CZ339299A3 - Použití taxanu pro léčení rakoviny vaječníků - Google Patents

Abstract

Použití taxanu pro výrobu léčiva pro intravenózní infiizi kontinuálním dávkováním po interval 96 hodin savců trpícím rakovinou vaječníků. Výhodně je tímto taxanem paclitaxel. Řešení je vhodné v případě pacientek, které prodělaly léčbu taxanem podávaným infuzí po dobu 1 až 24 hodin. Rovněžje výhodné v případě pacientek, které prodělaly chemoterapeutickou léčbu prostředkem na bázi platiny.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká methody léčení rakoviny vaječníků a prostředku určeného pro tuto léčbu. V užším smyslu se vynález týká mefchody léčení rakoviny vaječníků, při níž se jako léčiva používá taxanového prostředku.

Posavadní stav techniky

Rakovina vaječníků je čtvrtou nejčastější příčinou úmrtí způsobených rakovinou u žen, a ve Spojených státek způsobuje přibližně 13.000 úmrtí ročně. Nadto počet těchto případů v průmyslových zemích stále stoupá. Etiologie neoplastické přeměny zůstává neznámá, ačkoliv existuje epidemiologický důkaz souvislosti s porušenou endokinní funkce. Počet výskytů karcinomu vaječníků je vyšší u bezdětných žen a u žen s časnou menopauzou.

Chemotherapie zůstává hlavní methodou léčení pacientek trpících rakovinou vaječníků. Alkylační prostředky vyvolávají odezvu u 33 až 65 % pacientek. Takovéto alkylační prostředky zahrnují chlorambucil, thio-tepa, cyklofosfamid, avšak nejsou na ně omezeny. Rovněž o jiných prostředcích je známo, že jsou účinné.

Z nich jsou cisplatin a carboplatin považovány za jednotlivé nej*, účinnější cytotoxické prostředky, a velikost odezvy se zdá být vázána na dávku. Z nedávné meta-analýzy, zahrnující většinu hlavních klinických chemotherapeutických studií z osmdesátých let na pacientkách trpících rakovinou vaječníků, vyplývá, že léčivé prostředky na bázi platiny byly jediné nejúčinější prostředky. Rovněž bylo zjištěno, že tyto methody používající prostředky na bázi platiny, byly ještě účinější, když byly podávány v kombinaci s jiným prostředkem, než když byly podávány samotné. Cisplatin byl též prvním cytotoxickým prostředkem, na namž byla dokumentována užitečnost výsledků použití t.j. při léčbě pacientky, u jejíhož nádoru došlo k recidivě po primární léčbě, při níž byl podáván alkylační prostředek.

·’ · « · · ·· · · · · · · • ··· · · · · · ♦ · • · «φ ♦ · ·· ·♦···· • · 4 · · · · · · · · 4 4 44 4 4 4 4 4 49

- 2 Koncem osmdesátých let bylo prováděno několik klinických studií, které měly za následek dostupnost a používání paclitaxelu u pacientek trpících rakovinou Vaječníků. Paclitaxel je už v mnoha zemích schválen jako prostředek pro sekundární léčení a je vyhodnocován jako složka při primární léčbě v kombinaci s cisplatinem.

Pac-litaxel je nový mikrotubulární stabilizační protinádorový prostředek, původně izolovaný z kůry kmene tisu z amerického západu (pacifického). Paclitaxel působí tím, že podporuje tvorbu neobyčejně stabilních mikrotubulí a zabraňuje normální dynamické reorganizaci mikrotubulárního sítiva, potřebného pro dělení buněčného jádra a novotvoibu buněk. (Viz: Schiff a spolupracovníci (1979) Nátuře 277, 665; Schiff a spolupracovníci (1981) Biochemistry 20, 324). T přítomnost paclitaxelu je koncentrace tubulinu, nutná pro polymerací, podstatně nižší. K mikrotubulárraímu sdružování dochází bez GTP a za nízkých teplot, a vzniklé mikrokanálky jsou stqbilnější vůči depolymeraci zředěním, vápníkem, chladem a inhibičními léky. Paclitaxel se vratně váže na zpolymerovaný tubulin, a jiné tubulin vážící léky se budou vázat na tabulin v přítomnosti paclitaxelu.

1Γ mikrotubulárního systému mnoha typů organismů dochází ke vzájemnému působení s paclitaxelem. Tak například u buněk ssavců vyvolává 50 nM koncentrace paclitaxelu obvykle výrazné zvýšení počtu mikrokanálků, doprovázené změnami tvaru buněk. (Parness J. a spolupracovníci (1982) Biochem. Biophys. Res. Commun. 105, 1082). Tyto perturbace funkce mikrokanálků, vyvolané paclitaxelem, mají kritický dopad na buňku vzhledem k roli, kterou hrají mikrokanálky v motilitě, sekreci a dělení buňky.

