CZ465599A3 - Způsoby potenciace intravenosního estramustinfosfátu - Google Patents

Abstract

Estramustinfosfátje antimitosní chemoterapeutický lék s prokázanou účinností proti rakovině. Řešení popisuje způsoby, kterými se potencuje terapeutický účinek intravenosního estramustinfosfátu. Při intravenosním podáávání jednotlivá dávka překrasčuje 1300 mg. Dosahuje se účinného zvýšení farmakokinetiky estramustinfosfátu, který může být podáván v kombinovaných režimech sjinými chemoterapeutickými činidly. Formulace intravenosního estramustinfosfátuje aplikovatelná pro ošetřování různých druhů rakoviny, včetně rakoviny prostaty, rakoviny prsu, rakoviny plic, rakoviny tlustého střeva a konečníku, rakoviny pankreasu, rakoviny vaječníků, melanomu ajiných rakovin

Description

Tato patentová přihláška nárokuje prioritu k U.S. prozatímní patentové přihlášce čís. serie 60/079.542 podané 27. března 1998.

Oblast techniky

Předložený vynález se týká použití estramustinfosfátu, derivátu bezdusíkového hořčičného karbamátu estradiol-17b-fosfátu, jako infuse o vysoké dávce. Předložený vynález se dále týká způsobu potenciace intravenosně podávaného estramustinfosfátu a způsobu léčení rakoviny intravenosně podávaným estramustinfosfátem.

Dosavadní stav techniky

Bylo prokázáno, že cytotoxické efekty je třeba přičítat intaktní molekule estramustinu (Hartley-Asp, 1982). Studie tkáňových kultur ukázaly, že estramustin (EM) je antimitosním činidlem způsobujícím na dávce závisející blokaci dělení rakovinných buněk v metafázi (Hartley-Asp_; 1984). Je známo, že zástava metafáze je způsobena interferencí léčiva se strukturou mikrotubul, které tvoří mitosní vřeteno. S pomocí imunohistochemie se ukázalo, že k na dávce závislým poruchám interfáze mikrotubul dochází u kultivovaných buněk lidské prostaty (Mareel 1988, Dahllof 1993). Ošetření s EM in vitro inhibuje hromadění mikrotubul složených pouze z tubulinu, což demonstruje přímou interakci s tubulinem (Dahllof 1993). Vedle toho byla prokázána interakce s proteiny spojenými s mikrotubulem (MAPs). MAPs jsou proteiny s vysokou molekulární hmotností, o nichž se soudí, že jsou důležité pro stabilisaci mikrotubul. To, že EM projevuje mechanismus účinku antimitosního činidla bylo potvrzeno in vivo (Eklóv, 1992).

Estramustinfosfát je tedy antimitosní činidlo běžně používané při léčbě pokročilého adenokarcinomu prostaty jako jedinného činidla, jehož účinnost při hormonům odolávající rakovině prostaty je srovnatelná s účinností několika jiných cytotoxických činidel, které byly studovány v řadě multiinstitucionálních, namátkových pokusů v projektu National Prostatic Cancer Proje;ď' (Murphy, 1983). Zatímco se léčivo obvykle podává orálně v dávce 10-15 mg/kg/den, v některých

99 99

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 · « · · · · ·· 9 · · 9 9 ·· · ·<

9 9 9 9

9 9 9 9 • ······ · • · · · • · · · · 99 státech je schváleno pro intravenosní aplikaci. Když však byl estramustinfosfát aplikován intravenosně, byl podáván v dávkách a podle rozpisu odpovídajícímu orálnímu podávání léku, tj. při doporučených denních dávkách 300-600 mg aplikovaných intravenosně a obvykle opakovaně po několik následujících dnů. Po tomto následovalo orální podávání léčiva.

V publikovaném materiálu lze nalézt detaily kolem 500 pacientů, kteří byli ošetřováni nejprve intravenosní formulací, po které následovalo orální podávání. Typické při těchto studiích byly zaváděcí rozpisy používající 300-600 mg intravenosně denně po 7-21 dní, následované denními orálními dávkami. Lék byl podáván jako pomalá intravenosní injekce nebo jako bolus při 300 mg/den a za hlavní omezení podávání léčiva, vyžadující u mnohých pacientů zavedení podávání centrální linkou nebo přerušení léčby, byla považována tromboflebitida a lokální podráždění na periferních místech intravenosní injekce. Při 450 mg/den konstatovali Nagel a Kolín (1997), že to vedlo k tak vážným gastrointestinálním problémům, že jako maximální intravenosní denní dávka bylo bráno 300 mg/den. V sestavě od Anderssona, a spol. z 245 pacientů obdrževších 300-600 mg/den po 21 dní, následovaných toutéž dávkou jednou nebo dvakrát týdně po 2 měsíce, 20 % pacientů vykázalo thromboflebitidu, 17 % mělo gastrointestinální problémy a u 9 % se projevily jaterní poruchy. Toxicity pocházející z takového rozpisu opakovaných dávek často vyžadují přerušení podávání léku (Lundgren, 1995). Maier (1990) ordinoval denně intravenosní dávky 900 mg/den po 7-10 dní, následované orální terapií bez zmínky o flebitidě, avšak v 11 případech z 18 pacientů (61 %) se vyskytly jaterní problémy s jedním smrtelným případem způsobeným toxickým selháním jater.

Typický stav praxe je tedy intravenosní užívání formulací estramustinfosfátu jako metody jednoho činidla pro iniciaci dlouhodobé orální terapie estramustinu. Intravenosní administrace estramustinfosfátu o vyšších dávkách se nadále vzhledem k toxicitě obecně považuje zakázanou. Není ani známo ani zřejmé z praxe, že jedna dávka při vysokodávkové administraci estramustinfosfátu je intravenosně vhodná. Zatímco orálně byly podány dávky až do 1200 mg/m² (Keren-Rosenberg, 1997), rozdíly v metabolismu léčiva a biovyužitelnosti nedovolují extrapolaci na vysoké dávky intravenosní formulace, s relativní biovyužitelnosti estromustinu pouze 44 %, zjištěnou po orální administraci (Gunnarsson, 1984) a s defosforylací fosfátového podílu v orální formulaci na rozdíl od intravenosní formulace. Z praxe není dále známo, že estramustinfosfát může být použit intravenosně v kombinovaném režimu ·« 0 · · • · · • ··»· • · • 4 ·* ·· «· « · · » • » · · · • · · · · » • · · · · • •Φ ·* ·· chemoterapie, včetně použití vysokých dávek estramustinfosfátu intravenosně. Dále není v oboru známo, že intravenosní estramustinfosfát je klinicky užitečný pro jiný druh rakoviny než je indikace rakoviny prostaty.

