KR20010021656A - 정맥내 에스트라무스틴 포스페이트의 효력 상승 방법 - Google Patents

정맥내 에스트라무스틴 포스페이트의 효력 상승 방법 Download PDF

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KR20010021656A
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마이클 에스. 코프레스키
베릴 아스프
보 프레드홀름
페르-올브 군나르손
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로렌스 티. 마이젠헬더
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Abstract

에스트라무스틴 포스페이트는 암에 대해 효능이 입증된 항유사분열 화학요법제이다. 본 발명은 정맥내 에스트라무스틴 포스페이트의 치료 효과를 상승시키는 방법을 기재하고 있다. 본 발명은 에스트라무스틴 포스페이트를 단독 투여로서 1300 mg을 초과하는 고용량으로 정맥내 투여한다. 그에 따라, 에스트라무스틴 포스페이트 약물동력학이 효과적으로 향상된다. 또한, 에스트라무스틴 포스페이트를 또다른 화학요법제와 함께 조합 처방으로 정맥내 투여할 수도 있다. 정맥내 에스트라무스틴 포스페이트 제제를 사용하여 달성된 치료적 장점은 전립선 암, 유방암, 폐암, 결장직장암, 췌장암, 난소암, 흑색종 및 기타 암을 비롯한 여러 종류의 암 치료에 적용될 수 있다.

Description

정맥내 에스트라무스틴 포스페이트의 효력 상승 방법 {METHODS TO POTENTIATE INTRAVENOUS ESTRAMUSTINE PHOSPHATE}
본 출원은 1998년 3월 27일에 출원된 미국 가출원 제60/079,542호에 대한 우선권을 청구한다.
세포독성 작용은 자연그대로의 에스트라무스틴 분자 때문인 것으로 밝혀졌다 (Hartley-Asp, 1982). 조직 배양 연구 결과 에스트라무스틴 (EM)이 투여량 의존적으로 종양 세포 분열을 중기에 차단하는 항유사분열제라는 것이 밝혀졌다 (Hartley-Asp, 1984). 세포 분열이 중기에서 정지되는 것은 유사분열의 방추섬유를 형성하는 미소관 구조체를 약물이 방해하기 때문인 것으로 알려져 있다. 배양된 인간 전립선 세포에서 분열중간기 미소관의 투여량 의존성 교란이 일어난다는 것이 면역조직 화학의 도움으로 밝혀졌다 (Mareel 1988, Dahllof 1993). 시험관 내에서의 EM 처리에 의해 투불린만으로 구성된 미소관의 조합이 억제되었으므로 이는 투불린과의 직접적 상호작용을 시사한다 (Dahllof 1993). 또한, 미소관 결합 단백질 (MAP)과의 상호작용이 증명되었다 (Stearns 1988). MAP는 미소관 안정화에 중요한 것으로 생각되는 고분자량 단백질이다. EM이 항유사분열제의 작용 메카니즘을 보인다는 것이 생체내에서 확인되었다 (Ekloev, 1992).
그에 따라 에스트라무스틴 포스페이트는 진행된 전립선 선암의 치료에 현재 사용되는 항유사분열제이다. 호르몬-불응성 전립선 암에서의 단독 약제로서 그의 활성은 국립 전립선 암 프로젝트 (National Prostatic Cancer Project) (Murphy, 1983)에 의해 여러 기관에서 행해진 일련의 무작위 시험에서 연구된 몇몇 다른 세포독성제의 활성과 유사한 정도이다. 이 약제는 통상 10∼15 mg/kg/일의 투여량으로 경구 투여되지만, 몇몇 나라에서는 정맥내 투여가 승인되어 있다. 그러나, 정맥내 투여시에 에스트라무스틴 포스페이트를 경구 투여에 부합하는 투여량 및 스케쥴에 따라 사용하여 왔다. 즉, 1 일 300∼600 mg의 추천된 투여량을 연속적인 며칠간에 걸쳐 통상 반복적으로 정맥내 투여하였다. 그후에, 약제를 경구 투여하였다.
먼저 정맥내 제제로 치료한 다음 경구 치료한 약 500 명의 환자에 대한 상세한 기록을 발행된 자료에서 찾아볼 수 있다. 7 내지 21 일동안 정맥내 투여로 1 일 300∼600 mg을 사용한 다음 1 일 경구 투여량을 사용하는 도입 스케쥴이 이 연구에서 통상적인 것이었다. 약물은 느린 정맥내 주사로서 또는 환괴로서 300 mg/일로 투여하였으며, 말초 정맥내 주사 부위에서의 혈전정맥염 및 국소 자극이 약물 투여의 주요 한계 요인으로 생각되었으므로 많은 환자에게 있어서 중추선 투여를 도입하거나 또는 치료를 중단하는 것이 필요했다. 450 mg/일 투여에 있어서, 나겔(Nagel) 및 쾰른(Koelln) (1997)은, 이러한 투여량이 "심각한 위장관 문제를 일으키므로 300 mg/일의 최대 1 일 투여량으로 정맥내 투여하였다"라고 언급하였다. 앤더슨 (Andersson)등에 의해 편집된 문헌에는, 21 일동안 300∼600 mg/일을 투여받은 다음 동일한 용량을 2 개월동안 1주 1회 또는 2회 투여받은 245 명의 환자들중에서 20 %의 환자가 혈전정맥염을 나타냈고, 17 %가 위장관 문제를 나타냈으며, 9 %가 간 장애를 나타냈다고 기재되어 있다. 이러한 반복 투여 스케쥴에서 비롯된 독성으로 인해 종종 약물을 중단하는 것이 필요하며 (Lundgren (1995), Maier (1990)), 7∼10 일동안 900 mg/일의 1 일 정맥내 투여량을 투여한 다음 경구 치료하면 정맥염은 나타내지 않으나 18 명의 환자중 11 명 (61 %)에게서 심각한 간 장애가 일어났고, 1명은 독성 간 부전증으로 인해 사망하였다.