Zabraňující účinek paclitqxelu na růst nádoru byl studován při několika klinických pokusech za použití různých aplikačních programů. Po podávání paclitaxelu byly pozorovány vážné alergické reakce. Bylo však zjištěno, že výskyt a vážnost alergických reakcí jsou ovlivněny rychlostí infuze paclitaxelu. (Weiss R.B. a spolupracovnici (1990) J.Clin.Oncl. 8, 1263).

• ·

R

Při studii prostředku Taxol (ochrannou známkou chráněný paclitaxel, výrobek firmy Bristol Meyers Squibb) na více než 400 pacientek trpících rakovinou: vaječníků, byly pacientky namátkově zařazeny podle dvou kriterií: 1) ty které dostávaly dávky mezi 135 a 175 mg/m^ a 2) 3-hodinové až 24-hodinové infuze. Při této studii byla pozorována menší intenzita vlivu délky infuzí u 42 % pacientek, avšak jen u 1 až 2 % pacientek se projevila silná hypersenzitivní reakce, aniž by výše dávky nebo její režim měly vliv na četnost nebo intenzitu reakcí. Neurosenzorické symptomy, popsané jako palčivá paresthezie, se vyskytly častěji (u 52 %) při dávo ce 175 mg/m v porovnání se 36 % při nižší dávce. Syndrom arthralgie, který začal 1 až 2 dny po aplikaci a trval několik málo dní, se vyskytl u 55 až 65 % a byl častější při vyšší dávce.

K potlačení myelozy (primární granulocytopenii) docházelo často, avšak byla nejčastější (71 %) při 24-hodinové infuzi. Pouze u 18 % pacientek, které dostávaly zmíněný lék tříhodinovou infuzí, se vyvinul stupeň 4 granulocytopenie. Febrilová neutropenie byla doložena pouze při 24-hodinové infuzi. Stomatitida vznikla u 22 až 30 % pacientek, vážná byla u méně než 2 % pacientek. Kardiovaskulární účinky se vyskytly řídce. Asymptomatická bradykardie (frekvence nižší než 50 tepů za minutu) byla poz-orována pouze u 1 % cyklů (26 z 2354 cyklů) a hypertenze (systolická nižší než 80 mm Hg) pouze u 13 z 2354 cyklů. II devíti pacientek byla léčba TaR xolem přerušena kvůli nehematologické toxicitě. Z těchto pacientek čtyři měly neurotoxicitu, tři měly hypersenzitivitu, jedna měla mukozitidu a jedna měla idiopatický plicní edém.

Infuze, v trvání od 3 do 24 hodin, byly při léčení paclitexelem aplikovány pro snížení jeho toxicity a vedlejších Tá&fcnkú včetně alergických reakcí na toto léčivo. Výsledky těchto studií naznačují, že reverzibilní myelosupresí je toxicita omezující výši dávek, s výraznou periferální neuropatií pozorovanou při dávkách 275 mg/m a větších. Jiné toxicity zahrnují myalgii, mukozitu a plešatost.

Paclitaxel byl schválen Federálním úřadem pro léčiva (FDA) v prosinci 1992 pro léčení rakoviny vaječníků po selhání primární

- 4 • · · · * 0 0 · · · 0 ♦ ♦· 0 0 0 · · · · · • ··· · · · 0 0 0 0 • · 00 00 00 000000

000 000 0 0 0000 00 000 00 00 00 nebo následné chemoterapie. Toto schválení se opíral® o počáteční fázi II studií a o program Národního střediska pro studium rakoviny, při kterém byl paclitaxel podáván po dobu 24 hodin. Nedávno byl v mnoha zemích schválen vhodnější tříhodinový program pro tutéž indikaci.

Paclitaxel byl též použit pro léčení rakoviny prsu. Při použití pouze tohoto léku bylo zjištěno, že intenzita reakce závisí na velikosti dávky, přičemž v 13 - 37 % případů tak bylo s dávkami v rozmezí od 135 do 175 mg/m , v porovnání s 36 až 71 % případů při dávkách 250 mg/m s G-CSF. Nejvyšší;proceňte odezvy (79 %) bylo pozorováno při studii se 600 pacientkami, kdy byl pac2 2 litaxel (135 mg/m ) použit v kombinaci s cisplatinem (75 mg/m ).