Dr. Beryl Hartley-Asp, spolupůvodkyně tohoto vynálezu, byla první, kdo zjistil, že estramustinfosfát má synergický potenciál s jinými cytotoxickými činidly. (Mareel 1,988). V několika pokusech bylo prokázáno, že pro dosažení potenciace byla zapotřebí prodloužená exposice vůči estramustinu. Proto se tedy myslelo, že denní dávkování nezbytně vede k používání orálního přípravku vzhledem k tomu, že dřívější data o intravenosním (IV) preparátu naznačovala, že dosažení konstantně vysokých úrovní by nebylo klinicky dosažitelné IV dávkováním.

Aditivní a případně synergické antimikrotubulární efekty u buněk in vitro byly uvedeny pro estramustin a mnoho dalších cytotoxických činidel. (Mareel 1988, Speicher 1992, Pienta 1993, Batra 1996). Takto byla u lidí uskutečněna kombinace estramustinfosfátu s jinými léčivy při aplikaci orálního podávání estramustinfosfátu.

Pokusy fáze II (Seidman 1992, Hudes 1992, Pienta 1994, Hudes 1996) s estramustinfosfátem v kombinaci s vinblastinem byly provedeny u rakoviny prostaty vzdorující hormonální léčbě. Při těchto pokusech se mezi 88 pacienty projevilo 5075% snížení specifického antigenů prostaty (prostatě specific antigen, PSA). Nejčastější toxicitou bylo způsobení mírné nausey. Zvláštní zmínku zaslouží 10,5% (4/27) incidence výrazné kardiovaskulární toxicity včetně jedné hluboké žilní trombosy (DVT), jednoho infarktu myokardu, jedné episody selhání srdce překrvením a jedné reversibilní neurologické příhody, které si vyžádaly přerušení terapie u těchto pacientů, a které mohou být přičítány estramustinfosfátu. Při jiném pokusu fáze II, který provedl Pienta a spol. (1994), byl estramustinfosfát kombinován s Etoposidem.

Bylo hodnoceno dvacetpět pacientů: včetně 20 pacientů s chorobou měkké tkáně, mezi kterými byly u 3 pozorovány úplné odezvy (CR) (15 %) a u 6 částečné odezvy (PR) (30 %). Mezi 32 pacienty s kostními metastázemi 8 pacientů se zlepšilo (25 %) a 12 pacientů bylo stabilisováno (38 %). Celkem 13 mužů (25 %) mělo 75% snížení specifického antigenů prostaty (PSA) a 28 % mužů (54 %) mělo 50% snížení. Studie fáze l-ll s Taxolem (Hudes 1992) a estramustinfosfátem byla uskutečněna u sedmnácti pacientů s rakovinou prostaty vzdorující hormonální léčbě. Šest pacientů mělo změřitelnou chorobu a 3 z nich získalo PR po 2+, 6 a 8 měsících. Specifický antigen prostaty (PSA) se snížil o >50 % v 58,8 %. Střední trvání odezvy bylo 7 měsíců. Granulocytopenie stupně 3-4 a mukositis se vyskytla u 2 pacientů, φ φ φ nausea stupně 1-2 (70,5 %) a stupně 3 u jednoho pacienta. Edém byl zaznamenán u 8 pacientů (47 %) a přechodné zvýšení jaterního enzymu stupně 1-3 u 6 pacientů (35,2 %).

V nedávné studii ukázali Petrylak a spol. (1997) 62% stupeň celkové odezvy specifického antigenu prostaty (PSA), když orálně podávali zvyšující se dávky docetaxelu s estramustinem. U pacientů s bidimensionálně měřitelnou chorobou vykázali 3 (43 %) částečnou odezvu v lymfatických uzlinách a u 1 byla menší celková ischiatická odezva. To ukazuje, že kombinace ošetřování s orálně podávaným estramustifosfátem je účinná. V praxi však kombinace intravenosního estramustin fosfátu s těmito cytotoxickými činidly známé nejsou. Rozdíly v metabolismu orálních versus intravenosních formulací estramustinfosfátu, zejména s hlediska podílu fosfátu, nečiní kombinované terapie s intravenosní formulací samozřejmé.

Na rozdíl od jiných antimitosních činidel zdá Se být efekt estramustinfosfátu závislý na přítomnosti estramustin vázajícího proteinu (EMBP) (Eklóv, 1996 ). Za normálních podmínek to bylo zjištěno pouze v prostatě (Forsgren 1979, Flucher 1989). Podobný protein byl však identifikován také v mnoha rakovinných tkáních, stejně jako v tumorech prostaty, tak plic, gliomu prsu, tlustého střeva, pankreasu (Bjórk 1991, Bergh 1988, Eklóv 1996, Edgren 1996, Von Schoultz 1994, Bergenheim 1993). Tento protein váže estra- a estro-mustin (EaM a EoM) s velice vysokou afinitou a má se za to, že je zodpovědný za selektivní zadržování EoM v tumoru prostaty, kde byl u pacientů s rakovinou prostaty, ošetřovaných estramustinfosfátem orálně respektive intavenosně, poměr plasma/tumor nalezen od T6 do 1:11 (Norlen 1988, Walz 1988). Nedávno jsme prokázali korelaci mezi úrovněmi EMBP a úrovněmi EaM a EoM v tumorech lidské prostaty po jedné intravenosní dávce estramustinfosfátu pacientům před radikální ektomií prostaty, což naznačuje, že příčinou zadržování léčiva může být EMBP (Walz 1996).

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález popisuje způsoby potenciace terapeutického užití a účinnosti intravenosně podávaného estramustinfosfátu. Umožňuje intravenosní aplikaci estramustinfosfátu v dávkách překračujících 1300 mg. Umožňuje také intravenosní aplikaci estramustinfosfátu v dávkách překračujících 950 mg/m² (miligramy na plochu čtverečního metru tělesného povrchu). Dovoluje dále podávání • · « · · · · ···· • · · 9 9 9 9 9 9 9

9999999 9 9 9 9 9 9 9

9 · 9 9 9 9 9 9 9

9999 · ·· 999 99 99 vysoké dávky estramustinfosfátu jako jedné dávky, která může být dále podávána podle týdenního nebo delšího rozvrhu. Předkládaný vynález umožňuje optimalisaci farmakokinetity pokud jde o maximalisování terapeutické výhody a umožňuje dále použití intravenosního estramustinfosfátu v kombinaci s jinými terapiemi, včetně jiných chemoterapií, čímž nabízí dále lepší terapeutický užitek. Předkládaný vynález umožňuje použití intravenosního estramustinfosfátu jako terapie pro četné druhy tumorů, včetně rakoviny prostaty, prsu, plic, vaječníků, tlustého střeva a konečníku, melanom i rakovin pankreasu a mozku.

