかの有効
な細胞毒性の化学療法とを組み合わせて適用することにより、前立腺癌を治療す
る方法を開示する。腫瘍の苦痛が最小になる、効果のある薬物の組み合わせを投
与する時点は、通常、アンドロゲン除去治療の約8週間目であって、本発明の重
要な特徴である。パクリタキセルについて最近特許になったスケジュール（Ains
worthら、米国特許第5,696,153号）と組み合わせたエストラムスチン投与の新規
な組み合わせは、本発明の最も好ましい態様の一部でもあるが、より効果的な細
胞毒性の治療が開発される事象においては、修飾したり、置き換えたりするとよ
い。好ましい態様において、パクリタキセルは、21日の期間に複数回、60〜180
分の持続時間をかけて45〜135mg/m2の範囲内で患者に投与され、これらのそれぞ
れの投与は次の投与と約4〜5日の間隔をあけられている。好ましくはこのプロト
コールでは、21日サイクルが少なくとも3回繰り返され（トータルで63日）、そ
れぞれのサイクルの二日目に始まるパクリタキセルの複数の注入時点を伴ってい
る。このプロトコールは、患者が毒性作用に耐えられる限り3サイクル以上、例
えば6サイクルまたはそれ以上繰り返すとよい。好ましくは、それぞれの注入を
行う維持期間は約60〜80分の間であり、またそれぞれのサイクルには3日間の治
療日があって、それは4日間の治療を行わない日で分離される。さらに、パクリ
タキセルの量が約60mg/m2で注入されることが好ましい。
【００１２】 これらの治療は、治療効力が改善されていること、また最大に耐えられるレベ
ルまで過剰の投与を行う必要性がないことにより、深刻な薬物関連の悪影響を生
じない。
【００１３】好ましい態様の詳細な説明 本発明は、前立腺癌に対する従来技術の治療法の基本的な欠点が、得ることの
できる治療モダリティーの不適当さにあるのではなく、治療スケジュールのパタ
ーンにあるという発見の結果である。本発明において、本発明者は、二つの最も
重要な要因、細胞毒性化学療法の導入についての選択及びタイミングを考慮に入
れて新規なパターンの療法を設計した。二種の好ましいタイプの薬物であるタキ
サン（好ましくはパクリタキセル）とエストラムスチンの合理性と利用性は詳細
に説明されている（1−4、14、15）。エストラムスチンが本質的に一時的であっ
て、アンドロゲン非依存性前立腺癌（「AIPC」、また「ホルモン抗療性前立腺癌
」すなわち「HRPC」と言うこともできる）の進行に対する影響には限界があるの
に対し、その直接の標的は、それを有糸分裂阻害剤にする微小管関連タンパク質
である（5−8）。これらの観察結果は、パクリタキセルのような他の有糸分裂阻
害剤と組み合わせると相補的な作用を持つらしいことを示唆している。前臨床試
験（9）と指針の臨床試験（10）はこの仮定を支持している。生存期間の延長が
証明されている証拠はまだないが、被験者の反応が60％程度の大きさであること
は報告されており（4）、組み合わせたこれらの二つの薬物が前立腺癌に対して
最良の入手可能な相乗作用のある治療的組み合わせであることを示す事実を証明
している。タキサンとエストラムスチンからなるさまざまな組み合わせを投与す
るこの技術の能力の現状から見ると、本発明の概念は、投与スケジュールがホル
モン療法の失敗で一時的適用から、本明細書で開示されたような失敗が起こる前
の新規な予防的治療に至るまでの組み合わせを識別するのに重要であるというこ
とである。多くの場合、アンドロゲン除去剤または工程を用いた導入を行った後
、約8週間の治療で腫瘍の苦痛が最大に減少することと一致する（しかしこれは
、導入後2週間から6ヶ月まで変わりうる）。本明細書における開示に従うと、そ
れが、好ましくはパクリタキセルとEMPの組み合わせを用いる細胞毒性の化学療
法を始めるべき時点である。続いてうまくこの時点で導入された薬物の組み合わ
せから生じる正常組織の毒性のリスクを減少させる。これは、患者がこの時点で
うまく反応すると、再発して、位置付けられた臨床状態の有利性が小さい場合よ
りもうまく緩和な化学療法の治療に耐えられることを意味する。患者の大部分は
この時点で腫瘍の苦痛が最小になり、残っている細胞周期の活性化を高めるため
、腫瘍の細胞毒性効果の効率が最大になる。アンドロゲン非依存性腫瘍細胞が、
サイクル活性、及びより良好な血管分布と酸素化を高め、そのすべてが薬物の細