V mnohainstitucionální evropsko-kanadské studii pacientek trpících rakovinou vaječníků bylo 407 pacientek náhodně vybráno pro jednu ze dvou velikostí dávek (135 mg/m nebo 175 mg/m ), aplkovanou každé tři týdny, a to v tříhodinovém nebo 24-hodinovém režimu. (Viz zprávu: Eisenhauer E.A. a spolupracovníci Evropskokanadská studie použití paclitaxelu pro léčení recidivy rakoviny vaječníků. Vysoká dávka oproti nízké dávce a dlouhodiobá oproti krátkodobé unfuzi. J.Clin.Onc. 1994, 12; 2654-66. Míra odezvy by-τ, la vyšší při dávce 175 mg/m (20 %) než při dávce 135 mg/m (15 %), avšak rozdíl nebyl statisticky významný. Doba růstu nádoru byla podstatně delší (19 týdnů oproti 14 týdnům) u pacientek, jimž byla podávána vyšší dávka. Celkových počet přeživších, vztaženo na počet úmrtí přibližně 25 % pacientek, byl podobný u jednotlivých podskupin . Ze studie tedy vyplynulo, že kratší infuze (tříhodinová) byla téměř stejně účinná, avšak bezpečnější a pohodlnější než 24-hodinová infuze.

U paclitaxelu, podobně jako u jiných chemoterapeutických léků, bylo prokázáno, že vytváří v nádorových buňkách resistenci vůči lékům. Rěsistence nádorových buněk vůči lékům je běžnou reakcí na chemoterapeutika. In vitro byly zjištěny dva mechanismy resistence vůči paclitaxelu. U jednoho typu buněk je resistence způsobena výronem léčiva, což je vyvoláno zvýšenou hladinou membránových P-glykoproteinů způsobujících zvýšený výron léčiva.

φ ·

- 5 φ · φ · · «φ · φφφ φ · φ · φ φ · φ «φφ φ·· • φ φ φ · • •Φ φφ · · φφ (Gupťa R.S. (1985) Cancer Treat.Rep. 69, 515). Tyto buňky jeví rovněž resistenci vůči Vinca-alkaloidům, doxorubicinu a jiným přírodním látkám, a resistence je reversibilní u blokátorů vápníkových kanálů, jako je verapamil (Racker E. a spolupracovníci (1986) Cancer Treat.Rep, 70, 273). Jiný mechanismus resistence, vyskytující se u jiných buněk vzdorujících paclitaxelu, zahrnuje mutace v a- nebo β-tubulinových podskupin, (Schibler M.J. a spolupracovníci (1986) J.Cell Biol, 102, 1522).

Výsledky pokusů naznačují, že cytotoxicita paclitaxelu závisí jak na postupu léčby, tak i - a to značně - na době vystavení pacientky jeho působení. Je tedy možno očekávat, že jak protinádorový účinek, tak i myelosuprese budou větší u déletrvajících infuzí. Delší doby vystavení působení léčiva spolu s některými přírodními látkami, včetně paclitaxelu, mohou rovněž částečně překonat resds»tenci vůči vícero lékům, spjatou s mdr-1 genem. Buňky MCF 7, odolávající působení léků, byly 4,4-násobně méně odol né vůči 24-hodinovému nepřetržitému vystavení působeni paclitaxelu než při tříhodinovém vystavení. Viz Lai G.M. a spolupracovníci: ’’Ρ-glycoprotein expression and schedule dependence of adriaraycin cytotoxicity in human colon carcinoma cell lineš.” Int.J.Cancer (1991) 49: 696-703'. Na základě těchto údajů získaných in vitro byl proveden pokus ve fázi I/II v 96-hodinovým režimem ir pacientek s rakovinou prsu, odolávající doxorubicinu nebo mitoxantronu, viz Wílson W.H. a spolupracovníci: ”Paciitaxel in doxorubicin-refractory or mitoxantrone-refractory breast cancer: A phase I/II trial of 96-hour infusion. J.Clin.Onco1. (1994) 12: 1621-1629.

Ve fázi II této studie dostávaly pacientky s rakovinou prsu dáv2 ku 140 mg/m taxolu (BMS, Bristol Meyers Squibb) po dobu 96 hodin. Částečná odezva byla pozorována u 16 ze 33 pacientek (48 %) a menší odezva u 5 pacientek (15 %). Jiná zpráva o léčení rakoviny prsu uvádí, že režim s 96-hodinovou infuzí taxolu (BMS) může být účinný při léčeni rakoviny prsu. Viz: Hochhauser D. a spolupracovníci: Efficacy of prolonged paclitaxel infusion after failure of prior short taxane infusion: A phase II and pharmacologic study in metastatic breast cancer. Br.Ca.Res. and Trt. (1994) 32:34. Tito výzkumní pracovníci podávali taxol (BMS) v 96-hodinové infuzi v • « • · · « • * · • · · ·

o celkové dávce 140 mg/m 25 pacientkám s měřitelnou metastatickou rakovinou prsu, u nichž se nádor zvětšil během předchozího podávání jednak taxolu (BMS) v tříhodinové infuzi, jednak taxoteru v jednohodinové infuzi. U 28 % pacientek bylo dosaženo objektivní odezvy nádoru vzdor předchozího klinického důkazu resistance vůči taxanu.