Jednou aplikací předkládaného vynálezu je tedy umožnění intravenosní terapie vysokou dávkou estramustinfosfátu, kde dávka překračuje 950 mg/m².

Jinou aplikací je poskytnout rozvrh intravenosního podávání, čímž tento rozvrh umožňuje optimalisaci farmakokinetiky estramustinfosfátu a jeho metabolitů při minimální toxicitě a čímž dále řečená optimalisace dovoluje vyhovující a účinnou kombinaci terapeutických režimů.

Aplikace předkládaného vynálezu tedy dovoluje použití intravenosního estramustinfosfátu v kombinaci s jinými terapeutickými režimy, včetně cytotoxické chemoterapie.

Jinou aplikací předkládaného vynálezu je poskytnout způsob, který zvyšuje nasycení vazeb a prodlužuje dobu vázání se estramustinfosfátu nebo jeho metabolitů na estramustin vázající nebo jemu podobný protein (EMBP).

Tímto předkládaný vynález nabízí použití intravenosní administrace pro ošetřování rakovin majících EMBP, včetně, avšak nikoliv omezených na rakoviny prostaty, prsu, plic, vaječníků, tlustého střeva a konečníku, melanom i rakovin pankreasu a mozku.

Jinou aplikací předkládaného vynálezu je poskytnout způsob rychlého zmírnění sekundárních symptomů rakoviny, včetně, avšak nikoliv omezujících se jen na rakovinou vyvolanou bolest a urinární potíže.

Předkládaný vynález dále dává možnost používat intravenosní estramustinfosfát nezávislý na formulaci. Takto poskytuje předkládaný vynález estramustinfosfát pro infusi jako volný lék, jako lék vázaný na protein nebo jako lék v liposomech.

Předkládaný vynález tímto popisuje formulaci estramustinfosfátu, ve které je estramustinfosfát podáván intravenosně ve spojení s liposomy.

• · · · · · · • · « ··«· · · · · ··· · φ · ···« ·····«· · · · · ·· ·

4 · ··· · · · · ««·· · ·· ·«· ·· ··

Způsob podle předkládaného vynálezu, při kterém dávky přes 900 mg/m² (obvykle větší než 1300 mg na dávku) mohou být tedy aplikovány bezpečně a během účinného rozpisu, je nanejvýš neočekávaný.

Předkládaný vynález přináší výhodu kombinace intravenosního estramustinfosfátu s ostatními chemoterapeutickými prostředky. Předkládaný vynález přináší dále výhodu kombinace vysoké dávky intravenosního estramustinfosfátu s ostatními chemoterapeutickými prostředky.

V tomto vynálezu uvádíme, že intravenosní estramustinfosfát může být použit při ošetřování tumorů, které mají zvýšený EMBP-podobný protein (zde se pro jednoduchost uvádí jako EMBP).

Nové a nezřejmé aplikace předkládaného vynálezu lze zjistit ze srovnání farmakokinetických údajů po orálním podání estramustinfosfátu s těmi, které následují po intravenosní aplikaci vysokých dávek estramustinfosfátu. Farmakokinetické údaje a údaje toxicity pokud se týká vysokých dávek intravenosního estramustinfosfátu nejsou v dosavadním stavu techniky známé. Defosforylace estramustinfosfátu na estramustin (EM), následovaná oxidací v poloze 17 na estramustin (EoM), který je estronovým analogem EM, jsou hlavními metaboiickými kroky po aplikaci orálního estramustinfosfátu u lidí. EoM je převládajícím metabolitem nacházeným v plasmě, když je estramustinfosfát podáván orálně při denním rozvrhu. Relativní biovyužitelnost zakládající se na estromustinu je přibližně 44 % (Gunnarsson 1984). Po intravenosním podání je estramustinfosfát na začátku nalézán v plasmě, avšak je rychle hydrolyzován na tytéž metabolity, které lze nalézt po orálním podání, a majoritním metabolitem je estramustin. Jak estramustin tak estramustin jsou dále metabolisovány štěpením esteru karbamové kyseliny a poskytují přibližně 15 % estradiolu, případně estronu (Gunnarsson 1981,

1984). My jsme po intravenosním podání vysoké dávky prokázali neočekávanou, prolongovanou využitelnost majoritního metabolitu estromustinu, která může vést k neočekávaným klinickým přínosům. Dřívější údaje od pacientů ošetřených jedinou intravenosní dávkou 300 mg ukázaly, že eliminace estromustinu měla poločas existence 10 až 20 hodin. Hlavním způsobem eliminace byl metabolismus estramustinfosfátu na estramustin, estramustin, estradiol a estron. Pro účinnost estramustinfosfátu byl údajem zvláštní důležitosti poločas estramustinfosfátu (Obrázek 1) a hlavního cytotoxického metabolitu estromustinu (Obrázek 2). Aplikací způsobů podle tohoto vynálezu my nyní předkládáme nový nález, že po jednotlivé

-sr^T-rir···' -- · “ - --- V • · · «· · · · ·· • · · ··«» 9 « » · • · 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9 9 i· · · · · · fc «_ <······*· f ·»«· * ·· ··> ♦· ·· vysoké intravenosní dávce estramustinfosfátu při 1000 mg/m² bylo zjištěno, že poločas estromustinu byl přibližně 100 hodin (Obrázek 2). Toto zjištění dále umožňuje terapeutické aplikace vysokých dávek intravenosního estramustinfosfátu.

Podrobný popis preferovaných provedení

Předkládaný vynález ukazuje možnost podávat estramustinfosfát v dávkách nad 950 mg/m² (tj, větších než 1300 mg).