따라서, 당 기술분야에서는 이러한 사정으로 인해 에스트라무스틴의 장기간 경구 치료법을 개시하기 위해 단독-약제 방법으로서 통상적으로 정맥내 에스트라무스틴 포스페이트 제제를 사용하였다. 더욱이, 에스트라무스틴 포스페이트의 고용량 정맥내 투여는 일반적으로 독성으로 인해 금지되는 것으로 생각한다. 에스트라무스틴 포스페이트의 고용량 단독 투여를 정맥내 투여로 실현할 수 있다는 것은 당 기술분야에 공지되어 있지도 않고 용이하게 착상할 수도 없다. 최대 1200 mg/m2의 투여량을 경구 투여한 경우는 있으나 (Keren-Rosenberg, 1997), 경구 투여후 에스트로무스틴의 상대적 생체이용률이 단지 44 %라는 것과 (Gunnarsson, 1984) 정맥내 제제와는 달리 경구 제제에서는 포스페이트 잔기가 탈인산화 된다는 약물 대사와 생체이용률에서의 차이로 인해 고용량 정맥내 제제에 대해서는 추측할 수 없다. 또한, 고용량 정맥내 에스트라무스틴 포스페이트의 사용을 비롯하여 정맥내 에스트라무스틴 포스페이트가 조합 화학요법 처방에서 사용될 수 있다는 것이 당 기술분야에는 알려져 있지 않다. 또한, 정맥내 에스트라무스틴 포스페이트가 전립선 암 이외의 암에 대해 임상적 유용성을 갖는다는 것도 당 기술분야에 알려져 있지 않다.
본 발명의 공동-발명자인 Dr. Beryl Hartley-Asp는 이전의 연구에서, 에스트라무스틴 포스페이트를 기타 세포독성제와 함께 사용하였을때 에스트라무스틴 포스페이트의 효력 상승 가능성을 처음으로 인식하였다. 효력 상승을 달성하기 위해서는 에스트라무스틴에 대한 지속적인 노출이 필요하다는 것이 몇몇 실험에서 증명되었다. 그 결과, 정맥내 제제로부터의 기존의 데이타가 정맥내 투여로는 임상적으로 높은 수준을 지속적으로 달성할 수 없다는 것을 시사하고 있으므로, 경구 제제를 사용하여 매일 투여하는 것이 필요한 것으로 생각되었다.
시험관내 세포에서 부가적이고 상승적일 수도 있는 항미소관 효과가 에스트라무스틴과 기타 많은 세포독성제에 대해 밝혀졌다 (Mareel 1988, Speicher 1992, Pienta 1993, Batra 1996). 즉, 에스트라무스틴 포스페이트의 경구 투여를 이용하여, 인체에서 에스트라무스틴 포스페이트와 기타 약제의 조합이 수행되었다. 빈블라스틴 (vinblastine)과 조합된 에스트라무스틴 포스페이트를 사용한 임상 2상 시험 (Seidman 1992, Hudes 1992, Pienta 1994, Hudes 1996)을 호르몬 불응성 전립선 암에서 수행하였다. 이 시험에서 88 명의 환자에게서 전립선 특이적 항원의 50∼75 %가 감소되었음이 밝혀졌다. 가장 빈번한 독성은 약하거나 심하지 않은 구역질이었다. 특히, 심부 정맥 혈전증 (DVT), 심근 경색, 울혈성 심부전의 에피소드 및 가변성 신경계 질병을 비롯한 중요한 심혈관 독성의 빈도가 10.5 % (4/37)로 나타났다는 것이 주목되며, 이러한 독성이 나타나는 환자들에게서는 치료를 중단하는 것이 필요한데 이러한 상태는 에스트라무스틴 포스페이트 때문일 수 있다. 피엔타(Pienta) 등 (1994)에 의해 수행된 다른 임상 2상 시험에서, 에스트라무스틴 포스페이트 (경구)가 에토포시드와 조합되었다. 연조직 질병을 가진 20 명의 환자를 포함하여 52 명의 환자들을 평가하였으며; 이중 3 명에게서는 완전한 반응 (CR) (15 %)이 관찰되었고 6 명에게서는 부분적인 반응 (PR) (30 %)이 관찰되었다. 골 전이가 일어난 32 명의 환자중에서 8 명의 환자 (25 %)가 개선되었으며 12 명의 환자 (38 %)는 진행이 멈추었다. 총 13 명의 남성 (25 %)에게서 전립선 특이적 항원의 75 %가 감소되었으며, 28 명의 남성 (54 %)에게서는 50 % 감소되었다. 호르몬 불응성 전립선 암을 가진 17 명의 환자에 대해 탁솔 (Hudes, 1992)과 에스트라무스틴 포스페이트에 대한 임상 1-2상 연구를 수행하였다. 6 명의 환자는 질병을 측정할 수 있었으며, 이중 3 명에게서는 2, 6 및 8 개월의 PR이 얻어졌다. 전립선 특이적 항원 (PSA)은 58.8 % 에서 50 % 이상 감소되었다. 반응의 평균 지속기간은 7 개월이었다. 2 명의 환자에게서 등급 3-4의 과립구감소증 및 점막염이 발생하였으며, 1 명의 환자에게서 등급 1-2 (70.5 %) 및 등급 3의 구역질이 발생하였다. 8 명의 환자 (47 %)에게서 부종이 관찰되었고, 6 명의 환자 (35.2 %)에게서 등급 1-3의 일시적인 간 효소 상승이 나타났다.
경구 투여된 에스트라무스틴 포스페이트와 함께 증가된 투여량의 도세탁셀 (docetaxel)을 사용하는 페트릴락(Petrylak) 등 (1997)의 최근 연구에서는 총 전립선 특이적 항체 반응 비율이 62% 인 것으로 증명되었다. 2차원적으로 측정가능한 질병을 가진 환자중에서, 3 명 (43 %)은 임파선에서의 부분적 반응을 보였으며, 1 명은 좌골 괴에서의 약한 반응을 보였다. 이는 경구 에스트라무스틴 포스페이트와의 조합 치료가 효과가 있음을 증명하는 것이다. 그러나, 이러한 세포독성제와 정맥내 에스트라무스틴 포스페이트의 조합은 당 기술분야에 알려져 있지 않다. 경구 대 정맥내 에스트라무스틴 포스페이트 제제에 있어서 특히 포스페이트 잔기에 대한 대사 차이로 인하여 정맥내 제제와의 조합 치료법을 유추하는 것은 용이하지 않다.