胞毒性の効率を改善させるという利点も加わっている。タイミングの重要性は、
アンドロゲン非依存性である、すなわちホルモンの影響を受け難い腫瘍細胞が出
現するといった事情では、この発見の概要として必須である。これらの細胞集団
がこの時点で最少レベルであって結果的に容易に減弱、すなわち細胞が減少する
ため、いずれかの腫瘍細胞集団が実質的に減少することによって、さらに過酷な
腫瘍表現型に遺伝的に陥ったり進化したりする可能性を減少させる。したがって
、出現した腫瘍型が再発時に60％の反応率で完全には減少しなかった場合でさえ
、臨床的に検出可能な再発か全身性の再発に至るまでの時間は、治療と処置につ
いての現在の標準に比べて実質的に延長される。こうして、新規に再構成された
方法により、診断の時点で進行性の前立腺癌を持つ患者が治療される。
【００１４】 EMPとパクリタキセルの組み合わせはさまざまな実験で試行されたが、ホルモ
ン療法を試行してうまくゆかなかった患者には必ず処理された。
【００１５】 本発明のレジメでは、ホルモン治療の開始時から当技術分野で既知の方法によ
って腫瘍の苦痛をモニターする必要性があること、及びそのレジメの細胞毒性の
化学療法の一部は、そのモニターにより決定されるように、ホルモン治療を開始
した後の通常は8週間、しかしおそらく2〜24週間の間に腫瘍の苦痛が最小になる
時点で開始する必要性があることが特に新規である。アンドロゲン除去形態のホ
ルモン治療は、外科的な精巣除去術、ジエチルスチルベストール、抗アンドロゲ
ン、ケトコニゾール（Ketoconizole）及びコルチコステロイド、ラプロンもしく
はゾラデックスなどのLHRH類似体、またはこれらの組み合わせによるか、または
開発されて当業者に入手可能になった他のホルモンに影響を与える活性薬剤によ
りなされる。好ましい細胞毒性の組み合わせの例が本明細書に記載されているが
、当業者が新しい効果的な細胞毒性の組み合わせに気づくことに至った場合、そ
れらの組み合わせを本発明のレジメに置き換えて、本明細書に開示されたように
腫瘍の苦痛が最小になる時点で投与してもよい。本発明の商業的な態様は、容器
と、その容器に収容される薬学的に許容される細胞毒性組成物と、その容器に添
付されていて、本明細書に開示された新規なスケジュールと用量にしたがって患
者に細胞毒性組成物を投与するための使用指示書とを含む製造品である。その使
用指示書は、容器に添付してもよいし、または容器とともに梱包してもよい。
【００１６】 本明細書に引用、または記載したすべての特許及び他の刊行物は、本明細書に
おける特定の開示を否定しない範囲で、本明細書に完全に述べられているかのよ
うに参照として組み入れられる。以下の実施例は、例示のためのみで提供されて
いるのであって、限定するためのものではない。当業者は、本発明から逸脱する
ことなく本質的に同一の結果が得られるように、変形や修飾が可能なさまざまな
重要性の低いパラメータを認めると思われる。
【００１７】実施例1 この戦略は、ほとんどの患者が診断の時点で優先的なアンドロゲン依存性腫瘍
と限定的なアンドロゲン非依存性腫瘍の細胞集団を有するという事実に基づく。
アンドロゲン除去によりうまく治療がなされると、約8週間後にアンドロゲン依
存性の集団が最少まで減少するが、1ヶ月から6ヶ月までの範囲で最小の疾患段階
に伴いアンドロゲン依存性の程度に応じて変異体が生じる。この反応では、完全
に終了していない場合には、選択及び/または導入に基づいてアンドロゲン非依
存性集団の出現について段階を設定し、アンドロゲン除去療法が中止された場合
には、アンドロゲン依存性の腫瘍細胞の再増殖が起こりうる（12、12、16）。こ
のように、ホルモン療法を行ったほとんどの前立腺癌患者で結果的に再発が起こ
る。
【００１８】 非ホルモン性の化学療法は、通常、再発後の腫瘍の苦痛と異質性が増加しつつ
ある期間に投与される。直観に反するとともに治療の標準的な教義ではないが、
本発明によれば細胞毒性の化学療法を追加するのに好ましい時間は、アンドロゲ
ン依存性腫瘍の苦痛が最大に減少し、アンドロゲン非依存性腫瘍の苦痛が最小で
あって、臨床的な作業状態が改善されていて、かつ化学療法を受ける患者の一部
では動機付けがある場合である。この時間-治療に基づく戦略は、腫瘍の苦痛が
最小になるのを決定するための道理にかなった方法論を採用している。前立腺特
異性抗原（PSA）のような代理腫瘍マーカー、または非特異的乳酸脱水素酵素（L