Způsob podle předkládaného vynálezu se provádí následovně. Při preferovaném způsobu se estramustinfosfát podává v jednotlivé infusní dávce překračující 950 mg/m². Intravenosní administrace se provádí buď centrální nebo periferní intravenosní cestou. Během přípravy zamýšleného léčiva se rozpustí obsah zabaleného estramustinfosfátu uvažovaného pro intravenosní použití, při čemž obsah balíčku může být tvořen, ale není to na to omezeno, lyofilisovaným práškem solí megluminu (N-methyl-D-glukaminu) ve fiólách estramustinfosfátu nebo podobném, vymrazováním sušeném estramustinfosfátu, které se nejprve rozpustí ve sterilní vodě tak, že je 5 ml sterilní vody na 300 mg estramustinfosfátu, nebo v 5 % dextrosy ve vodě pro intravenosní administraci. Při upřednostňovaném způsobu by během preparace rozpuštěného léku neměl být preparát třepán, nýbrž měl by být zvolna přeměňován na směs. Roztok se potom podává jako intravenosní infuse s preferovanou délkou doby infuse 30 minut až 3 hodiny, při čemž infuse během 1-2 hodin je bezpečným a vyhovujícím způsobem. Fysiologický roztok soli může vést k precipitaci léku, a proto se jeho používání při infusi přednost nedává.

Když se estramustinfosfát aplikuje periferní intravenosní cestou, dává se přednost využívat delší dobu infuse a větší celkový objem infuse, aby se minimalisovalo podráždění cév. Roztok estramustinfosfátu může být alternativně míšen s různými množstvími, nejvhodněji však s 3-5 % lidského albuminu nebo jiných proteinů plasmy, včetně syntetických plasmových proteinů, aby se dosáhlo proteinové vazby estramustinfosfátu a tudíž minimalisovalo jakékoliv potenciální poškození cév.

Vynález může být dále uskutečňován za použití jiných preparátů nebo formulací estramustinfosfátu. Jeden zvláště výhodný preparát chemoterapeutického přípravku estramustinfosfátu, který umožňuje infusi estramustinfosfátu buď periferní nebo centrální žilou, v obou případech o vysokých dávkách a také v dávkách menších než 1300 mg, zahrnuje infusi estramustinfosfátu s liposomy (zde uváděnou

4 jako liposomem enkapsulovaný estramustinfosfát nebo liposomální estramustin). Při jednom preferovaném způsobu přípravy liposomálního estramustinu se nejprve nahoře popsaným postupem připraví roztok estramustinfosfátu a injektuje do fióly obsahující prázdné liposomy dostupné jako lyofylisovaný prášek. Po adekvátní hydrataci liposomů jsou fióly rozvířeny a podrobeny působení ultrazvuku a následuje infuse do pacienta.

Když je estramustinfosfát aplikován cestou centrální žíly, může být řečená aplikace provedena buď dočasným nebo permanentním dávkovacím zařízením do žil, včetně, ale ne jenom, katetru s trojitým průsvitem, Hickmanova katetru, podklíčkové linie, krční linie nebo medi-portu. Řečená aplikace může být, ale ne nutně, prováděna jako průvodní s antikoagulační terapií nebo s přídavkem různých množství nejvhodněji však s 3-5 % lidského albuminu nebo jiných proteinů plasmy nebo liposomálního estramustinu, aby se minimalisovalo jakékoliv potenciální cévní poškození u daného pacienta.

Vzhledem k tomu, že dávkování estramustinfosfátu v předkládaném vynálezu je větší než 1300 mg, dává se přednost tomu, aby byl pacient ošetřován dávkou překračující 950 mg/m². Jednou z preferovaných metod je tudíž podávání jednotlivé intravenosní dávky 1000 mg/m². Jinou preferovanou metodou je podávání jednotlivé intravenosní dávky 1500 mg/m². Dále může být podávána dávka 2000 mg/m². Avšak vynález celkově obsahuje ostatní dávky nad 950 mg/m² a preferované dávky nezahrnují v sobě omezení.

Nejvíce preferovaný rozvrh podávání estramustinfosfátu ve vynálezu je jednotlivá infuse podávaná jednou týdně v maximální dávce 4000 mg/m² nebo 3500 mg/m². Jiným preferovaným rozvrhem je podávání jednotlivé infuse léku jednou každé dva týdny. Dalším preferovaným rozpisem je podávání jednotlivé infuse léku jednou každé tři týdny. Jiným preferovaným rozpisem je podávání jednotlivé infuse léku jednou každé čtyři týdny. Při zvažování rozvrhů s další doprovodnou terapií se může dávat přednost jednomu rozvrhu před jiným. Tyto rozvrhy se mohou opakovat v sérii nebo repetitivním způsobem.

Zde popisovaný vynález umožňuje způsoby prolongování vysokého zvýšení krevních a/nebo tkáňových hladin metabolitů estramustinfosfátu, zahrnujících estramustin, estramustin, estron a estradiol. Takto jsou umožněny synergické interakce s dalšími terapiemi, při čemž takové další terapie zahrnují, ale neomezují se na chemoterapii, radioterapii, monoklonálni protilátky a biologické terapie. Vynález

» 4 4 4

4 4 4 4

444444 4 · 4 ·

4444 4 44 umožňuje maximalisaci terapeutického prospěchu prodloužením zvýšených hladin estramustinfosfátu a jeho metabolitů v krvi a tkáních. Dosahuje se tak maximalisace terapeutického prospěchu, přičemž se estramustin podává intravenosně v dávkách převyšujících 950 mg/m², které se podávají v kombinaci s jinými terapiemi rakoviny, které zahrnují, aniž by se na ně omezovaly, radioterapii, chemoterapii, monoklonální protilátky a biologické terapie

Při preferovaném způsobu je terapeutický prospěch potencován podáváním intravenosního estramustinfosfátu o jednotlivé dávce překračující 950 mg/m² s jinými cytotoxickými chemoterapiemi. Při preferovaném způsobu se řečené kombinace dosahuje podáváním intravenosního estramustinfosfátu během 3 dní podávání jiných chemoterapeutických činidel, nejvhodněji ve dni podání nebo ve dni před podáním jiných chemoterapeutických činidel. Zvlášť upřednostňovaný způsob se dosáhne, když jiná chemoterapeutická činidla jsou tvořena antimitosními činidly nebo antimikrotubulárními činidly, zahrnujícími, ale neomezujícími se jen na ně, taxany, včetně taxolu a taxoteru, a činidla zahrnující vinblastin, vinkristin, etoposid, navelbin, doxorubicin, irinotekan (CPT-11) a liposomem enkapsulovaná chemoterapeutika včetně liposomem enkapsulovaných taxanů jako liposomem enkapsulovaný paclitaxel. Použije-li se kombinace s monoklonální terapií, může být dále výhodné, jestliže monoklonální činidlo obsahuje radionukleotid nebo přípravek proti růstovému faktoru.