다른 항유사분열제와는 달리, 에스트라무스틴 포스페이트의 효과는 에스트라무스틴 결합 단백질 (EMBP)의 존재에 의존하는 것으로 나타났다 (Ekloev, 1996). 이 단백질은 정상 상태하에서는 전립선에서만 발견된다 (Forsgren, 1979, Flucher, 1989). 그러나, 전립선 종양 뿐만 아니라 폐, 유방, 신경교종, 결장, 췌장과 같은 많은 암성 조직에서도 유사한 단백질이 또한 확인되었다 (Bjoerk, 1991, Bergh 1988, Ekloev 1996, Edgren 1996, Von Schoultz 1994, Bergenheim 1993). 이 단백질은 매우 큰 친화력으로 에스트라- 및 에스트로-무스틴 (EaM 및 EoM)와 결합하고, 전립선 종양에서 EoM의 선택적 잔류의 원인이 되는 것으로 생각되며, 이 경우 각각 에스트라무스틴 포스페이트로 경구 및 정맥내 치료된 전립선 암 환자에게서 1:6 내지 1:11 혈장/종양의 비율이 관찰되었다 (Norlen 1988, Walz 1988). 최근들어, 본 발명자들은 근치적 전립선절제술 전에 환자에게 에스트라무스틴 포스페이트를 단독 정맥내 투여한 후, 인간 전립선 종양에서의 EMBP의 수준과 EaM 및 EoM의 수준간의 상관관계를 증명하였으며, 그 결과 EMBP가 약물 체류의 원인이 될 수 있음을 나타내고 있다 (Walz, 1996).
본 발명은 에스트라디올-17b-포스페이트의 질소 무함유 머스타드 카르바메이트 유도체인 에스트라무스틴 포스페이트의 고투여량 주입제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 정맥내 투여된 에스트라무스틴 포스페이트의 효력 상승 방법 및 에스트라무스틴 포스페이트를 정맥내 투여함으로써 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
하기 상세한 설명을 참조하고 이를 첨부된 도면과 연관지어 고려하였을 때 본 발명이 더욱 잘 이해되므로, 본 발명을 더욱 완전히 이해할 수 있고 본 발명의 많은 부수적인 장점들을 쉽게 파악할 수 있을 것이다.
도 1은 1000 mg (980∼1070 mg의 범위), 1000 mg/m2및 1500 mg/m2의 용량으로 투여된 에스트라시트 (Estracyt) (평균±SEM, N=4+4+3)의 단독 정맥내 투여후에 에스트라무스틴 포스페이트의 농도를 나타낸다.
도 2는 1000 mg (980∼1070 mg의 범위), 1000 mg/m2및 1500 mg/m2의 용량으로 투여된 에스트라시트 (평균±SEM, n=4+4+3)의 단독 정맥내 투여후에 에스트로무스틴의 농도를 나타낸다.
발명의 요약
본 발명은 정맥내 투여된 에스트라무스틴 포스페이트의 치료 용도 및 효능을 상승시키는 방법을 기술하고 있다. 본 발명은 1300 mg을 초과하는 투여량으로 에스트라무스틴 포스페이트를 정맥내 투여하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 950 mg/m2(체표면적의 m2당 mg)를 초과하는 투여량으로 에스트라무스틴 포스페이트를 정맥내 투여하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 단독 투여로서의 고용량 정맥내 에스트라무스틴 포스페이트의 투여법을 제공하며, 이는 1 주일 또는 그 이상의 스케쥴로 추가 투여될 수도 있다. 본 발명은 치료적 장점을 최대화하기 위해 약물속도를 최적화할 수 있으며, 또한 기타 화학요법을 비롯한 기타 치료법과 조합하여 정맥내 에스트라무스틴 포스페이트를 사용함으로써 더욱 향상된 치료적 효과를 제공할 수 있다. 본 발명은 전립선, 유방, 폐, 난소, 결장직장, 흑색종, 췌장 및 뇌 암을 비롯한 다수의 종양 유형에 대한 치료제로서 정맥내 에스트라무스틴 포스페이트를 사용할 수 있도록 한다.
따라서, 본 발명의 한가지 적용 측면은 투여량이 950 mg/m2을 초과하는 고용량의 에스트라무스틴 포스페이트 정맥내 치료법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 적용 측면은 정맥내 투여 스케쥴을 제공하는 데 있으며, 이러한 투여 스케쥴에 의하면 에스트라무스틴 포스페이트 및 그의 대사물질의 약물동력학적 반응을 최소 독성으로 최적화할 수 있고, 또한 이러한 최적화에 의해 치료법을 편리하고 효과있게 조합할 수 있다
따라서, 본 발명을 적용하면 정맥내 에스트라무스틴 포스페이트를 세포독성 화학요법을 비롯한 기타 치료적 처방과 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 적용성은 결합 포화도를 증가시키고, 에스트라무스틴 결합 단백질 또는 에스트라무스틴 결합 단백질-유사 단백질 (EMBP)에 대한 에스트라무스틴 포스페이트 또는 그의 대사물질의 결합 지속시간을 연장시키는 방법을 제공하는 데 있다.
이에 의해, 본 발명은 전립선, 유방, 폐, 난소, 결장직장, 흑색종, 췌장 및 뇌 암에 한정되는 것은 아니지만 이들을 비롯한 EMBP를 갖는 암을 정맥내 투여에 의해 치료하는 데 적용할 수 있다.
본 발명의 다른 용도는 암-유발 통증 및 요폐에 한정되는 것은 아니지만 이들을 비롯한 암의 부수적 증후를 신속히 완화시키는 방법을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명은 제형과는 무관하게 상기 적용 측면에 있어서 정맥내 에스트라무스틴 포스페이트의 사용을 가능케 한다. 따라서, 본 발명은 유리 약제로서, 단백질-결합된 약제로서, 또는 리포좀내의 약제로서 주입용 에스트라무스틴 포스페이트를 제공한다.
따라서, 본 발명은 리포좀과 결합하여 에스트라무스틴 포스페이트를 정맥내 투여하는 에스트라무스틴 포스페이트의 제제를 기술하고 있다.
따라서, 900 mg/m2초과 (일반적으로 투여당 1300 mg 초과)의 투여량을 효과적인 스케쥴로 안전하게 투여할 수 있는 본 발명의 방법은 극히 예상외의 것이다.
본 발명은 다른 화학요법제와 조합된 정맥내 에스트라무스틴의 장점을 교시하고 있다. 본 발명은 또한 다른 화학요법제와 조합된 고용량 정맥내 에스트라무스틴의 장점을 교시하고 있다.