Čeho je třeba, jsou methody a prostředky pro léčení pacientek s rakovinou vaječníků. Čeho je obzvláště třeba, jsou methody a prostředky pro pacientky trpící rakovinou vaječníků, u nichž došlo k progresi nádoru po léčení v krátkodobém režimu infuze taxanů. Až dosud nebyk nikdo schopen předvést účinný režim pro léčení rakoviny vaječníků, který by vyřešil problém odolnosti vůči mdr lékům.

Je tedy třeba method a prostředků, které jsou schopny léčit rakovinu vaječníků, která vzdoruje krátkodobé infuzní aplikaci taxanů, jako je taxotere nebo paclitaxel. Kromě toho by byl užitečný infuzní léčebný režim, který by byl účinný pro léčení rakoviny vyječníků, resistentní vůči vícero léčivům. Rovněž je třeba methoď a prostředků, které jsou snadno aplikovatelné. Kromě infuzních method by jednoduch®u a účinnou méthodou léčby byla orální aplikace.

Čeho je dále zapotřebí, jsou methody a prostředky pro léčení pacientek s rakovinou vaječníků, u nichž došlo k progresi nádoru po léčbě známými chemotherapeutiky, jako jsou léky na bázi platiny. Čeho je obzvláště zapotřebí, jsou prostředky a methody pro léčení pacientek s rakovinou vaječníků, u nichž dochází k progresi nádoru po systemickém léčení známými chemotherapeutiky, jako například po chem otherapeutické léčbě léčivy na bázi platiny, a které odolávají léčbě krátkodobými infuzemi (l až 24-hodinovými) taxanu.

Jsou tedy zapotřebí methody a prostředky, které mohou léčit rakovinu vaječníků, jež odolává léčbě známými chemoterapeutiky a režimu krátkodobých infuzi paclitoxelu. Kromě toho by byl užitečný režim infuzní léčby, který by byl účinný pro léčení ra» · fcfc fc fc • fcfcfc fcfc fcfc

- 7 koviny vaječníků, odolávající léčbě vícero medikamenty. Rovněž je třeba method a prostředků, které se snadno aplikují. Jednoduchou a účinnou methodou léčby by byla orální aplikace, zejména kdyby orální aplikace skýtala farmakokinetické výhody obdobné farmakokinetickým výhodám aplikace 96-hodinovou infuzí.

Podstata vynálezu

Vynález skýtá methody a prostředky, které jsou účinné při léčení rakoviny vaječníků. Tyto prostředky se snadno aplikují dlouhotrvajícími infuzemi alespoň 72 hodiny a mohou být podávány v dávkách, které jsou bezpečné a mají zvládnutelné vedlejší účinky. Vynález skýtá methody a prostředky pro léčení rakoviny vaječníků u pacientek, jejichž nádory pokročily nebo nereagovaly na předchozí podávání taxanu po kratší dobu, a pro léčení pacientek, které předtím prodělaly léčbu známými chemotherapeutiky, jako jsou prostředky na bázi platiny, nebo jejichž nádory vzdorovaly krátkodobému léčení taxanem. Překvapivě bylo při aplikaci vynálezu shledáno, že déletrvající infuze, například' 96-hodinové, vyvolávají podstatně nižší neuropatii a některé jiné vedlejší účinky, než infuze trvající kratší dobu. Tím odstraňují déletrvající infuze, uvažované podle vynálezu, potřebu předcházející medikace, kterou vyžadují jiné postupy používající paclitaxel.

Vynález se týká method a prostředků pro léčení rakoviny vaječníků s dlouhodobým vystavením působení paclitaxelu. Takový postup uahrnuje trvání infuze v délce řádově alespoň 72 hodiny, výhodně alespoň 96 hodin. Takovéto dlouhotrvající infuze mohou podporovat účinost léčiv, jako je paclitaxel, která jsou transportována P-glykoproteinem. Proto se při výhodném provádění methody podle vynálezu paclitaxel podává cestou 96-hodinové infuze pacientkám s rakovin_ou vaječníků, aby se účinně působilo na rakovinový nádor vaječníků a aby se snížilo riziko vzniku mdr rezistence (rezistence vůči virero lékům) u paclitaxelu.

Vynález se rovněž týká prostředků pro léčení rakoviny vaječníků, které obsahují paclitaxel. Tyto prostředky se mohou poo dávat pacientkám trpícím rakovinou vaječníků v dávkách od 70 mg/m

9 9 9 • 9 9

999

- 8 9999 99

9 99

9 9 9

9 9 9 • 9 9 9 9 9

9

9 9 9

2 2 do 200 mg/m , výhodně v dávkách od 100 mg/m do 175 mg/m , zejméo na pak 140 mg/m , přičemž výše dávky závisí na toxicitě pacliťaxelu vůči pacientce.

