JP2001508810A - 静脈内エストラムスチンリン酸の有効性を高める方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 エストラムスチンリン酸は、癌に対して確認された有効性を持った抗有糸分裂性化学療法剤である。本発明は静脈内エストラムスチンリン酸の治療利益の有効性を高める方法を記載する。本発明は、単一投薬として１３００ｍｇを越える高い投薬量でエストラムスチンリン酸を静脈内投与することを提供する。エストラムスチンリン酸薬物動態の有効な増大が、それによって達成される。エストラムスチンリン酸が他の化学療法剤と組合せ養生における使用のため静脈内投与され得ることがさらに提供される。静脈内エストラムスチンリン酸製剤を用いて達成される治療効果は、前立腺癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、黒色腫、及び他の癌を含む各種の癌の治療に適用可能である。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 静脈内エストラムスチンリン酸の有効性を高める方法 本出願は、１９９８年３月２７日に出願された米国特許仮出願番号第６０／０ ７９，５４２号に対する優先権を請求するものである。 発明の背景 発明の分野 本発明は、エストラジオール‐１７ｂ-リン酸の非ナイトロジェンマスタード 系カルバメート誘導体、エストラムスチンリン酸(estramustine phosphate)の 高投薬量注入剤としての使用に関する。本発明はさらに、静脈内投与したエスト ラムスチンリン酸の有効性を高める方法、およびエストラムスチンリン酸を静脈 内投与することによって癌を治療するための方法に関する。 発明の背景 完全なエストラムスチン分子による細胞毒性が示された(Ｈａｒｔｌｅｙ‐Ａ ｓｐ，１９８２)。組織培養試験は、エストラムスチン（ＥＭ）が分裂中期にあ る腫瘍細胞の分裂を投薬量依存的に遮断する抗有糸分裂剤であることを明らかに した(Ｈａｒｔｌｅｙ‐Ａｓｐ，１９８４)。薬剤が有糸分裂紡錘体を形成する微 小管構造に干渉することによって分裂中期の停止が起こることが知られている。 免疫組織化学を用いて、間期微小管の投薬量依存的な障害が培養ヒト前立腺細胞 で起こることが示された(Ｍａｒｅｅｌ １９８８，Ｄａｈｌｏｆ １９９３)。 インビトロでのＥＭによる処置は、チューブリンだけから成る微小管の構築を阻 害し、チューブリンとの直接相互作用を明らかにした（Ｄａｈｌｌｏｆ １９９ ３)。さらに、微小管結合蛋白（ＭＡＰ）との相互作用も明らかにされた(Ｓｔｅ ａｒｎｓ １９８８)。ＭＡＰは微小管を安定化する上で重要と考えられる高分 子量蛋白である。ＥＭは抗有糸分裂剤の作用機序を示すことがインビボ で確認されている(Ｅｋｌｏｖ，１９９２)。 エストラムスチンリン酸は現在、進行した前立腺癌の治療に使用される抗有糸 分裂剤である。単独薬剤として、ホルモン抗療性前立腺癌におけるその活性は、 国立前立腺癌プロジェクトによる一連の多施設無作為化試験で検討された他のい くつかの細胞毒性薬剤と同等である（Ｍｕｒｐｈｙ，１９８３）。この薬剤は通 常１０‐１５ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で経口投与されるが、一部の国では静脈内 投与が承認されている。しかし、静脈内投与するときのエストラムスチンリン酸 は、本剤の経口投与と同様の投薬量およびスケジュールに従って、すなわち３０ ０‐６００ｍｇの推奨投薬量を静脈内経路で、通常は連続数日間にわたり反復投 与して使用されてきた。これをその後経口投与薬剤に切り換える。 公表文献において、最初静脈内製剤で治療され、その後経口治療に切り換えら れた約５００名の患者からの詳細が記述されている。３００‐６００ｍｇの静脈 内一日投薬量を７‐２１日間用いる導入スケジュールのあと、毎日の経口投与と いうのがこれらの試験で代表的であった。薬剤は緩徐な静脈内注入としてあるい は３００ｍｇ／日のボーラスとして投与された。血栓性静脈炎と末梢静脈内注射 部位の局所刺激が薬剤投与にとっての主要な制限と考えられ、そのために多くの 患者で中心ライン投与の実施あるいは治療の中止が必要となった。４５０ｍｇ／ 日で、ＮａｇｅｌとＫｏｌｌｎ（１９７７）は、この投薬量が「重篤な胃腸障害 を導くので、３００ｍｇ／日が最大静脈内一日投薬量と考えられる」と述べた。 ３００‐６００ｍｇ／日を２１日間、その後週に１または２回同じ投薬量を２ヵ 月間投与された２４５名の患者についてのＡｎｄｅｒｓｓｏｎらのデータでは、 患者の２０％が血栓性静脈炎を呈した。１７％が胃腸障害を示し、９％が肝障害 を示した。そのような反復投与スケジュールから生じる毒性は、しばしば薬剤の 中止を必要とする(Ｌｕｎｄｇｒｅｎ，１９９５)。Ｍａｉｅｒ（１９９０）は、 ９００ｍｇ／日を７‐１０日間毎日静脈内投与し、その後経口療法に切り換えた 。静脈炎は報告されなかったが、１８名の患者のうち１１名（６１％）で重篤な 肝障害が起こり、１名が中毒性肝不全のために死亡した。 それ故技術水準では代表的に、静脈内エストラムスチンリン酸製剤を長期的な 経口エストラムスチン療法を開始するための単独薬剤法として使用した。さらに 、 高投薬量のエストラムスチンリン酸の静脈内投与は、一般に毒性のため禁止も同 然とみなされている。静脈内経路での高投薬量エストラムスチンリン酸の単回投 与が可能であるかどうかは当該技術では未知であり、不明である。経口では１２ ００ｍｇ／ｍ²までの投薬量が投与されているが(Ｋｅｒｅｎ‐Ｒｏｓｅｎｂｅｒ ｇ，１９９７)、薬剤の代謝と生物学的利用能の違いから高投薬量の静脈内製剤 に拡大することはできない。静脈内製剤と異なって経口製剤ではリン酸部分が脱 リン酸化されるため、経口投与後のエストラムスチンの相対的生物学的利用能は わずかに４４％であることが認められた(Ｇｕｎｎａｒｓｓｏｎ，１９８４)。さ らに当該技術では、静脈内エストラムスチンリン酸が、高投薬量の静脈内エスト ラムスチンリン酸の使用を含めて、併用化学療法養生(combinational chemother apy regimens)において使用できるかどうかは不明である。