본 발명에 있어서, 본 발명자들은 정맥내 에스트라무스틴 포스페이트가 증가된 EMBP-유사 단백질 (이하, 단순히 EMBP로 약기)을 가진 종양을 치료하기 위해 사용될 수 있음을 교시하고 있다.
본 발명의 신규성 및 진보성은 에스트라무스틴 포스페이트의 경구 투여 후의 약물동력학적 데이타를 에스트라무스틴 포스페이트의 고용량 정맥내 투여 후의 것과 비교한 것으로부터 파악할 수 있다. 고용량 정맥내 에스트라무스틴 포스페이트에 관한 약물동력학 및 독성 데이타는 당 기술분야에 알려져 있지 않다. 에스트라무스틴 포스페이트의 인체내 경구 투여 후에, 에스트라무스틴 포스페이트가 에스트라무스틴으로 탈인산화된 다음, 17 위치에서 EM의 에스트론 유사체인 에스트로무스틴 (EoM)으로 산화되는 것이 주요 대사 단계이다. EoM은 에스트라무스틴 포스페이트가 매일 경구적 스케쥴로 투여되었을 때 혈장에서 발견되는 주된 대사물질이다. 에스트로무스틴을 기준으로 한 상대 생체이용률은 약 44 %이다 (Gunnarsson, 1984). 정맥내 투여후에, 초기에는 에스트라무스틴 포스페이트가 혈장에서 발견되지만, 경구 투여후에 발견되는 것과 동일한 대사물질로 급속히 가수분해되며, 주요 대사물질은 에스트로무스틴이다. 에스트라무스틴 및 에스트로무스틴은 모두 카르바민 에스테르의 분해에 의해 더욱 대사되어, 각각 약 15 % 에스트라디올 및 에스트론이 수득된다 (Gunnarsson, 1981, 1984). 본 발명자들은 고용량 정맥내 투여후에 주요 대사물질인 에스트로무스틴의 이용가능성이 뜻밖에 지속되고 이에 의해 예상밖의 임상적 효과를 제공할 수 있음을 증명하였다. 300 mg의 단독 정맥내 투여량으로 치료된 환자로부터 얻어진 이전의 데이타는 에스트로무스틴의 제거가 10 내지 20 시간의 반감기를 갖는다는 것을 증명하였다. 주요 제거 경로는 에스트로무스틴 포스페이트가 에스트라무스틴, 에스트로무스틴, 에스트라디올 및 에스트론으로 되는 대사이다. 에스트라무스틴 포스페이트의 효능에 대한 특히 중요한 데이타는 에스트라무스틴 포스페이트 (도 1) 및 주요 세포독성 대사물질 에스트로무스틴 (도 2)의 반감기이다. 본 발명의 방법을 적용함으로써, 본 발명자들은 에스트라무스틴 포스페이트를 1000 mg/m2으로 단독 고용량 정맥내 투여하면 에스트로무스틴의 반감기가 약 100 시간으로 밝혀졌다는 새로운 연구결과를 설명한다 (도 2). 또한, 이러한 연구결과에 따라 고용량 정맥내 에스트라무스틴 포스페이트를 치료적 용도로 사용할 수 있다.
바람직한 실시형태의 상세한 설명
본 발명은 약 950 mg/m2이상 (즉, 1300 mg 이상)의 투여량으로 에스트라무스틴 포스페이트를 투여할 수 있다는 것을 교시하고 있다.
본 발명의 방법은 다음과 같이 수행된다. 바람직한 방법에서, 에스트라무스틴 포스페이트는 950 mg/m2를 초과하는 단독 주입 형태로 투여된다. 정맥내 투여는 중추 또는 말초 정맥내 경로를 통해 수행된다. 목적하는 약제의 제조시에, 정맥내 사용을 위해 포장된 에스트라무스틴 포스페이트의 성분을 용해시키는데 이때 포장된 성분들은 에스트라무스틴 포스페이트의 바이알 내의 메글루민 염의 동결건조 분말 또는 유사한 동결 건조된 에스트라무스틴 포스페이트로 구성될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니며, 이들을 300 mg 에스트라무스틴 포스페이트 당 5 ml 멸균수와 같은 멸균수 중에 먼저 용해시키거나 또는 정맥내 투여를 위한 5 % 덱스트로스 수용액 중에 먼저 용해시킨다. 바람직한 방법에서는 5 % 덱스트로스 수용액을 희석제로서 사용한다. 바람직한 방법에서, 용해된 약제의 제조시에 제제를 진탕해서는 안되며 천천히 위 아래를 거꾸로 하여 혼합해야 한다. 이어서, 용액을 정맥내 주입으로 투여하는데, 이때 소요되는 바람직한 주입 지속 시간은 30 분 내지 3 시간이며, 1 내지 2 시간에 걸친 주입이 안전하고 편리한 방법이다. 식염수 용액은 약제 침전을 일으킬 수 있으므로 주입액에서 이를 사용하는 것은 바람직하지 않다.
에스트라무스틴 포스페이트를 말초 정맥내 경로를 통해 투여할 때, 주입 시간을 길게하고 총 주입액 부피를 보다 다량으로 사용하는 것이 혈관 자극을 최소화하기 위해 바람직하다. 별법으로는, 에스트라무스틴 포스페이트 용액을 다양한 양, 바람직하게는 3∼5 %의 인간 알부민 또는 합성 혈장 단백질을 비롯한 기타 혈장 단백질과 혼합하여 에스트라무스틴 포스페이트의 단백질 결합을 달성하고, 그에 따라 가능성있는 혈관 손상을 최소화할 수 있다.
본 발명은 또한 에스트라무스틴 포스페이트의 기타 제제 또는 제형을 사용하여 실행할 수도 있다. 말초 또는 중추 정맥을 통해 고용량 및 1300 mg 미만의 용량으로 에스트라무스틴 포스페이트를 주입할 수 있는 화학요법제 에스트라무스틴 포스페이트의 특히 유리한 제제로는 리포좀과 결합된 에스트라무스틴 포스페이트의 주입액이 포함된다 (이하, 리포좀에 캡슐화된 에스트라무스틴 포스페이트 또는 리포좀 에스트라무스틴으로 언급함). 리포좀 에스트라무스틴의 한가지 바람직한 제조 방법에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트 용액을 먼저 상기 기재된 방식으로 제조한 다음, 동결건조 분말로서 구입가능한 비어있는 리포좀을 함유하는 바이알 내에 주입한다. 리포좀을 적절히 수화한 후, 바이알을 교반하고 초음파처리한 다음, 환자에게 주입한다.