DH）がこの状態を決定するのに価値のある方法である（11）。小さな腫瘍は大き
な腫瘍よりも一般に細胞毒性の化学療法に対してよく反応するため、この方法は
連続的に処理される治療法の最も多い形態に比較して疾患制御の持続期間を延長
させる。
【００１９】 本発明の目的のため、ホルモン感受性腫瘍の苦痛レベルの客観的評価を可能に
する方法は、細胞毒性の化学療法レジメを始める最適な時点を決定するために適
用することができる。前立腺癌の場合にPSAレベルをモニターすることは、当業
者に周知の好ましい方法である。例えばDenmeadら(1997)を参照のこと。好まし
い実施例では、アンドロゲン除去療法を開始してPSAが正常レベルにまで減少し
ている前立腺癌患者は腫瘍の苦痛が最小に到達していると見られ、本明細書の開
示に従って細胞毒性の化学療法を開始する準備が整っていると考えられる。また
は、Kimら(1998)は、アンドロゲン非依存性前立腺癌（AIPC）が初期の進行にお
ける予測手段として血清インターロイキン-6（sIL-6）レベルを報告した。した
がってKimらによって開示されているようにPSA/sIL-6比をモニターすることによ
り、当業者は本発明の細胞毒性の化学療法レジメを開始する適切な時期を決定す
るための別のマーカーとしてこれを使用できる。
【００２０】 好ましい態様において、本発明は、21日サイクルの2、6、及び10日目に45〜12
0mg/m2の用量で1時間かけて注入されるパクリタキセルと、21日サイクルの1〜11
日目に280mg/m2/日から840mg/m2/日まで、好ましくは例えば600mg/m2/日の毎日
周知の標準的な用量で経口投与されるエストラムスチンとからなる新規の細胞毒
性薬物の組み合わせの利用法（以降、「Q4D×3タキソール-エストラムスチン組
み合わせ法」）である。初めのサイクルは腫瘍の苦痛が最小になったとき、すな
わち患者「X」にホルモン療法を開始した後約8週間経過した時点で開始した。本
明細書において開示されたように、ホルモン療法とQ4D×3タキソール-エストラ
ムスチン組み合わせ法を用いて治療を行ってから、患者「X」は1〜1/2年の間に
驚くほど疾患から解放された。この組み合わせ法はかなり十分に耐えることがで
き、患者は抗アンドロゲン治療を受け続ける。
【００２１】実施例2 本発明の別の態様において、パクリタキセルの投与について当業者に周知の別
のスケジュールにかけたパクリタキセルの投与法が含まれる。例えば過敏性の反
応を緩和して最小限にするために患者に前処理を行った後に、パクリタキセルを
、上記の実施例1で記載したようにEMPの経口投与を開始した後のその日から始ま
る21日サイクルで、約6時間またはそれ以下の持続時間、好ましくは約1時間から
3時間の持続時間をかけて約120mg/m2から約275mg/m2の用量、より好ましくは約1
35mg/m2から約175mg/m2の用量で注入すると良い。または、約135mg/m2から約275
mg/m2のパクリタキセルの用量、より好ましくは約135mg/m2から約175mg/m2の用
量を、上記の実施例1で記載したようにEMPの経口投与を開始した後のその日から
始まる21日サイクルで、前投与に続いて6時間から24時間の注入時間、好ましく
は24時間の注入時間をかけて投与してもよい。パクリタキセル投与についてこの
ような別の態様は、例えばCanettaらに発行された米国特許第5,621,001号により
開示される。
【００２２】実施例3 本発明のレジメで用いることのできる細胞毒性化合物の組み合わせのさらに別
の態様は、Pienta及びSmith(1997)に開示されている。例えば、最初のホルモン
感受性腫瘍の苦痛が最小になったことが観察されると、21日サイクルの細胞毒性
の化学療法を、エストラムスチンを10mg/kg/日の用量で1〜14日目に行う経口投
与とエトポシドを50mg/m2/日で1〜14日目に行う経口投与とを組み合わせて行う
ことにより開始させ、2日目に1時間かけて注入した135mg/m2のパクリタキセルを
加えるとよい。この態様の好ましい変形では、パクリタキセルは、約45mg/m2か
ら120mg/m2であり、最も好ましくは約60mg/m2であり、21日サイクルの2、6、及
び10日目に1時間かけて注入して投与する。このサイクルは少なくとも1回処理す