Je proto účelem vynálezu poskytnout methody a prostředky pro léčeni rakoviny vaječníků.

palším účelem vyn-álezu je poskytnout methody léčeni rakoviny vaječníků, zahrnující režimy s dlouhotrvajícími infuzemi.

Ještě dalším účelem vynálezu je poskytnout methody léčení pacientek s rakovinou vaječníků, u nichž došlo k progresi nádoru po léčbě zahrnující jiné cheraotherapeutické režimy.

Jiným účelem vynálezu je poskytnout prostředky zahrnující taxany pro léčbu rakoviny vaječníků.

Ještě jiným účelem vynálezu je poskytnout léčbu pacientkám s rakovinou vaječníků, u nichž se léčeni krátce trvajícími infuzemi taxanů nesetkalo s úspěchem.

Ještě dalším účelem vynálezu je poskytnout methody a protředky pro léčení rakovinných nádorů na vaječnících u pacientek, které podstoupily alespoň jeden předcházející chemotherapeutický léčebný režim, zahrnující, avšak neomezený na léčbu prostředky na bázi platiny nebo zahrnující taxan, a u nichž došlo k progresi nádoru.

Rovněž je účelem vynálezu poskytnout methody a prostředky pro léčení paclitaxelem, které snižují nebo eliminují riziko vzniku mdr rezistence (rezistence vůči vícero lékům) u paclitaxelu.

Dále je ještě účelem vynálezu poskytnout methody a prostřed ky pro léčení paclitaxelem, které snižují nebo eliminují potřebu předcházející medikace pacientek.

Tyto a další účely, charakteristiky a výhody vynálezu vyplynou z následujícího podrobného popisu uvedených provedení a z připojených patentových nároků.

- 9 9 99 99 99

9 9 9 · 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 99 999 999

9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

Podrobný popis

Vynález zahrnuje prostředky a methody pro léčení rakoviny vaječníků. Jedním provedením vynálezu je použití taxanů, jako je paclitaxel nebo taxotere, aplikovaných v režimu dlouhotrvající infuze pro léčení vzdorující rakoviny vaječníků. Léčení pacientek methodou podle vynálezu vyvolává výrazně nižší neuopatii a některé jiné vedlejší účinky u pacientek než krátkodobá infuze. Tudíž déle trvající infuze, uvažované vynálezem, odstraňují potřebu předcházejících medikací, kterou krátkodobé infuze paclitaxelu vyžadují.

Vynález rovněž zahrnuje léčení pacientek s pokročilým karcinomem vaječníků, u kterých selhalo léčení taxanem krátkodobými infuzemi, trvajícími například 1 až 24 hodin. Tak jak se podle vynálezu používá, zahrnuje taxanová léčba aplikaci paclitaxelu, taxo lu (BMS) a taxoteru a jiných příbuzných sloučenin.

Výhodná provedení vynálezu zahrnují léčení pacientek s rakovinou vaječníků (pokročilým karcinomem vaječníků) podáváním dávek od 70 mg/m^ do 200 mg/m^, výhodně od 100 mg/m^ do 175 mg/m^, o

zejména pak 140 mg/m , přičemž výše dávek závisí na toxicitě paclitaxelu vůči pacientce. Infuzní režim u těchto method zahrnuje trvání alespoň 72 hodiny, výhodněji 96 hodin. Prostředky používané odle vynálezu obsahují taxany, s výhodou paclitaxel nebo taxetere, zejména paclitaxel. U nejvýhodnějšího proveďení vynález zahrnuje léčebné methody použité u pacientek s rakovinou vaječníků, u nichž se aplikuje 96-hodinová infuze s dávkou 140 rag/m paclitaxelu každých 21 dnů.

Názvem paclitaxel (druhové označení USÁN) se zde označuje 5β,20-epoxy-l,2α,4,7β,10β,13a-hexahydroxytax-ll-en-9-®h 4,10-diacetáť 2-benzoát 12-ester (2R,3S)-N-benzoyl-3-fenylisososeřinu»

Pacientky, které mají být léčeny methodou podle vynálezu, jsou ženy s rakovinou vaječníků. Podle jednoho provedení vynálezu jsou tyto methody a prostředky vhodné pro pacientky, které předtím podstoupily léčbu taxanem s infuzní dobou v trvání 1 až 24 hodin. Vynález rovněž předpokládá, že methodami podle vynálezu s použitím prostředků podle vynálezu budou léčeny pacientky s rakovinou vaječníků, které podstoupily systemickou ch emotherapii, napři·· ··

I · · · » · · · «·« ···

- ίο klad léky na bázi platiny zahrnujícímicisplatin acarboplatin.