에스트라무스틴 포스페이트를 중추 정맥 경로를 통해 투여할 때, 삼중 루멘 카테터, 힉멘 (Hickman) 카테터, 쇄골하선, 경정맥선 또는 중간-포트에 한정되지는 않지만 이들을 비롯하는 일시적 또는 영구적 정맥 접근 기구를 통해 투여할 수 있다. 상기 투여는 반드시 필수적인 것은 아니지만, 항응고제 요법과 동시에, 또는 다양한 양, 바람직하게는 3∼5 %의 인간 알부민 또는 기타 혈장 단백질 또는 리포좀 에스트라무스틴의 첨가와 동시에 수행될 수도 있으며, 이로써 환자에게서의 가능한 혈관 손상을 최소화할 수 있다.
본 발명에 있어서 에스트라무스틴 포스페이트의 용량은 1300 mg를 넘지만, 950 mg/m2을 초과하는 투여량으로 환자를 치료하는 것이 바람직하다. 그 때문에, 한가지 바람직한 방법은 1000 mg/m2의 단독 정맥내 용량을 투여하는 것이다. 다른 바람직한 방법은 1500 mg/m2의 단독 정맥내 용량을 투여하는 것이다. 또한, 2000 mg/m2의 용량이 투여될 수도 있다. 그러나, 본 발명은 950 mg/m2를 초과하는 다른 용량을 포함하며, 바람직한 용량이란 어떠한 제한을 의미하는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 가장 바람직한 에스트라무스틴 포스페이트 투여 스케쥴은 1주 1회 4000 mg 또는 3500 mg/m2의 최대 투여량으로 단독 주입하는 것이다. 다른 바람직한 스케쥴은 매 2주 1회 단독 약물 주입하는 것이다. 다른 바람직한 스케쥴은 매 3주 1회 단독 약물 주입하는 것이다. 다른 바람직한 스케쥴은 매 4주 1회 단독 약물 주입하는 것이다. 다른 수반되는 치료법과의 스케쥴을 고려하면 한 가지 스케쥴이 다른 것에 비해 바람직할 수도 있다. 이러한 스케쥴들은 연속적 또는 반복적 방식으로 되풀이될 수 있다.
본 명세서에 기재된 본 발명은 에스트로무스틴, 에스트라무스틴, 에스트론 및 에스트라디올을 비롯한 에스트라무스틴 포스페이트 대사물에 대해 혈액 및/또는 조직에서의 농도를 높게 상승된 수준으로 지속시킬 수 있다. 즉, 화학요법, 방사선 요법, 단클론성 항체 및 생물학적 요법에 한정되지는 않지만 이들을 비롯한 다른 치료법과의 개선된 상승 작용을 얻을 수 있다. 본 발명은 에스트라무스틴 포스페이트 및 그의 대사물질의 혈액 및 조직내 농도를 높게 지속시킴으로써 치료적 효과를 최대화할 수 있다. 따라서, 에스트라무스틴 포스페이트를 950 mg/m2를 초과하는 용량으로 정맥내 투여하고, 방사선 요법, 화학요법, 단클론성 항체 및 생물학적 요법에 한정되지 않지만 이들을 비롯한 다른 암 치료법과 조합하여 투여할 때 치료 효과가 최대로 달성된다.
바람직한 방법에 있어서, 치료 효과는 다른 세포독성 화학요법과 함께 950 mg/m2을 초과하는 단독 용량으로 에스트라무스틴 포스페이트를 정맥내 투여함으로써 상승된다. 바람직한 방법에서, 상기 조합은 다른 화학요법제를 투여한 3 일 내에, 바람직하게는 다른 화학요법제의 투여 당일에, 또는 투여 전날에 에스트라무스틴 포스페이트를 정맥내 투여함으로써 달성된다. 기타 화학요법제가 탁솔 및 탁소테르를 비롯한 탁산, 및 빈블라스틴, 빈크리스틴, 에토포시드, 나벨빈, 독소루비신, 이리노테칸 (CPT-11)을 비롯한 약제, 및 리포좀으로 캡슐화된 파크리탁셀과 같은 리포좀으로 캡슐화된 탁산을 비롯한 리포좀으로 캡슐화된 화학요법제를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 항유사분열제 또는 항미소관제로 구성될 때 특히 바람직한 방법이 달성된다. 또한, 단클론성 요법과의 조합이 이용된다면, 단클론성 약제가 방사선뉴클레오티드 또는 성장 저해 인자 약제를 포함하는 것이 더욱 유리할 수 있다.
에스트라무스틴 포스페이트가 950 mg/m2를 초과하는 용량으로 단독 주입으로 정맥내 투여될 때, 에스트로무스틴의 혈장 또는 혈청 수준이 더욱 지속된다. 에스트라무스틴 포스페이트 대사물질의 혈액 수준을 높게 유지하기 위해서는, 주입을 임의로 연속적 또는 반복적 방식으로 되풀이할 수도 있다. 그로써, 에스트라무스틴 포스페이트 및 그의 대사물질의 수준을 유지하여 치료 효과를 지속할 수 있다.
따라서, 본 발명은 950 mg/m2을 초과하는 단독 주입 용량으로 에스트라무스틴 포스페이트를 정맥내 투여함으로써, 에스트라무스틴 또는 그의 대사물질의 에스트라무스틴 결합 단백질 또는 유사 단백질로의 결합 포화도를 증가시키는 방법을 제공한다. 유사하게, 본 발명에 있어서, 약제를 950 mg/m2를 초과하는 정맥내 용량으로 투여함으로써, 에스트라무스틴 결합 단백질 또는 에스트라무스틴 결합 단백질-유사 단백질 (EMBP)로의 에스트라무스틴 포스페이트 또는 그의 대사물질의 결합 지속기간이 길어진다. 그때문에, 에스트라무스틴 결합 단백질 또는 에스트라무스틴 결합 단백질 유사 단백질을 가진 모든 암은 정맥내 에스트라무스틴 포스페이트에 의해 치료될 수 있다. 이러한 방식으로 전립선 암을 치료하는 것이 특히 바람직하다. 또한, 유방암, 흑색종, 폐암, 췌장암, 결장직장암, 난소암 및 뇌암을 이러한 방식으로 치료하는 것이 바람직하다. 전립선 암, 유방암, 난소암, 췌장암, 흑색종, 폐암 및 뇌암을 비롯한 암 종류에 한정되는 것은 아니지만 이들을 포함하는, 에스트라무스틴 결합 단백질 또는 에스트라무스틴 결합 단백질 유사 단백질을 가진 암을 치료할 때, 950 mg/m2을 초과하는 단독 용량으로 에스트라무스틴 포스페이트를 정맥내 투여하는 것이 특히 바람직하다.