べきであって、好ましくは3回から6回繰り返されるが、蓄積された毒性の作用に
患者が耐えられる限り長く繰り返してもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｄ 305/14 // Ｃ０７Ｄ 305/14 Ａ６１Ｊ 1/00 ３９０Ｑ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C048 TT08 4C084 AA17 NA14 ZA812 ZB262 4C086 AA01 AA02 BA02 DA09 MA01 MA04 NA20 ZB26 4C341 LL30

Claims (122)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 容器と、 該容器に収容される薬学的に許容される細胞毒性組成物と、 該容器に添付されている、前立腺癌に罹患している患者に該細胞毒性組成物を
    投与するための使用指示書であって、その患者がアンドロゲン除去治療を受けた
    後の腫瘍の苦痛が最大に減少する時点でその患者への細胞毒性組成物の投与を開
    始することを指示する使用指示書と を含む製造品。
  2. 【請求項２】 使用指示書により、腫瘍の苦痛の最大の減少が前立腺特異性
    抗原、乳酸脱水素酵素、及び血清インターロイキン-6からなる群より選択される
    少なくとも一つの化合物をモニターすることによって決定できるように指示され
    る、請求項1記載の製造品。
  3. 【請求項３】 使用指示書により、細胞毒性組成物の投与開始がアンドロゲ
    ン除去治療の導入後、2週間から6ヶ月の間の時点でなされるべきであると指示さ
    れる、請求項1記載の製造品。
  4. 【請求項４】 使用指示書により、細胞毒性組成物の投与開始がアンドロゲ
    ン除去治療の導入後、約8週間の時点でなされるべきであると指示される、請求
    項3記載の製造品。
  5. 【請求項５】 細胞毒性組成物がタキサン(taxane)を含む、請求項1記載の
    製造品。
  6. 【請求項６】 細胞毒性組成物がタキサンを含む、請求項2記載の製造品。
  7. 【請求項７】 細胞毒性組成物がタキサンを含む、請求項3記載の製造品。
  8. 【請求項８】 細胞毒性組成物がタキサンを含む、請求項4記載の製造品。
  9. 【請求項９】 タキサンがパクリタキセル(paclitaxel)である、請求項5記
    載の製造品。
  10. 【請求項10】 タキサンがパクリタキセルである、請求項6記載の製造品。
  11. 【請求項11】 タキサンがパクリタキセルである、請求項7記載の製造品。
  12. 【請求項12】 タキサンがパクリタキセルである、請求項8記載の製造品。
  13. 【請求項13】 細胞毒性組成物がエストラムスチン(estramustine)を含む、
    請求項1記載の製造品。
  14. 【請求項14】 細胞毒性組成物がエストラムスチンを含む、請求項2記載の
    製造品。
  15. 【請求項15】 細胞毒性組成物がエストラムスチンを含む、請求項3記載の
    製造品。
  16. 【請求項16】 細胞毒性組成物がエストラムスチンを含む、請求項4記載の
    製造品。
  17. 【請求項17】 細胞毒性組成物がエトポシド(etoposide)を含む、請求項1記
    載の製造品。
  18. 【請求項18】 細胞毒性組成物がエトポシドを含む、請求項2記載の製造品
    。
  19. 【請求項19】 細胞毒性組成物がエトポシドを含む、請求項3記載の製造品
    。
  20. 【請求項20】 細胞毒性組成物がエトポシドを含む、請求項4記載の製造品
    。
  21. 【請求項21】 使用指示書により、パクリタキセルの投与が21日の期間に複
    数回、60〜180分の持続時間をかけて45〜135mg/m2の用量でなされるべきと指示
    される、請求項9記載の製造品。
  22. 【請求項22】 使用指示書により、パクリタキセルの投与が21日の期間に複
    数回、60〜180分の持続時間をかけて45〜135mg/m2の用量でなされるべきと指示
    される、請求項10記載の製造品。
  23. 【請求項23】 使用指示書により、パクリタキセルの投与が21日の期間に複