さらに、静脈内エス トラムスチンリン酸が前立腺癌適応症以外の癌に対して臨床的有用性を持つかど うかも当該技術では明らかではない。 以前の研究で、本発明の共同発明者であるＤｒ．Ｂｅｒｙｌ Ｈａｒｔｌｅｙ ‐Ａｓｐ．は初めて他の細胞毒性薬剤とエストラムスチンリン酸の潜在的相乗作 用を認識した(Ｍａｒｅｅｌ １９８８)。相乗作用を達成するためにはエストラ ムスチンへの長期的な接触が必要であることがいくつかの実験で明らかにされた 。それ故、毎日の投与が必要とみなされ、静脈内（ＩＶ）製剤からの以前のデー タがＩＶ投与では一定の高いレベルが臨床的に達成できないであろうと示唆した ため、経口製剤が使用されるに至った。 インビトロで細胞における付加的な、そしておそらく相乗的な抗微小管作用が 、エストラムスチンと他の多くの細胞毒性薬剤について示されている(Ｍａｒｅ ｅｌ １９８８，Ｓｐｅｉｃｈｅｒ １９９２，Ｐｉｅｎｔａ １９９３，Ｂａ ｔｒａ １９９６)。そのため、エストラムスチンリン酸と他の薬剤のヒトにお ける併用が、エストラムスチンリン酸の経口投与を用いて実施された。ビンブラ スチンと組合わせたエストラムスチンリン酸に関する第ＩＩ相試験（Ｓｅｉｄｍ ａｎ，１９９２，Ｈｕｄｅｓ，１９９２，Ｐｉｅｎｔａ，１９９４，Ｈｕｄｅｓ ，１９９６）がホルモン抗療性前立腺癌において実施された。これらの試験では 、８８名の患者において前立腺特異性抗原の５０‐７５％の低下が明らかにされ た。最も頻度の高かった毒性は軽度から中等度の吐気であった。特に注意すべき であるのは、１例の深静脈血栓症(ＤＶＴ)、１例の心筋梗塞、うっ血性心不全の １回のエピソード、および１例の可逆的な神経学的事象を含めた重要な心臓血管 毒性の１０．５％（４／３７）という発生率であり、その結果これらの患者では 治療の中止が必要となり、その原因はエストラムスチンリン酸に帰すると考えら れる。Ｐｉｅｎｔａら（１９９４）によって実施されたもうひとつの第ＩＩ相試 験では、エストラムスチンリン酸（経口）をエトポシドと組合わせた。軟組織疾 患の２０名の患者を含めて、５２名の患者が評価可能であり、その内３例で完全 な応答（ＣＲ）(１５％)、６例で部分的な応答（ＰＲ）(３０％)が認められた。 骨転移のあった３２名の患者のうちで、８名の患者が改善し(２５％)、１２名が 安定した(３８％)。全体として１３名の男性（２５％）が前立腺特異性抗原の７ ５％の減少、２８名の男性（５４％）が５０％の減少を生じた。タキソール（Ｈ ｕｄｅｓ，１９９２）とエストラムスチンリン酸の第Ｉ‐ＩＩ相試験がホルモン 抗療性前立腺癌の１７名の患者で実施された。６名の患者が測定可能な疾患を有 しており、このうち３名が２＋、６および８ヵ月のＰＲを生じた。前立腺癌特異 性抗原（ＰＳＡ）は５８．８％において５０％減少した。応答の平均期間は７ヵ 月であった。グレード３‐４の顆粒球減少症と粘膜炎が２名の患者で起こり、グ レード１‐２の吐気（７０．５％）および１名の患者でグレード３の吐気が認め られた。８名の患者（４７％）で浮腫が見られ、６名の患者（３５．２％）で一 過性のグレード１‐３の肝酵素上昇が見られた。 最近の試験で、Ｐｅｔｒｙｌａｋら（１９９７）は漸増濃度のドセタキセルと 経口投与のエストラムスチンリン酸を使用して、６２％の全体的な前立腺特異性 抗原応答率を明らかにした。二次元的に測定可能な疾患を有する患者において、 ３例（４３％）がリンパ節の部分的応答を達成し、１例が坐骨塊の軽度の応答を 示した。このことは、経口エストラムスチンリン酸との併用治療が有効であるこ とを示している。しかし、これらの細胞毒性薬剤と静脈内エストラムスチンリン 酸の組合せは当該技術では未知である。経口と静脈内エストラムスチンリン酸製 剤の代謝の違い、特にリン酸部分に関する代謝の違いのため、静脈内製剤との併 用療法は不明である。 他の抗有糸分裂薬と異なり、エストラムスチンリン酸の作用はエストラムスチ ン結合蛋白（ＥＭＢＰ）の存在に依存すると思われる(Ｅｋｌｏｖ，１９９６)。 これは通常の条件下では前立腺においてのみ検出される(Ｆｏｒｓｇｒｅｎ，１ ９７９，Ｆｌｕｃｈｅｒ，１９８９)。しかし、同様の蛋白は前立腺腫瘍の他に 肺、乳房神経膠腫、結腸、膵臓のような多くの癌組織でも同定されている(Ｂｊヨ ｒｋ，１９９１，Ｂｅｒｇｈ，１９８８，Ｅｋｌｏｖ，１９９６，Ｅｄｇｒｅｎ ，１９９６，Ｖｏｎ Ｓｃｈｏｕｌｔｚ，１９９４，Ｂｅｒｇｅｎｈｅｉｍ，１ ９９３)。この蛋白は非常に高い親和力でエストラムスチンおよびエストロムス チン（ＥａＭおよびＥｏＭ）と結合し、前立腺腫瘍におけるＥｏＭの選択的保持 の役割を担うと考えられる。経口および静脈内エストラムスチンリン酸で治療さ れた前立腺癌患者では、それぞれ１：６と１：１１の血漿／腫瘍比率が認められ た(Ｎｏｒｌｅｎ，１９８８，Ｗａｌｚ，１９８８)。最近我々は、根治的前立腺 切除術に先立って静脈内エストラムスチンリン酸を患者に単回投与したあとの、 ヒト前立腺腫瘍におけるＥＭＢＰレベルとＥａＭおよびＥｏＭレベルとの相関を 明らかにし、ＥＭＢＰが薬剤保持の原因であろうと示唆した。（Ｗａｌｚ，１９ ９６） 図面の簡単な説明 以下の詳細な説明を参照しながら次のような付属の図面と組合わせて考慮すれ ば、本発明がより明白になり、本発明のより完全な評価およびそれに付随する利 点の多くが容易に得られるであろう： 図１は、１０００ｍｇ(９８０‐１０７０ｍｇの範囲)、１０００ｍｇ／ｍ²お よび１５００ｍｇ／ｍ²の投薬量のＥｓｔｒａｃｙｔ（平均±ＳＥＭ、Ｎ＝４＋ ４＋３）の静脈内単回投与後のエストラムスチンリン酸濃度を示す；および 図 ２は、１０００ｍｇ(９８０‐１０７０ｍｇの範囲)、１０００ｍｇ／ｍ²および １５００ｍｇ／ｍ²の投薬量のＥｓｔｒａｃｙｔ（平均±ＳＥＭ、Ｎ＝４＋４＋ ３）の静脈内単回投与後のエストロムスチン濃度を示す。 発明の開示 本発明は静脈内投与したエストラムスチンリン酸の治療用途と効果を増強する 方法を述べる。本発明は、１３００ｍｇを越える投薬量でのエストラムスチンリ ン酸の静脈内投与を提供する。本発明はまた、９５０ｍｇ／ｍ²（体表面積１ｍ² 当りのミリグラム）を越える投薬量でのエストラムスチンリン酸の静脈内投与を 提供する。