상기 암들은 또한 리포좀 에스트라무스틴을 사용하여 단독 약제로서 또는 기타 화학요법과 조합하여 치료될 수도 있다. 상기 투여는 다른 치료법과 조합하거나 조합하지 않으면서, 본 발명의 스케쥴에서 연속적 또는 반복적 방식으로 되풀이하는 것이 바람직하다. 즉, 상기 스케쥴은 정맥내 에스트라무스틴 포스페이트와 기타 화학요법 치료법을 조합하여 1주 1회, 매 2주 1회, 매 3주 1회, 또는 매 4주 1회의 스케쥴 및 그외의 변형된 스케쥴로 치료하는 것을 포함할 수 있다.
전립선암, 유방암, 흑색종, 폐암, 췌장암, 결장직장암, 난소암 및 뇌암의 치료에 사용될 때, 정맥내 투여된 에스트라무스틴 포스페이트를 기타 화학요법 세포독성제와 병용 투여하는 것이 특히 바람직하다. 또한, 전립선암, 유방암, 폐암, 췌장암, 결장직장암, 및 뇌암의 치료에서 사용될 때, 정맥내 투여된 에스트라무스틴 포스페이트를 방사선 치료와 함께 투여하는 것이 특히 바람직하다. 또한, 전립선 암, 유방암, 폐암, 췌장암, 결장직장암, 난소암, 및 뇌암을 포함하여 에스트라무스틴 결합 단백질 또는 에스트라무스틴 결합 단백질 유사 단백질을 가진 암의 치료시에, 에스트라무스틴 포스페이트를 다른 암 치료법과 조합하여 사용할때 950 mg/m2을 초과하는 정맥내 투여량으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명은 객관적 및 주관적 치료 효과를 모두 제공할 수 있다. 달성되는 효과는 종양 크기를 감소시키고, 삶의 질을 개선하고, 요폐와 같은 종양 폐쇄증을 감소시키고, 암-유발 통증을 감소시키고, 생존율을 향상시키고, 시간경과에 따른 암 재발을 감소시키고, 또는 기타 개선된 징후가 나타나는 것과 관련될 수 있다. 특히, 에스트라무스틴 포스페이트를 950 mg/m2을 초과하는 용량으로 단독 약제로서 또는 바람직하게는 기타 암 치료법과 조합하여 정맥내 투여함으로써 빠른 객관적 또는 주관적 치료 효과가 달성된다. 따라서, 본 발명은 암-유발 요폐를 급속히 완화시킬 수 있고 암-유발 통증을 급속히 경감시킬 수 있다.
본 발명의 기타 특징들은 하기 기술된 전형적인 실시형태에서 명백해질 것이며, 하기 실시형태는 단지 본 발명의 예증을 위한 것일 뿐, 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
하기 임상 사례는 일례로서 제공된 것이며 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예 1: 전이성 전립선 암이 진전된 2 명의 환자를 중추선을 통해 에스트라무스틴 포스페이트를 정맥내 투여하여 치료하였다. 환자들은 2500 mg/m2의 용량으로 에스트라무스틴 포스페이트를 투여받았다. 에스트라무스틴 포스페이트를 매주 1 회 스케쥴로 반복적으로 단독 주입으로 투여하였다. 각각의 주입 용량을 90 분에 걸쳐 투여하였다. 주입은 심각한 독성없이 용인되었으며, 양쪽 환자 모두 전립선 특이적 항원 (PSA)에서 반응 (감소)을 나타내었다.
실시예 2: 전이성 전립선 암이 진전된 3 명의 환자를 중추선을 통해 1000 mg/m2의 용량의 에스트라무스틴 포스페이트를 정맥내 투여하여 치료하였다. 에스트라무스틴 포스페이트를 매주 1 회 스케쥴로 반복적으로 단독 주입으로서 투여하였다. 각각의 주입 용량을 30 분에 걸쳐 투여하였다. 주입은 PSA 반응을 나타낸 수명의 환자에게서 성공적으로 용인되었다.
실시예 3: 전이성 전립선 암이 진전된 3 명의 환자를 중추선을 통해 1500 mg/m2의 용량의 에스트라무스틴 포스페이트를 정맥내 투여하여 치료하였다. 에스트라무스틴 포스페이트를 매주 1 회 스케쥴로 반복적으로 단독 주입으로서 투여하였다. 각각의 주입 용량을 30 분 또는 1 시간에 걸쳐 투여하였다. 주입은 부피가 큰 종양 선종에서 반응을 나타낸 1 명의 환자에게 용인되었다.
실시예 4: 전이성 전립선 암이 진전된 3 명의 환자를 중추선을 통해 에스트라무스틴 포스페이트를 정맥내 투여하여 치료하였다. 환자들은 2000 mg/m2의 용량으로 에스트라무스틴 포스페이트를 투여받았다. 에스트라무스틴 포스페이트를 매주 1 회 스케쥴로 반복적으로 단독 주입으로서 투여하였다. 각각의 주입 용량을 60 분에 걸쳐 투여하였다. 정맥 혈전증 예방을 위해 항혈전제를 추가로 투여하였다. 에스트라무스틴 포스페이트 주입은 심각한 독성없이 용인되었으며, PSA 반응을 나타내었다.
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본 출원은 1998 년 3 월 27 일 출원된 미국 가출원 번호 제60/079,542호를 기초로 하고 있으며, 그의 전체내용은 본 명세서에서 참조문헌으로 포함되었다.
명백하게, 상기 내용을 고려하여 본 발명의 다양한 수정 및 변형이 가능하다. 따라서, 본 명세서에 구체적으로 기재되지 않는 한, 첨부된 청구범위의 범위내에서 본 발명을 실행할 수 있음을 이해해야 한다.