    数回、60〜180分の持続時間をかけて45〜135mg/m2の用量でなされるべきと指示
    される、請求項11記載の製造品。
  24. 【請求項24】 使用指示書により、パクリタキセルの投与が21日の期間に複
    数回、60〜180分の持続時間をかけて45〜135mg/m2の用量でなされるべきと指示
    される、請求項12記載の製造品。
  25. 【請求項25】 60〜180分のそれぞれの投与が、次の投与と約4日から5日の
    間隔をあけられる、請求項21記載の製造品。
  26. 【請求項26】 60〜180分のそれぞれの投与が、次の投与と約4日から5日の
    間隔をあけられる、請求項22記載の製造品。
  27. 【請求項27】 60〜180分のそれぞれの投与が、次の投与と約4日から5日の
    間隔をあけられる、請求項23記載の製造品。
  28. 【請求項28】 60〜180分のそれぞれの投与が、次の投与と約4日から5日の
    間隔をあけられる、請求項24記載の製造品。
  29. 【請求項29】 パクリタキセルの用量が約60mg/m2であり、かつその投与が2
    1日サイクルの2、6、及び10日目になされる、請求項25記載の製造品。
  30. 【請求項30】 使用指示書により、パクリタキセルの投与が約6時間または
    それ以下の期間に、約120mg/m2から約275mg/m2の用量でなされるべきと指示され
    る、請求項9記載の製造品。
  31. 【請求項31】 使用指示書により、パクリタキセルの投与が約6時間または
    それ以下の期間に、約120mg/m2から約275mg/m2の用量でなされるべきと指示され
    る、請求項10記載の製造品。
  32. 【請求項32】 使用指示書により、パクリタキセルの投与が約6時間または
    それ以下の期間に、約120mg/m2から約275mg/m2の用量でなされるべきと指示され
    る、請求項11記載の製造品。
  33. 【請求項33】 使用指示書により、パクリタキセルの投与が約6時間または
    それ以下の期間に、約120mg/m2から約275mg/m2の用量でなされるべきと指示され
    る、請求項12記載の製造品。
  34. 【請求項34】 パクリタキセルの用量が約135mg/m2から約175mg/m2である、
    請求項30記載の製造品。
  35. 【請求項35】 パクリタキセルの用量が約135mg/m2から約175mg/m2である、
    請求項31記載の製造品。
  36. 【請求項36】 パクリタキセルの用量が約135mg/m2から約175mg/m2である、
    請求項32記載の製造品。
  37. 【請求項37】 パクリタキセルの用量が約135mg/m2から約175mg/m2である、
    請求項33記載の製造品。
  38. 【請求項38】 使用指示書により、パクリタキセルの投与が約6〜24時間の
    期間にわたって、約120mg/m2から約275mg/m2の用量でなされるべきと指示される
    、請求項9記載の製造品。
  39. 【請求項39】 使用指示書により、パクリタキセルの投与が約6〜24時間の
    期間にわたって、約120mg/m2から約275mg/m2の用量でなされるべきと指示される
    、請求項10記載の製造品。
  40. 【請求項40】 使用指示書により、パクリタキセルの投与が約6〜24時間の
    期間にわたって、約120mg/m2から約275mg/m2の用量でなされるべきと指示される
    、請求項11記載の製造品。
  41. 【請求項41】 使用指示書により、パクリタキセルの投与が約6〜24時間の
    期間にわたって、約120mg/m2から約275mg/m2の用量でなされるべきと指示される
    、請求項12記載の製造品。
  42. 【請求項42】 パクリタキセルの用量が約135mg/m2から約175mg/m2である、
    請求項38記載の製造品。
  43. 【請求項43】 パクリタキセルの用量が約135mg/m2から約175mg/m2である、
    請求項39記載の製造品。
  44. 【請求項44】 パクリタキセルの用量が約135mg/m2から約175mg/m2である、
    請求項40記載の製造品。
  45. 【請求項45】 パクリタキセルの用量が約135mg/m2から約175mg/m2である、