Hladiny estromustinu v plasmě nebo v séru se dále udržují, když je estramustinfosfát aplikován intravenosně jako jednotlivá infuse o dávce přesahující 950 mg/m². Infuse může být případně opakována v sérii nebo opakovaným způsobem, aby byly zachovány zvýšené hladiny metabolitů estramustinfosfátu v krvi. Udržované hladiny estramustinfosfátu a jeho metabolitů umožňují zachovávat blahodárný terapeutický účinek.

Předkládaný vynález takto poskytuje způsob ke zvýšení nasycení vazby estramustinu nebo jeho metabolitů s estramustin vázajícím proteinem nebo jemu podobným proteinem, při intravenosním podávání estramustinfosfátu jako jednotlivé infusní dávky překračující 950 mg/m². Podobně se ve vynálezu zvyšuje trvání vazby estramustinfosfátu nebo jeho metabolitů s estramustin vázajícím proteinem nebo jemu podobným proteinem (EMBP) podáváním léčiva intravenosními dávkami překračujícími 950 mg/m². Tímto mohou být intravenosním estramustinfosfátem ošetřovány všechny druhy nádorů, které obsahují estramustin vázající protein nebo jemu podobný protein. Přednost má zejména tímto způsobem léčit rakovinu prostaty. Dále se dává přednost léčit tímto způsobem rakovinu prsu, melanom, rakovinu plic, rakovinu pankreasu, rakovinu tlustého střeva a konečníku, rakovinu vaječníků a rakoviny mozku. Zvláště se preferuje podávat intravenosně estramustinfosfát když jednotlivá dávka překračuje 950 mg/m² tehdy, když jsou ošetřovány nádory, které obsahují estramustin vázající protein nebo jemu podobný protein zahrnující, ale neomezující se na skupinu druhů rakoviny, kterou tvoří rakovina prostaty, rakovina prsu, rakovina vaječníků, rakovina pankreasu, melanom, rakovina plic a rakovina mozku.

Řečené druhy rakoviny mohou být dále ošetřovány za použití liposomálního estramustinu buď jako jednotlivého přípravku nebo v kombinaci s jinými chemoterapiemi. Řečené aplikace se nejvýhodněji opakuji v sérii nebo opakovaným způsobem podle rozvrhů vynálezu s anebo bez kombinace s jinými terapiemi. Takto mohou řečené rozpisy zahrnovat kombinované ošetřování intravenosním estramustinfosfátem s jinými chemoterapeutickými terapiemi danými rozvrhem jednou za týden, jednou za každé dva týdny, jednou za každé tři týdny nebo jednou za každé čtyři týdny a variacemi mezi tím.

Přednost se dává zejména tomu, aby intravenosně podávaný estramustinfosfát byl aplikován v kombinaci s jinými chemoterapeutickými cytotoxickými přípravky, když se používá pro ošetřování rakoviny prostaty, rakoviny prsu, melanomu, rakoviny plic, rakoviny pankreasu, rakoviny tlustého střeva a konečníku, vaječníků a rakovin mozku. Dále se přednost se dává zejména tomu, aby se intravenosně podávaný estramustinfosfát aplikoval v kombinaci s ozařováním, když se používá pro ošetřování rakoviny prostaty, rakoviny prsu, melanomu, rakoviny plic, rakoviny pankreasu, rakoviny tlustého střeva a konečníku a rakovin mozku. Přednost se dále dává tomu, aby se při ošetřování nádorů, které obsahují estramustin vázající protein nebo jemu podobný protein, včetně rakoviny prostaty, rakoviny prsu, rakoviny plic, rakoviny pankreasu, rakoviny tlustého střeva a konečníku, rakoviny vaječníků a rakovin mozku, estramustinfosfát podával v intravenosních dávkách překračujících 950 mg/m², když je aplikován ve spojení s jinými terapiemi rakoviny.

Předkládaný vynález přináší jak objektivní tak subjektivní terapeutický prospěch. Dosažený prospěch se může týkat redukce velikosti tumoru, zlepšené kvality života, zmenšení překážek způsobených nádorem, jako je urinární obstrukce, * * «

* •« · ·» · » · • · « · * • ······ v • · * * « ·« » * · · snížení bolesti způsobené rakovinou, zlepšeného přežívání, zkrácení doby do recidivy rakoviny nebo jiných důkazů zlepšení. Rychlého objektivního nebo subjektivního terapeutického prospěchu se dosahuje zejména Íntravenosní aplikací estramustinfosfátu v dávce překračující 950 mg/m² buď jako jediného činidla nebo vhodněji v kombinaci s jinými rakovinnými terapiemi. Vynález tedy umožňuje rychlou úlevu rakovinou způsobené urinární obstrukce a rychlou úlevu od bolesti způsobené rakovinou.

Další znaky vynálezu se stanou zřejmé v průběhu následujících popisů příkladů provedení vynálezu, které se podávají jako ilustrace vynálezu a nejsou zamýšleny, aby jej omezovaly.

Přehled obrázků na výkresech

Podrobnější pochopení vynálezu a jej provázející výhody se snadno získají a stanou se lépe pochopitelné s odkazem na přiložené výkresy, kde

Obrázek 1 ilustruje koncentraci estramustinfosfátu po jednotlivé íntravenosní dávce Estracytu (průměr ± SEM, N = 4 + 4 + 3) podané při dávce 1000 mg (rozsah 980 - 1070 mg), 1000 mg/m² a 1500 mg/m².

Obrázek 2 ilustruje koncentraci estramustinu po jednotlivé íntravenosní dávce Estracytu (průměr ± SEM, N = 4 + 4 + 3) podané při dávce 1000 mg (rozsah 980 1070 mg), 1000 mg/m² a 1500 mg/m².

Příkladv provedení vynálezu

Následující klinické případy jsou uváděny jako příklad a nikoliv jako omezení.

Příklad 1

Dva pacienti s pokročilou metastázou rakoviny prostaty byli ošetřováni intravenosně estramustinfosfátem podávaným centrální linií. Pacient obdržel dávku 2500 mg/m² estramustinfosfátu. Estramustinfosfát byl podáván jako jednotlivá infuse za týden opakovaným způsobem. Každá infusní dávka byla podávána infusí po 90 minut. Infuse byly dobře snášeny bez vážné toxicity a oba pacienti vykázali odezvu (redukci) svého specifického antigenů prostaty (PSA).

* * · « • φ · · φ φ ···<

φ · Φ φ Φ · φ φ · -Τ Φ * · φ · φ · · · · φ · ··<» * ·· ·«· <» » *

Příklad 2

Tři pacienti s pokročilou metastázou rakoviny prostaty byli ošetřováni intravenosně estramustinfosfátem podávaným centrální linií v dávce 1000 mg/m² Estramustinfosfát byl podáván jako jednotlivá infuse za týden opakovaným způsobem. Každá infusní dávka byla podávána infusí po 30 minut. Infuse byly dobře snášeny a jednotliví pacienti vykazovali PSA odezvu.