Claims (90)

  1. 단독 주입 용량이 1300 mg을 초과하는, 정맥내 투여 방법으로 에스트라무스틴 포스페이트를 투여하는 방법.
  2. 단독 주입 용량이 950 mg/m2을 초과하는, 정맥내 투여 방법으로 에스트라무스틴 포스페이트를 투여하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트를 주 당 1회의 스케쥴로 단독 주입으로 투여하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트를 매 2주마다 1회의 스케쥴로 단독 주입으로 투여하는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트를 매 3주마다 1회의 스케쥴로 단독 주입으로 투여하는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트를 매 4주마다 1 회의 스케쥴로 단독 주입으로 투여하는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트를 다른 항암 치료제와 병용 투여하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트를 다른 화학요법제와 정맥내로 병용 투여하는 방법.
  9. 에스트라무스틴 포스페이트를 정맥내 제제로서 투여함으로써, 처방 약물의 하나가 에스트라무스틴을 포함하는 다-약물 화학요법 처방의 치료 효과를 상승시키는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 정맥내 제제가 고용량으로 제공되는 에스트라무스틴 포스페이트를 포함하는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 처방 약물의 다른 하나가 항유사분열제 또는 항미소관제를 포함하는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트의 단독 주입 용량이 1300 mg을 초과하는 방법.
  13. 제10항에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트의 단독 주입 용량이 950 mg/m2을 초과하는 방법.
  14. 에스트라무스틴을 정맥내 제제로서 투여하며;
    에스트라무스틴을 제 2의 화학요법제의 투여 당일 또는 그로부터 3 일내에 투여하는, 에스트라무스틴과 제 2의 화학요법제 간의 상승 작용을 촉진하기 위하여 에스트라무스틴의 혈장내 수준을 장시간 높게 유지하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 제 2의 화학요법제가 항유사분열제 또는 항미소관제를 포함하는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 정맥내 제제가 에스트라무스틴 포스페이트를 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트의 단독 주입 용량이 1300 mg을 초과하는 방법.
  18. 제16항에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트의 단독 주입 용량이 950 mg/m2을 초과하는 방법.
  19. 에스트라무스틴을 정맥내 제제로서 투여하며;
    에스트라무스틴을 제 2의 화학요법제의 투여 당일 또는 그로부터 3 일내에 투여하는, 에스트로무스틴과 제 2의 화학요법제 간의 상승 작용을 촉진하기 위하여 에스트라무스틴 대사물질인 에스트로무스틴의 혈장내 수준을 높이는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 제 2의 화학요법제가 항유사분열제 또는 항미소관제를 포함하는 방법.
  21. 제19항에 있어서, 정맥내 제제가 에스트라무스틴 포스페이트를 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트의 단독 주입 용량이 1300 mg을 초과하는 방법.
  23. 제21항에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트의 단독 주입 용량이 950 mg/m2을 초과하는 방법.
  24. 제14항에 있어서, 치료 효과를 상승시키는 방법.
  25. 제19항에 있어서, 치료 효과를 상승시키는 방법.
  26. 에스트라무스틴 포스페이트를 1300 mg을 초과하는 용량으로 단독 주입으로 정맥내 투여하고; 경우에 따라서 연속 방식으로 주입을 반복하는, 에스트라무스틴 및 에스트로무스틴의 혈장내 수준을 지속하는 방법.
  27. 에스트라무스틴 포스페이트를 950 mg/m2을 초과하는 용량으로 단독 주입으로 정맥내 투여하고; 경우에 따라서 연속 방식으로 주입을 반복하는, 에스트라무스틴 및 에스트로무스틴의 혈장내 수준을 지속하는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 치료 효과가 지속되는 방법.
  29. 제27항에 있어서, 치료 효과가 지속되는 방법.
  30. 에스트라무스틴을 에스트라무스틴 포스페이트로서 1300 mg을 초과하는 단독 주입 용량으로 정맥내 제제로 투여하고;
    그로써 에스트라무스틴 결합 단백질의 결합 포화도를 향상시키는,
    에스트라무스틴 결합 단백질 또는 유사-단백질에 대한 에스트라무스틴의 결합 포화도를 증가시키는 방법.
  31. 에스트라무스틴을 에스트라무스틴 포스페이트로서 950 mg/m2을 초과하는 단독 주입 용량으로 정맥내 제제로 투여하고;
    그로써 에스트라무스틴 결합 단백질의 결합 포화도를 증가시키는,
    에스트라무스틴 결합 단백질 또는 유사-단백질에 대한 에스트라무스틴 또는 그의 대사물질의 결합 포화도를 증가시키는 방법.
  32. 에스트라무스틴을 에스트라무스틴 포스페이트로서 1300 mg을 초과하는 단독 주입 용량으로 정맥내 제제로 투여하고;
    그로써 에스트라무스틴 결합 단백질의 결합 지속시간을 연장하는,
    에스트라무스틴 결합 단백질 또는 유사-단백질에 대한 에스트라무스틴 또는 그의 대사물질의 결합 지속시간을 연장하는 방법.
  33. 에스트라무스틴을 에스트라무스틴 포스페이트로서 950 mg/m2을 초과하는 단독 주입 용량으로 정맥내 제제로 투여하고;
    그로써 에스트라무스틴 결합 단백질의 결합 지속시간을 연장하는,
    에스트라무스틴 결합 단백질 또는 유사-단백질에 대한 에스트라무스틴 또는 그의 대사물질의 결합 지속시간을 연장하는 방법.
  34. 제30항에 있어서, 에스트라무스틴 결합 단백질 또는 에스트라무스틴 결합 단백질-유사 단백질을 가진 암을 치료하기 위해 사용되는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 암이 전립선암, 유방암, 흑색종, 폐암, 췌장암, 결장직장암, 난소암, 및 뇌암으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  36. 제31항에 있어서, 에스트라무스틴 결합 단백질 또는 유사-단백질을 가진 암을 치료하기 위해 사용되는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 암이 전립선암, 유방암, 흑색종, 폐암, 췌장암, 결장직장암, 난소암, 및 뇌암으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  38. 제32항에 있어서, 에스트라무스틴 결합 단백질 또는 유사-단백질을 가진 암을 치료하기 위해 사용되는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 암이 전립선암, 유방암, 폐암, 췌장암, 결장직장암, 난소암, 및 뇌암으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  40. 제33항에 있어서, 에스트라무스틴 결합 단백질 또는 유사-단백질을 가진 암을 치료하기 위해 사용되는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 암이 전립선암, 유방암, 폐암, 췌장암, 결장직장암, 난소암, 흑색종 및 뇌암으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  42. 에스트라무스틴 포스페이트를 정맥내 투여하는 유방암의 치료 방법.