Dále se rovněž předpokládá, že vynález bude užitečný pro léčení rakoviny vaječníků u pacientek, které podstoupily systemickou chemotherapii a léčení kratší dobu trvajícími infuzemi taxanu, a u těch, u‘nichž, došlé k progresi nádoru.

Následující popis uvádí například aplikaci prostředku obsahujícího paclitaxel. Použití jiných taxanů místo paclitaxelu uvažovaného v tomto příkladu spadá rovněž do rámce vynálezu. Vynálezem je rovněž předvídáno použití jiných lékařských pomůcek, jako jsou nádoby a infuzní zařízení.

Paclitaxel BNP (Baker Norton Pharmaceutical) se dodává v podobě koncentrovaného sterilního roztoku, 6 mg/ml v ampulkách obsahujících 5 ml roztoku (30 mg v jedné ampulce). Každý mililitr sterilního roztoku obsahuje 527 mg polyoxyethylenovaného ricinop vého oleje (Cremophor EL) a 49,7 % (hmotn./obj.) bezvodého alkoholu BP. Obsah ampulek se před klinickým použitím musí zředit. Nepoužitý zbytek obsahu otevřených ampulek musí být odstraněn podle schválených směrnic OSHA.

Ampulky se mají uchovávat bu<3 při teplotě místnosti (přibližně 25 °C) nebo v chladničce (při teplotě 2 až 8 °C). Každý roztofc paclitaxelu připravený k použití (infuzní roztok paclitaxelu) by měl být pacientce aplikován do 24 hodin po připravení. Infuzní roztoky paclitaxelu mohou být slabě zakalené v závislosti na koncentraci léku a době uplynulé od přípravy. Po připravení jsou infuzní roztoky paclitaxelu (0,3 až 1,2 mg/ml paclitaxelu) stálé při teplotě místnosti (přibližně 25 °C) a za normálních podmínek osvětlení po dobu až 48 hodin. Po připravení infuzních roztoků paclitaxelu byla pozorována tvorba malého počtu vlákének v těchto roztocích (v přijatelných mezích stanovených US zkouškou pro určení hmotných částic v LVP). I když tvorba částic nenaznačuje ztrátu účinosti léčiva, nemělo by se používat roztoků vykazujících nadměrnou tvorbu částic. Přímá filtrace se může ukázat nutnou a může být uskutečněna zabudováním hydrofilního, mikroporézního filtru s velikostí pórů nanejvýš 0,22 mikronů (IVEX-HP IN

• · ·· Β ·· «· · · • · · ···· ···· ···· · · · · ·· · • · · · · · · · ······ ··· ··· · · ···· ·· ··· ·* ·· ·«

Line Filter Set-SL, 15 , Abbot model Nr. 4525 nebo ekvivalentní) do cesty roztoku vedeného do infuzního čerpadla.

Paclitaxel se musí připravovat do nádob na roztoky z nezměkčených materiálů (například skleněných, polyolefinových nebo polypropylenových) vzhledem k vyluhování diethylhexylftalátu (DEHP), změkčovadla, z polyvinylchloridových váčků a intravenozních hadiček. Paclitaxel nesmí být aplikován za použití infuzních pomůcek z PVC. Proto by se mělo používat polyolefinových nebo polyethylenových infuzních pomůcek a hadiček, jako jsou intravenózní soupravy pro aplikaci nitrogly čeřinu (nebo jejich ekvivalenty), pro spojení nádoby s infuzním roztokem paclitaxelu s intravenózním čerpadlem; pak se k intravenózní soupravě připojí filtr s póry o velikosti 0,22 mikronu, a nato se může tato souprava připojit k centrálnímu zaváděcímu ústrojí pro aplikaci pacientce. Je-li třeTM ba, je možno použít prodlužovací soustavy z polyolefinu (Polyfin - Extension Set, MiniMed Technologies, Model Nr. 126) pro překonání delší vzdálenosti mezi intravenózním čerpadlem a centrálním zaváděcím ústrojím pro aplikaci pacientce.

Při použití vynálezu v praxi je možno finální infuzní roztok připravit zředěním celkové denní dávky paclitaxelu (t.j. zásahu pro 24 hodiny) ve 250 nebo 500 ml 5 % injekce ďextrozy, USP neb© 0,996 injekce chloridu sodného buú ve skleněné, pílypropylenové neb?o polyolefinové nádobě. Každý z těchto infuzních roztoků paclitaxelu bude aplikován infuzí během 24 hodin přes zařízení regulující infuzi. Celkem je zapotřebí čtyř infuzních roztoků paclitaxelu pro každou 96-hodinovou infuzi. Každý z těchto infuzních roztoků paclitaxelu by měl být připraven bezprostředně před použitím, tak aby neuplynulo více než 25 hodin od doby přípravy do skončení infuze pro každý váček/láhev. Pro napojení váčku/láhve na intravenózní čerpadlo by mela být použita polyolefinová nebo polyethylenová hadička, s následným přímým napojení filtru, který bude přímo spojen s centrálním zaváděcím ústrojím pro aplikaci pacientce.