Příklad 3

Tři pacienti s pokročilou metastázou rakoviny prostaty byli ošetřováni intravenosně estramustinfosfátem podávaným centrální linií v dávce 1500 mg/m². Estramustinfosfát byl podáván jako jednotlivá infuse za týden opakovaným způsobem. Každá infusní dávka byla podávána infusí po 30 minut nebo po 1 hodinu. Infuse byly dobře snášeny a jeden pacient vykazoval odezvu v adenopathii objemného tumoru.

Příklad 4

Tři pacienti s pokročilou metastázou rakoviny prostaty byli ošetřováni intravenosně estramustinfosfátem podávaným centrální linií. Pacienti obdrželi dávku 2000 mg/m² estramustinfosfátu. Estramustinfosfát byl podáván jako jednotlivá infuse za týden opakovaným způsobem. Každá infusní dávka byla podávána infusí po 60 minut. Pro profylaxi žilní trombosy byl dodáván přípravek proti trombose. Infuse estramustinfosfátu byly dobře snášeny bez vážné toxicity a s průkazem PSA odezvy.

Odkazy

Andersson S.B., Lundgren R., Svensson L: Gas chromatograph/«Jetermination of four metabolites of estramustirřphosphate on plasma. Acta Pharm. Suec. 19: 1-10,

1982 • ·

9 • · • · • 4 • · • »4 4

4 · ♦ • » » · • *4 4 « ♦ « ·

Batra S., Karlsson R., Witt L.: Potentiation by estramustine of the cytotoxic effect of vinblastine and doxorubicin in prostatic tumor cells. inst. J. Cancer 68: 1-6,

1996.

Bergenheim A.T., Gunnarsson P.O., Edman K., von Schoultz E., Hariz M.I., Henriksson R.: Uptake and retention of estramustine and the presence of estramustine binding protein in malignant brain tumors in humans. Br. J. Cancer 67: 358-361, 1993.

Bergh J., Bjórk P., Westlin J-E., Nilsson S.: Expression of Estramustinebinding associated protein in human lung cancer cell lineš. Cancer Res. 48: 46154619, 1988.

Bjórk P., Borg A., Fernó M., Nilsson S.: Expression and partial characterization of estramustine-binding protein (EMBP) in human breast cancer and malignant melanoma. Anticancer Res. 11(3): 1173-1182, 1991.

Bjórk P., Jónsson U., Andrén-Sandberg Á.: Binding sites for the cytotoxic metabolites of Estramustin phosphate (Estracyt®) in rat and human pancreas that are distinctfrom pancreáic Estrone-binding protein. Pancreas 6: 1: 77-79. 1991.

Dahllóf B., Hartley-Asp B., Bilstróm A., Cabral F: Estramustirťdepolymerizes microtubules by binding to tubulin. Cancer Res. 53: 4573-4581,1993.

Edgren M., Westlin J.E., Letocha H. et al.: Estramustinebinding protein (EMBP) in renal cell carcinoma immunohistochemistry, immunoscíntigraphy and in vitro estramustine effects. Acta Oncol. 35(4): 483-488, 1996.

Eklóv S. et al.: Evidence for a non-estrogenic cytostatic effect of estramustine on human prostatic carcinoma cells in vivo. The Prostatě 20: 43-50, 1992.

Eklóv S., Mahdy E., Wester K. et al.: Estramustine-binding protein (EMBP) content in four different cell lineš and its correlation to estramustine induced metaphase arrest. Anticancer Res. 16(4A): 1819-1822, 1996.

Fluchter S., Nelde H. J., Bjórk P. et al.: Effect of treatment on the expression of estramustine-binding protein (EMBP) in prostatic cancer patients: An immunohistochemical study. The Prostatě 14: 27-43, 1989.

Forsgren B., Bjórk P., Carlstróm K., Gustafsson J. A., Pousette A., Hógberg B.: Purification and distribution of a major protein in rat prostatě that binds estramustine, a nitrogen mustard derivative of estradiol-17p. Proč. Nati. Acad. Sci. USA7Q: 3149-3153, 1979.

φ φ · · * ·» φφφφ

Φ·· · φ φ φφφφ φφφφφφφ φ φ φφ » φ φ

4 Φ ΦΦΦΦΦΦΦ»

ΙΗ φφφφ » φφ «φ· φφ <φ

Gunnarsson Ρ.Ο., Andersson S-B., Johansson S-A et al.; Pharmacokinetics of estramustine phosphate (Estracyt®) in prostatic cancer patients, Eur. J. Clin. Phamacol. 26: 113-119, 1984.

Gunnarsson P.O., Plym Forshell G., Fritjoťsson A., Norlén B.J.: Plasma concentration of Estramustirvphosphate and its major metabolites in patients with prostatic carcinoma treated with different doses of Estramustine phosphate (Estracyt®). Scand. J. Urol. Nephrol. 15: 201-206, 1981.

Hartley-Asp B.: Estramustine induced mitotic arrest in two human prostatic carcinoma cell lineš DU 145 and PC-3. The Prostatě 5: 93-100, 1984.

Hartley-Asp B., Gunnarsson P.O.: Growth and cell survival following treatment with estramustine, non-nitrogen mustard, estradiol and testosterone of a human prostatic cancer cell line (DU 145). J. Urology 127: 818-822, 1982.

Hudes G., Obasaju C., Chapman A., Gallo J., McAleer C., Greenberg R.: Phase I study of Paclitaxel and Estramustine: Preliminary activity in hormone refraktory prostatě cancer. Sem. Oncol.., Vol 22: 3, Suppl. 6: 6-11,1995.

Hudes G.R., Greenberg R., Kriegel R.L., Fox S. et al.: Phase II study of estramustine and vinblastine, two microtubule inhibitors, in hormone-refractory prostatě cancer. J. Clin. Oncol. 10: 1754-1761, 1992.

Keren-Rosenberg S., Muggia F.M.: Response to estramustinephosphate and palitaxel in patients with advanced breast cancer. A phase I Study Seminars in Oncology 24: 5 S3-26 - S3-29, 1997.

Lindberg B.: Treatment of rapidly progressing prostatic carcinoma with Estracyt. Journal of Urol. 108: 303-305,1972.