    請求項41記載の製造品。
  46. 【請求項46】 使用指示書により、エストラムスチンの投与が21日サイクル
    の1〜11日目に280〜840mg/m2/日の用量でなされるべきと指示される、請求項13
    記載の製造品。
  47. 【請求項47】 使用指示書により、エストラムスチンの投与が21日サイクル
    の1〜11日目に280〜840mg/m2/日の用量でなされるべきと指示される、請求項14
    記載の製造品。
  48. 【請求項48】 使用指示書により、エストラムスチンの投与が21日サイクル
    の1〜11日目に280〜840mg/m2/日の用量でなされるべきと指示される、請求項15
    記載の製造品。
  49. 【請求項49】 使用指示書により、エストラムスチンの投与が21日サイクル
    の1〜11日目に280〜840mg/m2/日の用量でなされるべきと指示される、請求項16
    記載の製造品。
  50. 【請求項50】 エストラムスチンの用量が約600mg/m2/日である、請求項46
    記載の製造品。
  51. 【請求項51】 エストラムスチンの用量が約600mg/m2/日である、請求項47
    記載の製造品。
  52. 【請求項52】 エストラムスチンの用量が約600mg/m2/日である、請求項48
    記載の製造品。
  53. 【請求項53】 エストラムスチンの用量が約600mg/m2/日である、請求項49
    記載の製造品。
  54. 【請求項54】 使用指示書により、エトポシドの投与が1〜14日目に約50mg/
    m2/日の用量でなされるべきと指示される、請求項17記載の製造品。
  55. 【請求項55】 使用指示書により、エトポシドの投与が1〜14日目に約50mg/
    m2/日の用量でなされるべきと指示される、請求項18記載の製造品。
  56. 【請求項56】 使用指示書により、エトポシドの投与が1〜14日目に約50mg/
    m2/日の用量でなされるべきと指示される、請求項19記載の製造品。
  57. 【請求項57】 使用指示書により、エトポシドの投与が1〜14日目に約50mg/
    m2/日の用量でなされるべきと指示される、請求項20記載の製造品。
  58. 【請求項58】 使用指示書が、Q4D×3タキソール-エストラムスチンの組み
    合わせに従うパクリタキセルの投与を指示する、請求項21記載の製造品。
  59. 【請求項59】 使用指示書が、Q4D×3タキソール-エストラムスチンの組み
    合わせに従うパクリタキセルの投与を指示する、請求項22記載の製造品。
  60. 【請求項60】 使用指示書が、Q4D×3タキソール-エストラムスチンの組み
    合わせに従うパクリタキセルの投与を指示する、請求項23記載の製造品。
  61. 【請求項61】 使用指示書が、Q4D×3タキソール-エストラムスチンの組み
    合わせに従うパクリタキセルの投与を指示する、請求項24記載の製造品。
  62. 【請求項62】 アンドロゲン除去を開始する段階、 患者の腫瘍の苦痛をモニターする段階、及び 腫瘍の苦痛が最大に減少する時点で少なくとも一つの細胞毒性組成物を用いて
    患者に化学療法を開始する段階 を含む、前立腺癌の症状を持つ患者を治療する方法。
  63. 【請求項63】 モニター段階が、前立腺特異性抗原、乳酸脱水素酵素、及び
    血清インターロイキン-6からなる群より選択される少なくとも一つの化合物をモ
    ニターする段階を含む、請求項62記載の方法。
  64. 【請求項64】 化学療法を開始する段階が、アンドロゲン除去を開始した後
    の2週間から6ヶ月の間の時点でなされる、請求項62記載の方法。
  65. 【請求項65】 化学療法を開始する段階が、アンドロゲン除去を開始した後
    の約8週間の時点でなされる、請求項64記載の方法。
  66. 【請求項66】 細胞毒性組成物がタキサンを含む、請求項62記載の方法。
  67. 【請求項67】 細胞毒性組成物がタキサンを含む、請求項63記載の方法。
  68. 【請求項68】 細胞毒性組成物がタキサンを含む、請求項64記載の方法。
  69. 【請求項69】 細胞毒性組成物がタキサンを含む、請求項65記載の方法。
  70. 【請求項70】 タキサンがパクリタキセルである、請求項66記載の方法。