本発明はさらに、単一投与としての高投薬量の静脈内エストラムスチ ンリン酸の投与を提供し、これはさらに週１回ベースあるいはそれより長いスケ ジュールで投与することもできる。本発明は、静脈内エストラムスチンの治療利 益を最大にするように薬物動態を至適化することを可能にし、またその上に、さ らに改善された治療利益を提供する、他の化学療法を含めた他の療法と組合わせ たエストラムスチンリン酸の使用を可能にする。本発明は、前立腺、乳房、肺、 卵巣、直腸結腸、黒色腫、膵臓および脳の癌を含めた多数の腫瘍タイプのための 治療法としての静脈内エストラムスチンリン酸の使用を可能にする。 従って、本発明のひとつの適用は、９５０ｍｇ／ｍ²を越える高投薬量のエス トラムスチンリン酸療法を静脈内経路で提供することである。 もうひとつの適用は、エストラムスチンリン酸およびその代謝産物の薬物動態 を最小限の毒性で至適化することを可能にし、さらにかかる至適化が好都合で有 効な併用治療処方を可能にする、静脈内投与スケジュールを提供することである 。 従って、本発明の適用は、細胞毒性化学療法を含めた他の治療処方と組合わせ た静脈内エストラムスチンリン酸の使用を可能にする。 本発明のもうひとつの適用は、エストラムスチンリン酸あるいはその代謝産物 の、エストラムスチン結合タンパク質あるいはエストラムスチン結合タンパク質 様タンパク質（ＥＭＢＰ）への結合飽和量を上昇させ、結合期間を延長させる方 法を提供することである。 それによって、本発明は、前立腺、乳房、肺、卵巣、直腸結腸、黒色腫、膵臓 および脳の癌を含むがそれらに限定されない、ＥＭＢＰを有する癌の静脈内投与 による治療への適用を提供する。 本発明のもうひとつの適用は、癌が誘発する疼痛および尿閉塞を含むがこれら に限定されない、癌に続発する症状を速やかに軽減する方法を提供することであ る。 さらに本発明は、静脈内エストラムスチンリン酸の使用のためのこれらの適用 を剤型に関わりなく可能にする。そのために、本発明はエストラムスチンリン酸 の注入剤を遊離薬剤として、蛋白結合薬剤として、あるいはリポソーム中の薬剤 として提供する。 それによって、本発明は、エストラムスチンリン酸をリポソームと結合して静 脈内投与するエストラムスチンリン酸の製剤を述べる。 ９００ｍｇ／ｍ²以上の投薬量（一般には１回投与当り１３００ｍｇ以上）を 安全に且つ効果的なスケジュール内で投与することができる本発明の方法は極め て予想外である。 本発明は、他の化学療法剤と組合わせた静脈内エストラムスチンの利点を教示 する。本発明はさらに、他の化学療法剤と組合わせた高投薬量の静脈内エストラ ムスチンの利点を教示する。 我々は本発明において、静脈内エストラムスチンリン酸が高いＥＭＢＰ様蛋白 （本文中では単にＥＭＢＰと称する）を有する腫瘍を治療するために使用できる ことを教示する。本発明の新規且つ明白ではない適用は、エストラムスチンリン 酸の経口投与後とエストラムスチンリン酸の高投薬量の静脈内投与後の薬物動態 データの比較から認識することができる。高投薬量の静脈内エストラムスチンリ ン酸に関する薬物動態および毒性データは当該技術では知られていない。エスト ラムスチンリン酸からエストラムスチン（ＥＭ）への脱リン酸化、そしてそれに 続く、ＥＭのエストロン類似体であるエストロムスチン（ＥｏＭ）への１７位で の酸化が、ヒトにおける経口エストラムスチンリン酸の投与後の主要な代謝段階 である。ＥｏＭは、エストラムスチンリン酸を毎日の経口スケジュールで投与し たときに血漿中に認められる主たる代謝産物である。エストロムスチンに基づく 相対的な生物学的利用能は約４４％である(Ｇｕｎｎａｒｓｓｏｎ，１９８４)。 静脈内投与後には、最初エストラムスチンリン酸が血漿中に認められるが、経口 投与後に認められるのと同じ代謝産物に速やかに加水分解され、主要な代謝産物 はエストロムスチンである。エストラムスチンとエストロムスチンはいずれも、 カルバミン酸エステルの開裂によってさらに代謝され、それぞれ約１５％のエス トラジオールとエストロンを生じる(Ｇｕｎｎａｒｓｓｏｎ，１９８１，１９８ ４)。我々は、予想外の臨床的利益を導き得る、高投薬量静脈内投与後の主要な 代謝産物、エストロムスチンの予想外に長いアベイラビリティーを明らかにした 。３００ｍｇの単一静脈内投与で治療した患者からのこれまでのデータは、エス トロムスチンの排泄が１０‐２０時間の半減期を持つことを示した。主な排泄経 路は、リン酸エストロムスチンからエストラムスチン、エストロムスチン、エス トラジオールおよびエストロンへの代謝であった。エストラムスチンリン酸の効 果に関する特に重要なデータは、エストラムスチンリン酸の半減期（図１）およ び主要な細胞毒性代謝産物、エストロムスチンの半減期（図２）であつた。本発 明の方法の適用により、我々はここで、１０００ｍｇ／ｍ²のエストラムスチン リン酸の高投薬量単一静脈内投与後に、エストロムスチンの半減期が約１００時 間と認められたという新規所見を明らかにする(図２)。この所見はさらに、高投 薬量の静脈内エストラムスチンリン酸の治療適用を可能にする。 好ましい実施態様の詳細な説明 本発明は、エストラムスチンリン酸を９５０ｍｇ／ｍ²以上（すなわち１３０ ０ｍｇ以上）の投薬量で投与できることを教示する。 本発明の方法は次のように実施する。好ましい方法では、エストラムスチンリ ン酸を９００ｍｇ／ｍ²を越える単一注入投薬量で投与する。静脈内投与は中心 あるいは末梢静脈内経路のいずれかを通して実施する。想定される薬剤の調製に おいては、包装された静脈内投与用エストラムスチンリン酸の内容物を溶解する 。包装された内容物は、バイアル中のエストラムスチンリン酸のメグルミン塩の 凍結乾燥粉末あるいは同様の凍結乾燥エストラムスチンリン酸から成るがこれら には限定されない。それを最初にエストラムスチンリン酸３００ｍｇにつき５ｍ ｌの滅菌水のような滅菌水中に、あるいは５％デキストロースの静脈内投与用水 溶液中に溶解する。好ましい方法では、５％デキストロース水溶液を希釈液とし て使用する。好ましい方法では、溶解薬剤の調製の間、製剤を振とうしてはなら ず、緩やかに撹拌して混合すべきである。