Při jednom provedení vynálezu se aplikuje infuzní roztok • * fe ·

- 12 • · • ··· fe · ·

• fefe • fefefe · · paclitaxelu 96-hodinovou nepřetržitou intravenózní infuzi. Infuzní roztok paclitaxelu se zavádí permanentním centrálním intravenózním katetrem, v cyklech opakovaných každých 21 dní. Je účelné, aby pacientky měly permanentní nebo dočasný centrální přístup žilou kvůli snadné aplikaci. Alternativně může být použito orální aplikace taxanů, která může skýtat farmakokinetický účinek, podobný jako při 96-hedinové infuzi, aniž by bylo třeba centrálního zaváděcího zařízení do žil pacientky.

Výhodným provedením vynálezu je methoda léčení' pacientek s rakovinou vaječníků, u nichž došlo k progresi choroby po předchozí léčbě. Taková předchozí léčba může zahrnovat, avšak není na ni omezena, krátkodobou infuzi taxanů, léčení medikamenty na bázi platiny, jako jsou carboplatin nebo cisplatin, nebo jiné chemotherapeutické léčení. Velmi výhodným provedením vynálezu je methoda léčení pacientek s rakovinou vaječníků, u nichž došlo k progresi choroby po léčení krátkodobou (1 až 24 hodin) infuzi paclitaxelu.

Vynález je blíže objasněn následujícími příklady, na něž však rozsah vynálezu není nikterak omezen. Naopak je třeba zdůraznit, že je možno aplikovat jiná provedení, modifikace a jejich ekvivalenty, které po přečtení tohoto popisu mohou napadnout odborníky, aniž by se tato jiná provedení či varianty udchylily od podstaty vynálezu a/nebo od rozsahu připojených patentových nároků.

Příklad provedení vynálezu

Ho této studie byly zařazeny ženy s měřitelnou rakovinou vaječníků, jejichž nádor se zvětšil nebo nereagoval v průběhu předchozí léčby taxanem, spočívající v krátkodobé (1 až 24 hodiny) infuzi. Pacientky byly vybrány v případě, že ukončily alespoň dva cykly léčby paclitaxelem (BNP) „ Pacientky s rakovinou vaječníků odolávající taxanů jsou definovány 1) progresí choroby při podávání taxanů, 2) progresí do 12 měsíců léčby taxanem, nebo 3) trvalým stabilním stavem choroby po šesti fázích léčby taxanem, nebo 4) trvalým stabilním stavem choroby s alespoň CA-125 stoupajícími měřeními (do hodnoty - 100).

44 *44 ·· 44

4 4 · · 4 · 4 4 4 4

444 44 4 4 444

4 44 4 4 44 444 444

444 444 4 4

4444 44 444 44 44 44

Při plánované léčbě 96-hodinovou infuzí nebylo zapotřebí žádné antihypersenzitivní předběžné medikace. Překvapivě bylo při tomto vynálezu shledáno, že déletrvající infúze, například 96-hodinové, způsobují podstatně nižší neuropatii a některé vedlejší účinky, než krátkodobé infúze. Déletrvající infúze uvažované vynálezem tedy odstraňují nutnost předchozí medikace, kterou jiné léčení paclitaxelem vyžaduje. Pacientky bez abnormalit jater (normální alkalická fosfatáza, bilirubin, SGOT) nebo bez metastází do o

jater dostávaly paclitaxel (BNP) v dávce 35 mg/m /den x 4 dny (celková dávka 140 mg/m² za dobu 96 hodin infúze). Pacientky Bez metastáze do jater a ty, u nichž se vyskytly jen mírné abnormality funkce jater (SGOT a alkalická fosfatáza nižší než 1,5 násobek normální horní mezní hodnoty) a vykazovaly normální hodnotu biliruo bínu, dostaly celkovou dávku 140 mg/m . Pacientky s mírnými a vážnými abnormalitami funkce jater (SGOT a alkalická fosfatáza větší než 1,5 násobek normální horní mezní hodnoty) dostávaly paclitaxel (BNP) v dávce 26,25 mg/m^/den (celková dávka 105 mg/m² za dobu 96 hodin infúze).

Cykly pacletaxel (BNP) byly opakovány každých 21 dní. Tento léčebný režim byl aplikován za předpokladu hematologické toxicity a všech ostatních toxicit (vyjma alopecie) se vrátily na stupeň 1.