  71. 【請求項71】 タキサンがパクリタキセルである、請求項67記載の方法。
  72. 【請求項72】 タキサンがパクリタキセルである、請求項68記載の方法。
  73. 【請求項73】 タキサンがパクリタキセルである、請求項69記載の方法。
  74. 【請求項74】 細胞毒性組成物がエストラムスチンを含む、請求項62記載の
    方法。
  75. 【請求項75】 細胞毒性組成物がエストラムスチンを含む、請求項63記載の
    方法。
  76. 【請求項76】 細胞毒性組成物がエストラムスチンを含む、請求項64記載の
    方法。
  77. 【請求項77】 細胞毒性組成物がエストラムスチンを含む、請求項65記載の
    方法。
  78. 【請求項78】 細胞毒性組成物がエトポシドを含む、請求項62記載の方法。
  79. 【請求項79】 細胞毒性組成物がエトポシドを含む、請求項63記載の方法。
  80. 【請求項80】 細胞毒性組成物がエトポシドを含む、請求項64記載の方法。
  81. 【請求項81】 細胞毒性組成物がエトポシドを含む、請求項65記載の方法。
  82. 【請求項82】 化学療法が、21日の期間に複数回、60〜180分の持続時間を
    かけた45〜135mg/m2の用量でのパクリタキセルの投与を含む、請求項70記載の方
    法。
  83. 【請求項83】 化学療法が、21日の期間に複数回、60〜180分の持続時間を
    かけた45〜135mg/m2の用量でのパクリタキセルの投与を含む、請求項71記載の方
    法。
  84. 【請求項84】 化学療法が、21日の期間に複数回、60〜180分の持続時間を
    かけた45〜135mg/m2の用量でのパクリタキセルの投与を含む、請求項72記載の方
    法。
  85. 【請求項85】 化学療法が、21日の期間に複数回、60〜180分の持続時間を
    かけた45〜135mg/m2の用量でのパクリタキセルの投与を含む、請求項73記載の方
    法。
  86. 【請求項86】 60〜180分間のそれぞれの投与が、次の投与と約4日から5日
    の間隔をあけられる、請求項82記載の方法。
  87. 【請求項87】 60〜180分間のそれぞれの投与が、次の投与と約4日から5日
    の間隔をあけられる、請求項83記載の方法。
  88. 【請求項88】 60〜180分間のそれぞれの投与が、次の投与と約4日から5日
    の間隔をあけられる、請求項84記載の方法。
  89. 【請求項89】 60〜180分間のそれぞれの投与が、次の投与と約4日から5日
    の間隔をあけられる、請求項85記載の方法。
  90. 【請求項90】 パクリタキセルの用量が約60mg/m2であり、かつその投与が2
    1日サイクルの2、6、及び10日目になされる、請求項86記載の方法。
  91. 【請求項91】 化学療法が、約6時間またはそれ以下の期間の、約120mg/m2
    から約275mg/m2の用量でのパクリタキセルの投与を含む、請求項70記載の方法。
  92. 【請求項92】 化学療法が、約6時間またはそれ以下の期間の、約120mg/m2
    から約275mg/m2の用量でのパクリタキセルの投与を含む、請求項71記載の方法。
  93. 【請求項93】 化学療法が、約6時間またはそれ以下の期間の、約120mg/m2
    から約275mg/m2の用量でのパクリタキセルの投与を含む、請求項72記載の方法。
  94. 【請求項94】 化学療法が、約6時間またはそれ以下の期間の、約120mg/m2
    から約275mg/m2の用量でのパクリタキセルの投与を含む、請求項73記載の方法。
  95. 【請求項95】 パクリタキセルの用量が約135mg/m2から約175mg/m2である、
    請求項91記載の方法。
  96. 【請求項96】 パクリタキセルの用量が約135mg/m2から約175mg/m2である、
    請求項92記載の方法。
  97. 【請求項97】 パクリタキセルの用量が約135mg/m2から約175mg/m2である、
    請求項93記載の方法。
  98. 【請求項98】 パクリタキセルの用量が約135mg/m2から約175mg/m2である、
    請求項94記載の方法。