Maier U., Hienert G., Simak R.: Estramustirčphosphate in secondary hormone resistant carcinoma of the prostatě. Eur. Urol. 17: 216-218, 1990.

Mareel M.M., Storme G.A., Dragonetti C. H., De Bruyne G.K., Hartley-Asp B., Segers J.L., Rabaey M.L.: Antiinvasive activity of estramustine on malignant MO, mouše celíš and DU 145 human prostatě celíš in vitro. Cancer Res. 48: 1842-1849,

1988

Murphy G.P.,Slack N.H., Mittelman A.: Experiences with Estramustine Phosphate (Estracyt, Emcyt) in prostatě cancer. Seminars in oncology 10(3) Suppl.

3, 34-42, 1983.

Nagel R., Kolín C-P.: Treatment of advanced carcinoma of the prostatě with estramustine phosphate. British Journal of Urol. 49: 73-79,1977.

« · » · » · ♦ ♦ «*

Norlén B.J., Andersson S.B., Bjork, Gunnarsson P.O., Fritjofsson A.: Uptake of Estramustine phosphate (Estracyt) metabolites in prostatě cancer. Journal of Urology 140: 1058-1062, 1988.

Petrylak D.P., Shelton G.B., Mac Artur R.B. et al.: Phase I trial of DocetaxelEstramustine in androgen insensitive prostatě cancer. Cancer Investigation 16. Suppl. 1, p 62, 1997.

Pienta K.J., Lehr J.E.: Inhibition of prostatě cancer growth by estramustine and etoposide: Evidence for interaction at the nuclear matrix. Journal of Urol. 149: 16221625, 1993.

Pienta K.J., Redman B., Hussain M., Cummings G. et al.: Phase II evaluation of oral estramustine and oral etoposide in hormone-refractory adenocarcinoma of the prostatě. J. Clin. Oncol. 12: 2005-2012, 1994.

Seidman A.D., Scher H.I., Petrylak D., Dershaw D.D., Curley T.: Estramustine and vinblastine: Use of prostatě specific antigen as a clinical trial end point for hormone refractory prostatic cancer. J. Urol. 147: 931-934, 1992.

Speicher L.A., Barone I., Tew K.D.: Combined antimicrotubule activity of estramustine and Taxol in human prostatic carcinoma cell lineš. Cancer Res. 52: 4433.4440, 1992.

Stearns M., Tew K.D.: Estramustine binds MAP-2 to inhibit microtubule assembly in vitro. J. Cell Science 89: 331-342, 1988.

von Schoultz E., Carlstróm K., Henriksson R. et al.: Estramustine binding protein in primary tumors and metastases of malignant melanoma. Melanoma Res. 4(6): 401-405, 1994.

Walz P.H., Bjork P., Edman K., Gunnarsson P.O., Hartley-Asp B.: Uptake and distribution of the estramustine-phosphate metabolite estramustine after single-dose injection in patients with prostatic cancer. Akt. Urol. 17: 92-93, 1996.

Lundgren R.: Estracyt intravenost for behandling hormonrefraktarprostatacancer. Svenska Lakaresallskapets Rikstamma, 1995.

Tato patentová přihláška je založena na U.S. prozatímní patentové přihlášce čís. serie 60/079,542, která byla podána 27. března 1998, a která je zde ve své celistvosti zahrnuta a na níž se odkazuje.

Ve světle svrchu uvedeného výkladu jsou samozřejmě možné různé modifikace a variace. Je tedy třeba chápat, že v rámci rozsahu připojených • » Φ ·· * · * ·φ * · · · » 4 » φφφφ • Φ» ΦΦ * Φ Φ « · • ΦΦΦΦ··* φ Φ ΦΦ ΦΦ ·

Φ * ΦΦΦ φφφ» • ΦΦΦ Φ φ· · Φ · ΦΦ « · patentových nároků může být vynález prováděn jinak než je zde specificky popisováno.

Claims (42)

1. PATENTOVÉ NÁROKY • Φ φφφφ φφ φ • φ φ φφφ φ φφφφ · φφφ φ φ φφφφ φφφφ φ φ φφφφ φφφφφ φφ φ φφ φφ • φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φφ φφ ?/ /W 1. Intravenózní formulace estramustinfosfátu, vyznačující se tím, že dávka jednotlivé infuse estramustinfosfátu překračuje 1300 mg nebo 950 mg/m².
2. 2. Formulace podle nároku 1 pro použití v časovém režimu jednou týdně, v časovém režimu jednou za dva týdny, v časovém režimu jednou za tři týdny nebo v časovém režimu jednou za čtyři týdny.
3. 3. Formulace podle nároku 1 pro použití v kombinaci s jinými protirakovinnými terapiemi nebo chemoterapeutiky.
4. 4. Použití intravenózní formulace estramustinfosfátu pro výrobu léčiva, které potencuje terapeutický přínos vícelékového chemoterapeutického režimu, přičemž estramustinfosfát je jedním z léků v režimu.
5. 5. Použití podle nároku 4, kde dalším lékem v režimu je antimitotikum nebo antimikrotubulární činidlo.
6. 6. Formulace podle nároku 1, která potencuje terapeutický přínos vícelékového chemoterapeutického režimu, v y z n a č u j i c i se t i m , že jedním z léků v režimu je estramustinfosfát.
7. 7. Synergická kombinace mezi estramustinem a druhým chemoterapeutikem, která poskytuje prodlouženou zvýšenou hladinu estramustinu v plasmě, vyznačující se tím, že zahrnuje estramustin pro intravenózní podání v den podání druhého chemoterapeutika nebo do 3 dnů od něho.
8. 8. Kombinace podle nároku 7, vyznačující se tím, že druhé chemoterapeutikum zahrnuje antimitotikum nebo antimikrotubulární činidlo.
9. 9. Kombinace podle nároku 7, vyznačující se tím, že estramustin pro intravenózní podání zahrnuje estramustinfosfát.
10. 10. Kombinace podle nároku 9, vyznačující se tím, že dávka jednotlivé infuse estramustinfosfátu překračuje 1300 mg nebo 950 mg/m².