その後溶液を３０分から３時間までの 好ましい注入時間で静脈内注入剤として投与するが、１‐２時間かけて注入する ことが安全で好都合な方法である。食塩水は薬剤の沈降を生じさせることがあり 、従 って注入剤においてはその使用は好ましくない。 エストラムスチンリン酸を末梢静脈内経路で投与するときには、血管刺激を最 小限に抑えるため、より長い注入時間とより大きな総注入容量を用いることが好 ましい。その代わりに、エストラムスチンリン酸の蛋白結合を実現し、それによ って潜在的な血管損傷を最小限に抑えるために、エストラムスチンリン酸溶液を 様々な量の、好ましくは３‐５％のヒトアルブミン、あるいは合成血漿タンパク 質を含めた他の血漿タンパク質と混合することができる。本発明はさらに、エス トラムスチンリン酸の他の製剤あるいは剤型を用いて実施することができる。高 投薬量および１３００ｍｇ以下の投薬量の両方で、末梢あるいは中心静脈を通し てのエストラムスチンリン酸の注入を可能にするエストラムスチンリン酸化学療 法剤のひとつの特に有益な製剤は、リポソームと結合したエストラムスチンリン 酸の注入剤（本文中ではリポソーム被包エストラムスチンリン酸あるいはリポソ ームエストラムスチンと称する）を含む。リポソームエストラムスチンのひとつ の好ましい調製方法では、最初にエストラムスチンリン酸溶液を上述したように 調製し、次に凍結乾燥粉末として使用可能な空のリポソームを含むバイアルに注 入する。リポソームを適切に水和したあと、バイアルを渦動撹拌し、音波破砕し て、患者に注入する。 エストラムスチンリン酸を中心静脈経路を通して投与するときには、三重管腔 カテーテル、ヒックマンカテーテル、鎖骨下動脈ライン、頚静脈ライン、あるい はメディポートを含むがこれらに限定されない、一時的あるいは永続的な静脈ア クセス装置を通して投与を行うことができる。かかる投与は、抗凝固薬療法と同 時に、あるいは投与する患者における潜在的な血管損傷を最小限に抑えるために 様々な量の、好ましくは３‐５％のヒトアルブミンあるいは他の血漿タンパク質 あるいはリポソームエストラムスチンを付加して実施することができるが、必ず しもそうする必要はない。 本発明におけるエストラムスチンリン酸の投薬量は１３００ｍｇ以上であるが 、患者が９５０ｍｇ／ｍ²を越える投薬量で治療されることが好ましい。従って 、ひとつの好ましい方法は１０００ｍｇ／ｍ²の単一静脈内投薬量を投与するこ とである。もうひとつの好ましい方法は１５００ｍｇ／ｍ²の単一静脈内投薬 量を投与することである。さらには、２０００ｍｇ／ｍ２の投薬量が投与できる 。しかし、本発明は９５０ｍｇ／ｍ²以上の他の投薬量を包含し、好ましい投薬 量は制限を意味するものではない。 本発明におけるエストラムスチンリン酸投与の最も好ましいスケジュールは、 最大投薬量４０００ｍｇあるいは３５００ｍｇ／ｍ²までを週に１回投与する単 一注入である。もうひとつの好ましいスケジュールは、２週間毎に１回の単一薬 剤注入の投与である。もうひとつの好ましいスケジュールは、３週間毎に１回の 単一薬剤注入の投与である。もうひとつの好ましいスケジュールは、４週間毎に １回の単一薬剤注入の投与である。他の併用療法のスケジュールを考慮すると、 ひとつのスケジュールが他のものよりも好ましくなるであろう。これらのスケジ ュールは連続的あるいは反復的に繰り返すことができる。 本文中で述べる発明は、エストロムスチン、エストラムスチン、エストロンお よびエストラジオールを含めたエストラムスチンリン酸代謝産物の高い血液及び ／又は組織レベルを延長させる方法を可能にする。従って、他の療法との増強さ れた相乗作用が可能となり、そのような他の療法は化学療法、放射線療法、モノ クローナル抗体、および生物学的療法を含むがこれらに限定されない。本発明は 、エストラムスチンリン酸およびその代謝産物の高い血液および組織レベルの延 長によって治療効果を最大化する。そのためには、エストラムスチンリン酸を９ ５０ｍｇ／ｍ²を越える投薬量で静脈内投与し、化学療法、放射線療法、モノク ローナル抗体、および生物学的療法を含むがこれらに限定されない他の療法と組 合わせて投与する場合に治療効果の最大化が達成される。 好ましい方法では、９５０ｍｇ／ｍ²を越える単一投薬量の静脈内エストラム スチンリン酸を他の細胞毒性化学療法と共に投与することにより、治療利益が強 化される。好ましい方法では、そのような組合せは、他の化学療法剤の３日以内 、好ましくは他の化学療法剤の投与の当日、あるいは他の化学療法剤の投与の前 日に静脈内エストラムスチンリン酸を投与することによって実現される。他の化 学療法剤が、タキソールおよびタキソテールを含むタキサン、およびビンブラス チン、ビンクリスチン、エトポシド、ナベルビン、ドキソルビシン、イリノテカ ン（ＣＰＴ‐１１）を含む薬剤、ならびにリポソーム被包パクリタキセルのよう な リポソーム被包タキサンを含めたリポソーム被包化学療法剤を包含するがこれら に限定されない、抗有糸分裂剤あるいは抗微小管剤から成るとき、特に好ましい 方法が実現される。モノクローナル療法との組合せを用いるとさらに有益である と考えられ、モノクローナル薬剤は放射性ヌクレオチドあるいは抗成長因子剤を 含む。 エストラムスチンリン酸を９５０ｍｇ／ｍ²を越える投薬量の単一注入として 静脈内投与するとき、エストロムスチンの血漿あるいは血清レベルがさらに持続 する。注入は、リン酸エストロムスチン代謝産物の高い血中レベルを維持するた め任意に連続的あるいは反復的に繰り返すことができる。エストラムスチンリン 酸およびその代謝産物のレベルの持続は治療利益を持続させることができる。 本発明は、９５０ｍｇ／ｍ²を越える単回注入投薬量でエストラムスチンリン 酸を静脈内投与することにより、エストラムスチンあるいはその代謝産物のエス トラムスチン結合蛋白あるいはエストラムスチン結合蛋白様蛋白への結合飽和度 を上昇させる方法を提供する。同様に、９５０ｍｇ／ｍ²を越える静脈内投薬量 の薬剤を投与することにより、本発明においてエストラムスチンリン酸あるいは その代謝産物のエストラムスチン結合タンパク質あるいはエストラムスチン結合 タンパク質様タンパク質（ＥＭＢＰ）への結合期間が延長する。