  43. 에스트라무스틴 포스페이트를 정맥내 투여하는 폐암의 치료 방법.
  44. 에스트라무스틴 포스페이트를 정맥내 투여하는 췌장암의 치료 방법.
  45. 에스트라무스틴 포스페이트를 정맥내 투여하는 결장직장암의 치료 방법.
  46. 에스트라무스틴 포스페이트를 정맥내 투여하는 난소암의 치료 방법.
  47. 에스트라무스틴 포스페이트를 정맥내 투여하는 뇌암의 치료 방법.
  48. 제1항에 있어서, 30 분 내지 3 시간에 걸쳐 주입하는 방법.
  49. 제2항에 있어서, 30 분 내지 3 시간에 걸쳐 주입하는 방법.
  50. 제1항에 있어서, 암-유발 요폐로의 완화가 달성되는 방법.
  51. 제2항에 있어서, 암-유발 요폐로의 완화가 달성되는 방법.
  52. 제1항에 있어서, 암-유발 통증의 급속한 완화가 달성되는 방법.
  53. 제2항에 있어서, 암-유발 통증의 급속한 완화가 달성되는 방법.
  54. 제42항에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트를 하나 이상의 다른 화학요법제와 병용 투여하는 방법.
  55. 제43항에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트를 하나 이상의 다른 화학요법제와 병용 투여하는 방법.
  56. 제44항에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트를 하나 이상의 다른 화학요법제와 병용 투여하는 방법.
  57. 제45항에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트를 하나 이상의 다른 화학요법제와 병용 투여하는 방법.
  58. 제46항에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트를 하나 이상의 다른 화학요법제와 병용 투여하는 방법.
  59. 제47항에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트를 하나 이상의 다른 화학요법제와 병용 투여하는 방법.
  60. 에스트라무스틴 포스페이트를 정맥내 투여하는 흑색종의 치료 방법.
  61. 제60항에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트를 하나 이상의 다른 화학요법제와 병용 투여하는 방법.
  62. 제11항에 있어서, 상기 항미소관제가 탁산인 방법.
  63. 제11항에 있어서, 상기 항미소관제가 리포좀으로 캡슐화된 탁산인 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 리포좀으로 캡슐화된 탁산이 리포좀으로 캡슐화된 파크리탁셀인 방법.
  65. 제9항에 있어서, 상기 처방에서의 또다른 약물이 CPT-11인 방법.
  66. 제9항에 있어서, 상기 처방에서의 또다른 약물이 독소루비신인 방법.
  67. 제9항에 있어서, 상기 처방에서의 또다른 약물이 에토포시드인 방법.
  68. 제9항에 있어서, 상기 처방에서의 또다른 약물이 나벨빈인 방법.
  69. 제9항에 있어서, 상기 처방에서의 또다른 약물이 빈블라스틴인 방법.
  70. 처방에서의 한 가지 약물이 탁산이고, 처방에서의 또다른 약물이 에스트라무스틴 포스페이트이며, 에스트라무스틴 포스페이트를 950 mg/m2을 초과하는 용량으로 정맥내 투여하는, 다-약물 화학요법 처방의 치료 효과의 상승 방법.
  71. 제15항에 있어서, 상기 항미소관제가 탁산인 방법.
  72. 제20항에 있어서, 상기 항미소관제가 탁산인 방법.
  73. 에스트라무스틴 포스페이트를 먼저 리포좀내에 캡슐화한 다음 정맥내 투여하는, 에스트라무스틴 포스페이트의 투여 방법.
  74. 에스트라무스틴이 리포좀내에 캡슐화된 에스트라무스틴 포스페이트 제제.
  75. 리포좀-캡슐화 에스트라무스틴 포스페이트를 투여하는 암의 치료 방법.
  76. 리포좀내에 캡슐화된 에스트라무스틴 포스페이트로 구성된 화학요법제.
  77. 리포좀-캡슐화 에스트라무스틴 포스페이트를 투여하는 전립선암의 치료 방법.
  78. 리포좀-캡슐화 에스트라무스틴 포스페이트를 투여하는 유방암의 치료 방법.
  79. 리포좀-캡슐화 에스트라무스틴 포스페이트를 투여하는 폐암의 치료 방법.
  80. 리포좀-캡슐화 에스트라무스틴 포스페이트를 투여하는 췌장암의 치료 방법.
  81. 리포좀-캡슐화 에스트라무스틴 포스페이트를 투여하는 결장직장암의 치료 방법.
  82. 리포좀-캡슐화 에스트라무스틴 포스페이트를 투여하는 난소암의 치료 방법.
  83. 리포좀-캡슐화 에스트라무스틴 포스페이트를 투여하는 흑색종의 치료 방법.
  84. 제74항에 있어서, 정맥내 투여용 제제.
  85. 항암 요법에서 동시에, 별도로 또는 연속으로 사용하기 위한 조합된 제제로 정맥내 투여에 적절한 에스트라무스틴 포스페이트 및 하나 이상의 화학요법제를 포함하는 제품.
  86. 제85항에 있어서, 하나 이상의 화학요법제가 CPT-11, 독소루비신, 에토포시드, 나벨빈 및 탁산 유도체로 구성된 군에서 선택되는 제품.
  87. 제85항에 있어서, 정맥내 투여에 적절한 상기 에스트라무스틴 포스페이트가 1300 mg을 초과하는 단독 주입 용량으로 사용되는 제품.
  88. 제85항에 있어서, 정맥내 투여에 적절한 상기 에스트라무스틴 포스페이트가 950 mg/m2을 초과하는 단독 주입 용량으로 사용되는 제품.
  89. 제85항 내지 제88항중 어느 한 항에 있어서, 전립선암, 유방암, 흑색종, 폐암, 췌장암, 결장직장암, 난소암 또는 뇌암의 치료를 위한 제품.
  90. 제85항 내지 제88항중 어느 한 항에 따른 생성물을 투여하는 것을 포함하는, 전립선암, 유방암, 흑색종, 폐암, 췌장암, 결장직장암, 난소암 및 뇌 암의 치료 방법.
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