    4 4 4

    4 4 4

    4 4

    4 4 4 4 • 4

    44 4*44 • 4 • 444
11. 11. Kombinace, která podporuje synergickou interakci mezi metabolitem . estramustinu estromustinem a druhým chemoterapeutikem a poskytuje zvýšenou hladinu estramustinu v plasmě, vyznačující se tím, že zahrnuje estramustin pro intravenózní podání v den podání druhého chemoterapeutika nebo do 3 dnů od něho.
12. 12.Kombinace podle nároku 11, vyznačující se tím, že druhým chemoterapeutikem je antimitotikum nebo antimikrotubulární činidlo.
13. 13. Kombinace podle nároku 11, vyznačující se tím, že estramustin pro intravenózní podání zahrnuje estramustinfosfát.
14. 14. Kombinace podle nároku 13, vyznačující se tím, že dávka jednotlivé infuse estramustinfosfátu překračuje 1300 mg nebo 950 mg/m².
15. 15. Kombinace podle nároku 7 nebo 11 pro použití při přípravě léčiva potencujícího terapeutický přínos.
16. 16. Intravenózní formulace estramustinfosfátu, kde dávka jednotlivé infuse estramustinfosfátu, popřípadě několikanásobně opakovatelná, překračuje 1300 mg nebo 950 mg/m², pro použití při udržování hladiny estramustinu a estramustinu v plasmě.
17. 17. Formulace podle nároku 16 pro použití při udržování terapeutického prospěchu.
18. 18. Intravenózní formulace estramustinfosfátu, kde dávka jednotlivé infuse estramustinfosfátu překračuje 1300 mg nebo 950 mg/m², pro použití při zvyšování vazebného nasycení estramustinu a/nebo prodlužování trvání vazby estramustinu nebo jeho metabolitů na estramustin vázající protein nebo protein podobný estramustin vázajícímu proteinu.
19. 19. Formulace podle nároku 18 pro použití při léčbě nádorů obsahujících estramustin vázající protein nebo protein podobný estramustin vázajícímu proteinu.

    «···«· 99 β 99 • · « 9 9 9 9 9 · · • » · · · » · · · » · · · • · ·»· ······· ·· ι» . _ ·»»··· 9 9 9 9

    19 99 999 99 9 99 99
20. 20. Formulace podle nároku 19, vyznačující se tím, že nádory jsou , vybrány ze skupiny sestávající z rakoviny prostaty, rakoviny prsu, melanomu, rakoviny plic, rakoviny pankreatu, rakoviny tlustého střeva a konečníku, rakoviny vaječníků a rakoviny mozku.
21. 21. Použití intravenózní formulace estramustinfosfátu, popřípadě v kombinaci s jedním nebo více chemoterapeutiky, pro výrobu léčiva pro léčení rakoviny vybrané ze skupiny, sestávající z rakoviny prsu, rakoviny plic, rakoviny pankreatu, rakoviny tlustého střeva a konečníku, rakoviny vaječníků, melanomu a rakoviny mozku.
22. 22. Formulace podle nároku 1 pro použití jako infuse podávaná po dobu 30 min až 3 h.
23. 23. Formulace podle nároku 1 pro použití při dosahování úlevy při urinární obstrukci vyvolané rakovinou a rychlé úlevy od bolesti vyvolané rakovinou.
24. 24. Použití podle nároku 5, kde antimikrotubulárním činidlem je taxan.
25. 25. Použití podle nároku 25, kde antimikrotubulárním činidlem je taxan enkapsulovaný v liposomech.
26. 26. Použití podle nároku 25, kde taxanem enkapsulovaným v liposomech je paclitaxel enkapsulovaný v liposomech.
27. 27. Použití podle nároku 4, kde další lék v režimu je vybrán ze skupiny sestávající z CPT-11, doxorubicinu, etoposidu, navelbinu a vinblastinu.
28. 28. Intravenózní formulace estramustinfosfátu pro použití při potenciaci terapeutického přínosu vícelékového chemoterapeutického režimu, vyznačující se tím, že jeden lék v režimu zahrnuje taxan a další lék v režimu zahrnuje estramustin fosfát v dávce překračující 950 mg/m².
29. 29. Kombinace podle nároku 8, vyznačující se tím, že antimikrotubulárním činidlem je taxan.
30. 30. Kombinace podle nároku 12, vyznačující se tím, že antimikrotubulárním činidlem je taxan.

    ,·™.··.·_;.,..^·._ν._;<.^_?,.·...·..^.^..^.^....^ _ν.. ;., ^_f., ,.... .^,,;,,,, ,,,, ·· ···· ·· 9 ·· ·· ·« 9 · ♦ · » · · • · ··· > · · · · · · · • · 9 « · · *··« · * « · « • · φ « 9 · 9 Φ 9 Φ

    20 ..... ·· · »· .·
31. 31. Formulace estramustinfosfátu, vyznačující se tím, že estramustin * je enkapsulován v liposomech.
32. 32. Formulace podle nároku 31 pro použití při léčbě rakoviny.
33. 33. Chemoterapeutikum, vyznačující se tím, že je tvořeno estramustinfosfátem, enkapsulovaným v liposomech.
34. 34. Formulace estramustinfosfátu enkapsulovaného v liposomech pro použití při léčbě rakoviny vybrané ze skupiny sestávající z rakoviny prostaty, rakoviny prsu, rakoviny plic, rakoviny pankreatu, rakoviny tlustého střeva a konečníku, rakoviny vaječníků nebo melanomu.
35. 35. Formulace podle nároku 31 pro intravenózní podání.
36. 36. Produkt, zahrnující estramustinfosfát vhodný pro intravenózní podání a jedno nebo více chemoterapeutik, jako kombinovaný přípravek pro současné, oddělené nebo postupné použití v protirakovinné terapii.
37. 37. Produkt podle nároku 36, vyznačující se tím, že chemoterapeutikum je vybráno ze skupiny sestávající z CPT-11, doxorubicinu, etoposidu, navelbinu a derivátu taxanu.
38. 38. Produkt podle nároku 36, vyznačuj ícíse tím, že dávka jednotlivé infuse estramustinfosfátu vhodného pro intravenózní podání překračuje 1300 mg nebo 950 mg/m².
39. 39. Produkt podle kteréhokoli z nároků 36 až 38 pro použití při léčbě rakoviny prostaty, rakoviny prsu, melanomu, rakoviny plic, rakoviny pankreatu, rakoviny tlustého střeva a konečníku, rakoviny vaječníků nebo rakoviny mozku.
40. 40. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje albumin.
41. 41. Formulace podle nároku 40, vyznačující se tím, že albumin je lidský albumin.

    «· «··· • 9 9 • · ··· • · · • · · • · · ·♦ «» · • · · • · · ·

    9 » 9 9999

    9 9 9

    99 9

    99 99 • 9 9 · • · « · * · · · 9

    9 9 9 9

    99 99
42. 42. Produkt podle kteréhokoli z nároků 36 až 38, vyznačující se tím, * že estramustinfosfát vhodný pro intravenózní podání dále zahrnuje albumin.