それ故、エスト ラムスチン結合タンパク質あるいはエストラムスチン結合タンパク質様タンパク 質のいずれかを有するすべての癌が静脈内エストラムスチンリン酸によって治療 できる。前立腺癌をそのように治療することは特に好ましい。乳癌、黒色腫、肺 癌、膵癌、結腸直腸癌、卵巣癌、および脳の癌をそのように治療することはさら に好ましい。前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膵癌、黒色腫、肺癌、および脳の癌を含 む癌の群を包含するがそれらに限定されない、エストラムスチン結合タンパク質 あるいはエストラムスチン結合タンパク質様タンパク質のいずれかを有する癌を 治療する際に、エストラムスチンリン酸を静脈内投与し、その単一投薬量が９５ ０ｍｇ／ｍ²を越えることが特に好ましい。 かかる癌はさらに、単独薬剤としてあるいは他の化学療法と組合わせて、リポ ソームエストラムスチンを用いて治療することができる。かかる投与は好ましく は、他の療法と組合わせてまたは他の療法なしで、本発明のスケジュールで連続 的あるいは反復的に繰り返す。かかるスケジュールは、週に１回、２週間毎に１ 回、３週間毎に１回、あるいは４週間毎に１回のスケジュールで投与する、他の 化学療法剤と静脈内エストラムスチンリン酸の併用治療を含み得る。前立腺癌、 乳癌、黒色腫、肺癌、膵癌、結腸直腸癌、卵巣癌、および脳の癌の治療において 使用するとき、静脈内投与のエストラムスチンリン酸を他の化学療法細胞毒性薬 剤と組合わせて投与することが特に好ましい。前立腺癌、乳癌、肺癌、膵癌、結 腸直腸癌、卵巣癌、および脳の癌の治療において使用するとき、静脈内投与のエ ストラムスチンリン酸を放射線療法と組合わせて投与することはさらに一層好ま しい。前立腺癌、乳癌、肺癌、膵癌、結腸直腸癌、卵巣癌、および脳の癌を含む エストラムスチン結合タンパク質あるいはエストラムスチン結合タンパク質様タ ンパク質を有する癌を治療する際に、他の癌療法と組合わせて使用するとき、エ ストラムスチンリン酸を９５０ｍｇ／ｍ²を越える静脈内投薬量で投与すること はさらに好ましい。 本発明は、客観的および主観的な治療利益を可能にする。実現される利益は、 腫瘍の大きさの縮小、クオリティ・オブ・ライフの改善、尿閉のような腫瘍閉塞 の軽減、癌が誘発する疼痛の緩和、生存率の改善、癌再発までの期間の延長、あ るいは他の改善の証拠に関連すると考えられる。特に、単独薬剤としてあるいは 好ましくは他の癌療法と組合わせて、９５０ｍｇ／ｍ²を越える投薬量でエスト ラムスチンリン酸を静脈内投与することにより、速やかな客観的あるいは主観的 な治療利益が達成される。従って、本発明は、癌が誘発する尿閉の速やかな軽減 および癌誘発の疼痛の速やかな緩和を可能にする。 本発明の他の特徴は、本発明の説明のために与えられ、それに制限されること のない例示的実施態様の以下の記載によって明らかになるであろう。 実施例 以下の臨床ケースは実施例のためであり制限するものでない。 実施例１：進行した転移性の前立腺癌に罹った２名の患者は、中心ラインを通し て静脈内に与えたエストラムスチンリン酸によって治療した。その患者に２５０ ０ｍｇ／ｍ²のエストラムスチンリン酸投薬量を与えた。エストラムスチンリン 酸は、反復方式で週スケジュールで単一注入として投与した。それぞれの注入投 薬は、９０分の注入にわたり投与した。その注入は、深刻な毒性なしに良く許容 され、且つ両方の患者は、その前立腺特異抗原(ＰＳＡ)における応答(減少)を示 した。 実施例２：進行した転移性の前立腺癌に罹った３名の患者は、中心ラインを通し て静脈内に１０００ｍｇ／ｍ²の投薬量で与えたエストラムスチンリン酸によっ て治療した。エストラムスチンリン酸は、反復方式で週スケジュールで単一注入 として投与した。それぞれの注入投薬は、３０分の注入にわたり投与した。その 注入は、ＰＳＡ応答を示しているそれぞれの患者で良く許容された。 実施例３：進行した転移性の前立腺癌に罹った３名の患者は、中心ラインを通し て静脈内に１５００ｍｇ／ｍ²の投薬量で与えたエストラムスチンリン酸によっ て治療した。エストラムスチンリン酸は、反復方式で週スケジュールで単一注入 として投与した。その注入投薬は、３０分にわたる又は一時間にわたる注入で投 与した。その注入は、塊状腫瘍アデノパシーへの応答を示している１名の患者で 良く許容された。 実施例４：進行した転移性の前立腺癌に罹った３名の患者は、中心線を通して静 脈内に与えたエストラムスチンリン酸によって治療した。その患者に２０００ｍ ｇ／ｍ²のエストラムスチンリン酸投薬量を与えた。エストラムスチンリン酸は 、反復方式で週スケジュールで単一注入として投与した。それそれの注入投薬は 、６０分の注入にわたり投与した。抗トロンビン剤を静脈血栓症予防のために補 足投与した。そのエストラムスチンリン酸注入は、深刻な毒性なしに且つＰＳＡ 応答の証拠を伴って、良く許容された。 本発明は、その全体を参照によりここに組み込まれる、1998年３月27日に提出 された米国仮出願第60/079,542号に基づくものである。 明らかに、本発明の多数の変更と変形が、上述した教示に照らして可能である 。従ってそれは、添付した請求の範囲の範囲内であり、本発明は、ここに特に記 載された以外に実践されるであろうと解される。