Paclitaxel (BNP) byl dodáván jako koncentrovaný roztok, rag/ml, v pětimililitrových lahvičkách (30 mg v 1 lahvičce). Každý mililitr sterilní/o roztoku obsahuje 527 mg polyoxyethylovaného ricinového oleje (Cremaphor EL) a 49,7 % (hmotn./obj.) bezvodého alkoholu. Paclitaxel byl pak zředěn do 500 ml 5 % dextrozy na koncentraci, skýtající 35 mg paclitaxelu na 1 m (vztaženo na povrch těla pacientky) během 24 hodin. Infuzní roztok paclitaxelu byl připraven v rozmezí 30 až 60 minut před započetím podávání každé z 24 hodinových infuzí. Infuzní roztok paclitaxelu byl připravován v polotuhé nádobě vyložené polypropylenem, v mhož-srtví 50D ml.

Nádobka s infuzním roztokem paclitaxelu byla napojena na intravenózní čerpadlo polyethylenovou hadičkou, a vřazené IYEX-HP filtrační zařízení SL, 15, model Abbot č.4525, o velikosti pórů 0,22 mikronu bylo pak připojeno k intravenóznímu čerpadlu rovněž polyethylenovou hadičkou. Vřazené filtrační zařízení bylo pak na** 99 9 99 99 99

9 9 99 9 9 9 9 9 9

999 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 999 999

9 9 9 9 9 9 9

9999 99 999 99 99 99

- 14 pojeno na centrální zaváděcí ústrojí do žíly pacientky.

Roztok paclitaxelu byl zaváděn infuzi po dobu 24 hodin a jeho přivádění bylo ovládáno regulačním ústrojím. Tento postup byl ještě třikár opakován, takže celková doba nepřetržité infuze o byla 96 hodin. Výsledná dávka činila 140 mg/m za 96 hodin.

Dále uvedená měřítka byla použita k vyhodnocení odezvy na výše popsanou léčbu paclitaxelem:

Kompletní oďezva (KO): Úplné vymizení všech klinických příznaků nemoce, trvající až do příštího vyhodnocování po 6 týdnech. Vyhodnotitelná postižená místa (laese) musela dokonale zmizet.

Částečná odezva (ČO): Alespoň 50 %ní pokles součtu produktů průměrů všech veškerých vyhodnotitelných postižených míst (laesí), trvající až do příštího vyhodnocování po 6 týdnech. Kromě toho nesmí průvodní vyhodnotitelná postižená místa (laese) vykazovat známky progrese nemoce nebo nových laesí.

Stabilní choroba (SCH): Pacientky, u nichž nedochází k ode zvě ani k progresi choroby.

Progresivní choroba (PCH): 25 %ní nebo větší progrese v součtu produktů průměrů jakýchkoliv měřitelných leasí během jednoho cyklu chemotherapie nebo výskyt nové laese konsistentní s metasrtatickou chorobou.

Čtrnáct pacientek s rakovinou vaječníků, které byly předtím léčeny ap ikaci krátkodobých infuzi taxanu a přesto u nich došlo k progresi choroby, bylo podrobeno výše popsanému léčení infuzemi paclitaxelu po dobu 96 hodin. Z těchto čtrnácti došlo u tří k částečné odezvě, což odpovídá 21 %. U jedné pacientky byla choroba stabilní, čímž celková odezva se zvýšila na 29 %.

Je však třeba zdůraznit, že výše uvedené se týká pouze výhodných provedení vynálezu a že je možno v něm provádět četné modifikace nebo úpravy, aniž by byl porušen ďuch a rozsah vynálezu, jak jsou tyto definovány v připojených patentových nárocích.

PETR KALENSKÝ ATTORNEY AT LAW i ?[') ί Í! í ; .......

' ' 7^;í nyíKova 7 i

Uosííá íftr.iiijjjkři

Claims (7)

1. Použití taxanu pro výrobu léčiva pro intravenózní infuzi kontinuálním dávkováním po interval 96 hodin savcům trpícím rakovinou vaječníků.

2. Použití podle nároku 1, kde použitým taxanem je paclitaxel.

3. Použití podle nároku 1, při kterém kontinuální dávkování zahrnuje podávání lOOaž 140 miligramů/m^ za 96 hodin.

4. Použití podle nároku 1, při kterém se savec trpící rakovinou vaječníků podrobil taxanové léčbě 1 až 24 hodinové infuzi.

5. Použití podle nároku 1, při kterém se savec trpící rakovinou vaječníků podrobil chemoterapii na bázi platiny.

6. Použití podle nároku 1, při kterém se savec trpící rakovinou vaječníků podrobil chemoterapii na bázi platiny a taxanové léčbě 1 až 24 hodinovou infuzi.

7. Použiti podle nároku 1, při kterém se léčivo dávkuje infuzi kontinuálním dávkováním po dobu 96 hodin každých 21 dnů.