  99. 【請求項99】 化学療法が、約6〜24時間の期間にわたる、約120mg/m2から
    約275mg/m2の用量でのパクリタキセルの投与を含む、請求項70記載の方法。
  100. 【請求項100】 化学療法が、約6〜24時間の期間にわたる、約120mg/m2から
    約275mg/m2の用量でのパクリタキセルの投与を含む、請求項71記載の方法。
  101. 【請求項101】 化学療法が、約6〜24時間の期間にわたる、約120mg/m2から
    約275mg/m2の用量でのパクリタキセルの投与を含む、請求項72記載の方法。
  102. 【請求項102】 化学療法が、約6〜24時間の期間にわたる、約120mg/m2から
    約275mg/m2の用量でのパクリタキセルの投与を含む、請求項73記載の方法。
  103. 【請求項103】 パクリタキセルの用量が約135mg/m2から約175mg/m2である
    、請求項99記載の方法。
  104. 【請求項104】 パクリタキセルの用量が約135mg/m2から約175mg/m2である
    、請求項100記載の方法。
  105. 【請求項105】 パクリタキセルの用量が約135mg/m2から約175mg/m2である
    、請求項101記載の方法。
  106. 【請求項106】 パクリタキセルの用量が約135mg/m2から約175mg/m2である
    、請求項102記載の方法。
  107. 【請求項107】 化学療法が、21日サイクルの1〜11日目に280〜840mg/m2/日
    の用量でなされるエストラムスチンの投与を含む、請求項74記載の方法。
  108. 【請求項108】 化学療法が、21日サイクルの1〜11日目に280〜840mg/m2/日
    の用量でなされるエストラムスチンの投与を含む、請求項75記載の方法。
  109. 【請求項109】 化学療法が、21日サイクルの1〜11日目に280〜840mg/m2/日
    の用量でなされるエストラムスチンの投与を含む、請求項76記載の方法。
  110. 【請求項110】 化学療法が、21日サイクルの1〜11日目に280〜840mg/m2/日
    の用量でなされるエストラムスチンの投与を含む、請求項77記載の方法。
  111. 【請求項111】 エストラムスチンの用量が約600mg/m2/日である、請求項10
    7記載の方法。
  112. 【請求項112】 エストラムスチンの用量が約600mg/m2/日である、請求項10
    8記載の方法。
  113. 【請求項113】 エストラムスチンの用量が約600mg/m2/日である、請求項10
    9記載の方法。
  114. 【請求項114】 エストラムスチンの用量が約600mg/m2/日である、請求項11
    0記載の方法。
  115. 【請求項115】 化学療法が、1〜14日目に約50mg/m2/日の用量でなされるエ
    トポシドの投与を含む、請求項78記載の方法。
  116. 【請求項116】 化学療法が、1〜14日目に約50mg/m2/日の用量でなされるエ
    トポシドの投与を含む、請求項79記載の方法。
  117. 【請求項117】 化学療法が、1〜14日目に約50mg/m2/日の用量でなされるエ
    トポシドの投与を含む、請求項80記載の方法。
  118. 【請求項118】 化学療法が、1〜14日目に約50mg/m2/日の用量でなされるエ
    トポシドの投与を含む、請求項81記載の方法。
  119. 【請求項119】 化学療法が、Q4D×3タキソール-エストラムスチンの組み合
    わせに従うパクリタキセルの投与を含む、請求項82記載の方法。
  120. 【請求項120】 化学療法が、Q4D×3タキソール-エストラムスチンの組み合
    わせに従うパクリタキセルの投与を含む、請求項83記載の方法。
  121. 【請求項121】 化学療法が、Q4D×3タキソール-エストラムスチンの組み合
    わせに従うパクリタキセルの投与を含む、請求項84記載の方法。
  122. 【請求項122】 化学療法が、Q4D×3タキソール-エストラムスチンの組み合
    わせに従うパクリタキセルの投与を含む、請求項85記載の方法。
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