【手続補正書】 【提出日】平成１１年１２月２８日（１９９９．１２．２８） 【補正内容】 特許請求の範囲 １． エストラムスチンリン酸の単一注入の投薬量が１３００ｍｇ又は９５０ｍ ｇ／ｍ²を越えるエストラムスチンリン酸の静脈内製剤。 ２． 週スケジュールに一度、２週スケジュール毎に一度、３週スケジュール毎 に一度又は４週スケジュールに一度の単一投薬としての使用のための請求項１記 載の製剤。 ３． 他の抗癌治療又は化学療法剤との組合せの使用のための請求項１記載の製 剤。 ４． エストラムスチンリン酸が養生における薬剤の一つである、多剤化学療法 養生の治療利益の有効性を高める医薬の製造のためのエストラムスチンリン酸の 静脈内製剤での使用。 ５． 抗有糸分裂剤又は抗微小管剤が養生における他の薬剤である請求項４記載 の使用。 ６． エストラムスチンリン酸が養生における薬剤の一つである多剤化学療法養 生の治療利益の有効性を高める請求項１記載の製剤。 ７． 第２の化学療法剤と、その投与の日に又は３日以内に静脈内投与するエス トラムスチンとを含む、エストシムスチンの持続した上昇した血漿レベルをもた らす、エストラムスチンと第２の化学療法剤の間の相乗的組合せ。 ８． 第２の化学療法剤が抗有糸分裂剤又は抗微小管剤を含む請求項７記載の組 合せ。 ９． 静脈内投与のためのエストラムスチンがエストラムスチンリン酸を含む請 求項７記載の組合せ。 １０． エストラムスチンリン酸の単一注入の投薬量が１３００ｍｇ又は９５０ ｍｇ／ｍ²を越える請求項９記載の組合せ。 １１． 第２の化学療法剤と、その投与の日に又は３日以内に静脈内投与するエ ストラムスチンとを含む、エストロムスチンの上昇した血漿レベルをもたらす、 エストラムスチン代謝産物エストロムスチンと第２の化学療法剤との間の相乗的 相互作用を促進する組合せ。 １２． 第２の化学療法剤が、抗有糸分裂剤又は抗微小管剤である請求項１１記 載の組合せ。 １３． 静脈内投与のためのエストラムスチンがエストラムスチンリン酸を含む 請求項１１記載の組合せ。 １４． エストラムスチンリン酸の単一注入の投薬量が１３００ｍｇ又は９５０ ｍｇ／ｍ²を越える請求項１３記載の組合せ。 １５． 治療利益の有効性を高める薬剤の作製における使用のための請求項７又 は１１記載の組合せ。 １６． エストラムスチンとエストロムスチンの血漿レベルを維持することにお ける使用のために、任意に連続手法において注入を繰り返す、エストラムスチン リン酸の単一注入の投薬量が、１３００ｍｇ又は９５０ｍｇ／ｍ²を越える、エ ストラムスチンリン酸の静脈内製剤。 １７． 治療利益を維持することにおける使用のための請求項１６記載の製剤。 １８． エストラムスチンの結合飽和量を増加すること及び又はエストラムスチ ン結合タンパク質、又はエストラムスチン結合タンパク質様タンパク質へのエス トラムスチン又はその代謝産物の結合持続時間を延長することにおける使用のた め、エストラムスチンリン酸の単一注入の投薬量が、１３００ｍｇ又は９５０ｍ ｇ／ｍ²を越える、エストラムスチンリン酸の静脈内製剤。 １９． エストラムスチン結合タンパク質、又はエストラムスチン結合タンパク 質様タンパク質を有する癌の治療における使用のための請求項１８記載の製剤。 ２０． それらの癌が、前立腺癌、乳癌、黒色腫、肺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、 卵巣癌又は脳の癌からなる群から選択される請求項１９記載の製剤。 ２１． 乳癌、肺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、黒色腫又は脳の癌からなる 群から選択される癌の治療用の薬剤の作製において、任意に１又はそれ以上の化 学療法剤と組合せる、エストラムスチンリン酸の静脈内製剤の使用。 ２２． 注入が３０分から３時間にわたり与えられるような使用のために請求項 １記載の製剤。 ２３． 癌で誘発される尿閉塞からの軽減及び又は癌で誘発される痛みの軽減を 達成することにおける使用のための請求項１記載の製剤。 ２４． 抗微小管剤かタキサンである請求項５記載の使用。 ２５． 抗微小管剤がリポソーム被包したタキサンである請求項５記載の使用。 ２６． リポソーム被包したタキサンがリポソーム被包したパクリタキセルであ る請求項２５記載の使用。 ２７． 養生における別な薬剤が、ＣＰＴ−１１、ドキソルビシン、エトポシド 、ナベルビン、ビンブラスチンからなる群から選択される請求項４記載の使用。 ２８． 養生における１の薬剤がタキサンを含み、養生における別の薬剤が９５ ０ｍｇ／ｍ²を越える投薬量でエストラムスチンリン酸を含む、多剤化学療法養 生の治療利益の有効性を高めることにおける使用のためのエストラムスチンリン 酸の静脈内製剤。 ２９． 抗微細管剤がタキサンである請求項８記載の組合せ。 ３０． 抗微小管剤がタキサンである請求項１２記載の組合せ。 ３１． エストラムスチンがリポソーム内に被包されるエストラムスチンリン酸 の製剤。 ３２． 癌の治療における使用のための請求項３１記載の製剤。 ３３． リポソーム内に被包されたエストラムスチンリン酸からなる化学療法剤 。 ３４． 前立腺癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌又は黒色腫からな る群から選択される癌の治療における使用のためのリポソーム被包したエストラ ムスチンリン酸の製剤。 ３５． 静脈内投与のための請求項３１記載の製剤。 ３６． 抗癌治療における同時、分離又は連続的な使用のために組み合わせた調 製物として、静脈内投与のために適したエストラムスチンリン酸と１又はそれ以 上の化学療法剤を含む生産物。 ３７． １又はそれ以上の化学療法剤がＣＰＴ−１１、ドキソルビシン、エトポ シド、ナベルビン及びタキサン誘導体からなる群から選択される請求項３６記載 の生産物。 ３８． 静脈内投与に適したエストラムスチンリン酸の単一注入の投薬量が１３ ００ｍｇ又は９５０ｍｇ／ｍ²を越える請求項３６記載の生産物。 ３９． 前立腺癌、乳癌、黒色腫、肺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌又は脳の 癌の治療における使用のための請求項３６から３８のいずれか１項記載の生産物 。 ４０． アルブミンをさらに含む請求項１記載の製剤。 ４１． アルブミンがヒトアルブミンである請求項４０記載の製剤。 ４２． 静脈内投与に適したエストラムスチンリン酸がアルブミンをさらに含む 請求項３６から３８のいずれか１項記載の生産物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/704 Ａ６１Ｋ 31/704 31/7042 31/7042 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ボー・フレドホルム スウェーデン・Ｓ―254・84・ヘルシング ボルグ・ラロッドストルプスヴァーゲン・ ５ (72)発明者 パー−オルヴ・グナールソン スウェーデン・Ｓ―252・51・ヘルシンボ ルグ・ガルトナーガタン・４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 静脈内投薬として、１３００ｍｇを越える単一注入の投薬量によってエス トラムスチンリン酸を投与する方法。 ２． 静脈内投薬として、９５０ｍｇ／ｍ²を越える単一注入の投薬量によって エストラムスチンリン酸を投与する方法。 ３． エストラムスチンリン酸が週スケジュールに一度単一注入として投与され る請求項１又は２記載の方法。 ４． エストラムスチンリン酸が２週スケジュール毎に一度単一注入として投与 される請求項１又は２記載の方法。 ５． エストラムスチンリン酸が３週スケジュール毎に一度単一注入として投与 される請求項１又は２記載の方法。 ６． エストラムスチンリン酸が４週スケジュール毎に一度単一注入として投与 される請求項１又は２記載の方法。 ７． エストラムスチンリン酸が他の抗癌治療薬と組み合わせて投与される請求 項１又は２記載の方法。 ８． エストラムスチンリン酸が他の化学療法剤と組み合わせて静脈内投与され る請求項７記載の方法。 ９． 養生における薬剤の一つが、静脈内製剤としてエストラムスチンリン酸を 投与することによって、エストラムスチンを含む、多剤化学療法養生の治療利益 の有効性を高める方法。 １０． 上記静脈内製剤が高い投薬量で与えられるエストラムスチンリン酸を含 む請求項９記載の方法。 １１． 養生における他の薬剤が、抗有糸分裂剤又は抗微小管剤を含む請求項９ 記載の方法。 １２． エストラムスチンリン酸の単一注入の投薬量が１３００ｍｇを越える請 求項１０記載の方法。 １３． エストラムスチンリン酸の単一注入の投薬量が９５０ｍｇ／ｍ²を越え る請求項１０記載の方法。 １４． エストラムスチンと第２の化学療法剤の間の相乗的相互作用を促進する ために； エストラムスチンが静脈内製剤として投与され；及び エストラムスチンが上記第２の化学療法剤の投与の日に、又は３日以内に投 与される、エストラムスチンの継続して増加した血漿レベルを生じさせる方法。 １５． 上記第２の化学療法剤が抗有糸分裂剤又は抗微小管剤を含む請求項１４ 記載の方法。 １６． 静脈内製剤がエストラムスチンリン酸を含む請求項１４記載の方法。 １７． エストラムスチンリン酸の単一注入の投薬量が１３００ｍｇを越える請 求項１６記載の方法。 １８． エストラムスチンリン酸の単一注入の投薬量が９５０ｍｇ／ｍ²を越え る請求項１６記載の方法。 １９． エストロムスチンと第２の化学療法剤の間の相乗的相互作用を促進する ために； エストラスチンが静脈内製剤として投与され；及び エストラムスチンが上記第２の化学療法剤の投与の日に、又は３日以内に投 与される、エストラムスチン代謝産物エストロムスチンの増加した血漿レベルを 生じさせる方法。 ２０． 上記第２の化学療法剤が抗有糸分裂剤又は抗微小管剤を含む請求項１９ 記載の方法。 ２１． 静脈内製剤がエストラムスチンリン酸を含む請求項１９記載の方法。 ２２． エストラムスチンリン酸の単一注入の投薬量が１３００ｍｇを越える請 求項２１記載の方法。 ２３． エストラムスチンリン酸の単一注入の投薬量が９５０ｍｇ／ｍ²を越え る請求項２１記載の方法。 ２４． 治療利益の有効性を高めるための請求項１４記載の方法。 ２５． 治療利益の有効性を高めるための請求項１９記載の方法。 ２６． エストラムスチンリン酸が１３００ｍｇを越える投薬量で単一注入とし て静脈内投与され；任意に連続手法において注入を繰り返す、エストラムスチン とエストロムスチンの血漿レベルを持続するための方法。 ２７． エストラムスチンリン酸が９５０ｍｇ／ｍ²を越える投薬量で単一注入 として静脈内投与され；任意に連続手法において注入を繰り返す、エストラムス チンとエストロムスチンの血漿レベルを持続するための方法。 ２８． 治療利益が持続される請求項２６記載の方法。 ２９． 治療利益が持続される請求項２７記載の方法。 ３０． エストラムスチンが１３００ｍｇを越える単一注入投薬量でエストラム スチンリン酸の静脈内製剤として投与され；及び エストラムスチン結合タンパク質の結合飽和量がそれによって増大される、エ ストラムスチン結合タンパク質又は類似タンパク質へのエストラムスチンの結合 飽和量を増加する方法。 ３１． エストラムスチンが９５０ｍｇ／ｍ²を越える単一注入投薬量でエスト ラムスチンリン酸の静脈内製剤として投与され；及び エストラムスチン結合タンパク質の結合飽和量がそれによって増大される、エ ストラムスチン結合タンパク質又は類似タンパク質へのエストラムスチン又はそ の代謝産物の結合飽和量を増加する方法。 ３２． エストラムスチンが１３００ｍｇを越える単一注入投薬量でエストラム スチンリン酸の静脈内製剤として投与され；及び エストラムスチン結合タンパク質の結合持続時間がそれによって延長される、 エストラムスチン結合タンパク質又は類似タンパク質へのエストラムスチン又は その代謝産物の結合持続時間を延長する方法。 ３３． エストラムスチンが９５０ｍｇ／ｍ²を越える単一注入投薬量でエスト ラムスチンリン酸の静脈内製剤として投与され；及び エストラムスチン結合タンパク質の結合持続時間がそれによって延長される、 エストラムスチン結合タンパク質又は類似タンパク質へのエストラムスチン又は その代謝産物の結合持続時間を延長する方法。 ３４． 該方法がエストラムスチン結合タンパク質又はエストラムスチン結合タ ンパク質様タンパク質を有している癌の治療に使用される請求項３０記載の方法 。 ３５． 上記癌が、前立腺癌、乳癌、黒色腫、肺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣 癌及び脳の癌からなる群から選択される請求項３４記載の方法。 ３６． 該方法がエストラムスチン結合タンパク質、又は類似タンパク質を有す る癌を治療するために使用される請求項３１記載の方法。 ３７． 上記癌が、前立腺癌、乳癌、黒色腫、肺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣 癌及び脳の癌からなる群から選択される請求項３６記載の方法。 ３８． 該方法がエストラムスチン結合タンパク質、又は類似タンパク質を有す る癌を治療するために使用される請求項３２記載の方法。 ３９． 上記癌が、前立腺癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌及び脳 の癌からなる群から選択される請求項３８記載の方法。 ４０． 該方法がエストラムスチン結合タンパク質、又は類似タンパク質を有す る癌を治療するために使用される請求項３３記載の方法。 ４１． 上記癌が、前立腺癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、黒色 腫、及び脳の癌からなる群から選択される請求項４０記載の方法。 ４２． エストラムスチンリン酸が静脈内投与される乳癌の治療方法。 ４３． エストラムスチンリン酸が静脈内投与される肺癌の治療方法。 ４４． エストラムスチンリン酸が静脈内投与される膵臓癌の治療方法。 ４５． エストラムスチンリン酸が静脈内投与される結腸直腸癌の治療方法。 ４６． エストラムスチンリン酸が静脈内投与される卵巣癌の治療方法。 ４７． エストラムスチンリン酸が静脈内投与される脳の癌の治療方法。 ４８． 注入が３０分から３時間にわたり与えられる請求項１記載の方法。 ４９． 注入が３０分から３時間にわたり与えられる請求項２記載の方法。 ５０． 癌で誘発される尿閉塞からの軽減が達成される請求項１記載の方法。 ５１． 癌で誘発される尿閉塞からの軽減が達成される請求項２記載の方法。 ５２． 癌で誘発される痛みの迅速な軽減が達成される請求項１記載の方法。 ５３． 癌で誘発される痛みの迅速な軽減が達成される請求項２記載の方法。 ５４． エストラムスチンリン酸が、１又はそれ以上の他の化学療法剤と組み合 わせて投与される請求項４２記載の方法。 ５５． エストラムスチンリン酸が、１又はそれ以上の他の化学療法剤と組み合 わせて投与される請求項４３記載の方法。 ５６． エストラムスチンリン酸が、１又はそれ以上の他の化学療法剤と組み合 わせて投与される請求項４４記載の方法。 ５７． エストラムスチンリン酸が、１又はそれ以上の他の化学療法剤と組み合 わせて投与される請求項４５記載の方法。 ５８． エストラムスチンリン酸が、１又はそれ以上の他の化学療法剤と組み合 わせて投与される請求項４６記載の方法。 ５９． エストラムスチンリン酸が、１又はそれ以上の他の化学療法剤と組み合 わせて投与される請求項４７記載の方法。 ６０． エストラムスチンリン酸が静脈内投与される黒色腫の治療方法。 ６１． エストラムスチンリン酸が、１又はそれ以上の他の化学療法剤と組み合 わせて投与される請求項６０記載の方法。 ６２． 上記抗微小管剤がタキサンである請求項１１記載の方法。 ６３． 上記抗微小管剤がリポソーム被包したタキサンである請求項１１記載の 方法。 ６４． 上記リポソーム被包したタキサンがリポソーム被包したパクリタキセル である請求項６３記載の方法。 ６５． 上記養生における別な薬剤がＣＰＴ−１１である請求項９記載の方法。 ６６． 上記養生における別な薬剤がドキソルビシンである請求項９記載の方法 。 ６７． 上記養生における別な薬剤がエトポシドである請求項９記載の方法。 ６８． 上記養生における別な薬剤がナベルビンである請求項９記載の方法。 ６９． 上記養生における別な薬剤がビンブラスチンである請求項９記載の方法 。 ７０． 養生における１の薬剤がタキサンを含み、養生における別な薬剤がエス トラムスチンリン酸を含み、且つエストラムスチンリン酸が９５０ｍｇ／ｍ²を 越える投薬量で静脈内投与される、多剤化学療法養生の治療利益の有効性を高め る方法。 ７１． 上記抗微小管剤がタキサンである請求項１５記載の方法。 ７２． 上記抗微小管剤がタキサンである請求項２０記載の方法。 ７３． エストラムスチンリン酸がリポソーム内に最初に被包され、次いで静脈 内投与される、エストラムスチンリン酸の投与方法。 ７４． エストラムスチンがリポソームの中に被包されたエストラムスチンリン 酸製剤。 ７５． リポソーム被包したエストラムスチンリン酸が投与される癌の治療方法 。 ７６． リポソーム内に被包したエストラムスチンリン酸からなる化学療法剤。 ７７． リポソーム被包したエストラムスチンリン酸が投与される前立腺癌の治 療方法。 ７８． リポソーム被包したエストラムスチンリン酸が投与される乳癌の治療方 法。 ７９． リポソーム被包したエストラムスチンリン酸が投与される肺癌の治療方 法。 ８０． リポソーム被包したエストラムスチンリン酸が投与される膵臓癌の治療 方法。 ８１． リポソーム被包したエストラムスチンリン酸が投与される結腸直腸癌の 治療方法。 ８２． リポソーム被包したエストラムスチンリン酸が投与される卵巣癌の治療 方法。 ８３． リポソーム被包したエストラムスチンリン酸が投与される黒色腫の治療 方法。 ８４． 静脈内投与を意図した請求項７４記載の製剤。 ８５． 静脈内投与のために適したエストラムスチンリン酸と、１又はそれ以上 の化学療法剤とを、抗癌治療において同時、別々又は連続的使用のため組合わせ た調製物として含む生産物。 ８６． 上記１又はそれ以上の化学療法剤が、ＣＰＴ−１１、ドキソルビシン、 エトポシド、ナベルビン及びタキサン誘導体からなる群から選択される請求項８ ５記載の生産物。 ８７． 上記静脈内投与のために適したエストラムスチンリン酸が、１３００ｍ ｇを越える単一注入投薬量として用いられる請求項８５記載の生産物。 ８８． 上記静脈内投与のために適したエストラムスチンリン酸が、９５０ｍｇ ／ｍ²を越える単一注入投薬量として用いられる請求項８５記載の生産物。 ８９． 前立腺癌、乳癌、黒色腫、肺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌及び脳の 癌の治療用の請求項８５から８８のいずれか１項記載の生産物。 ９０． 請求項８５から８８のいずれか１項記載の生産物の投与を含む、前立腺 癌、乳癌、黒色腫、肺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌及び脳の癌の治療方法。