KR20010005949A - 에이즈 관련 카포시 육종 치료방법 및 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 AIDS-관련 카포시 육종에 걸린 인간 치료방법 및 조성물을 포함한다. 좀더 구체적으로 말하면, 본 방법은 3 시간 주입 스케쥴에 걸쳐 택산 조성물의 투여를 포함한다. 중요하게는, 투여 조성물과 방법은 부작용의 감소를 허용하며 카포시 육종의 증상을 감소시킨다.

Description

에이즈 관련 카포시 육종 치료방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF AIDS-ASSOCIATED KAPOSI'S SARCOMA}

관련 출원에 대한 전후참조

본원은 1997 년 3 월 27 일자 출원된 미합중국 가출원(provisional application) 제 60/041,651 호에 대한 우선권을 주장한다.

기술 분야

본 발명은 인간에 있어서 에이즈 관련 카포시 육종(Kaposi's Sarcoma)을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 보다 상세히, 본 발명은 에이즈 관련 카포시 육종을 택산(taxane) 조성물을 사용하여 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

[배경 기술]

카포시 육종(KS)은 1872 년에 최초로 기술되었으며, 최초로 기술되었던 바와 같이, 지중해 연안 또는 폴란드 지방의 유대인 후손 중 나이 많은 남자들에게서 주로 발생하는 무통성(無痛性) 병리학적 경로를 수반하는 희귀 종양이다. KS의 이러한 형태는 혈관 증식에 의하여 야기되는 하지 말단의 피부 혹에 의하여 특징지워진다. 이러한 환자들에서 일반적으로 양성인 피부 병변들은 거의 다른 문제를 야기하거나 또는 특별한 치료를 요하지 않는다.

에이즈(AIDS) 시대의 도래와 함께, HIV(Human Immunodeficiency Virus ; 인간 면역 결핍 바이러스)에 의하여 면역 결핍화된 개인들에서 KS의 악성 형태가 발현되었다. AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome ; 후천성 면역 결핍증) 및 HIV의 감염은 전세계적인 보건 문제를 야기하였는 바, 이는 전세계적으로 카포시 육종의 발병의 증가를 포함하였다. 1996 년 미국에서, 에이즈 관련 카포시 육종은 에이즈를 앓고 있는 약 17% 의 동성연애자 남성 및 HIV에 의하여 감염된 1 내지 5 %의 다른 환자들에서 발병하였다. 가장 흔한 에이즈 관련 종양으로서, KS 의 치료가 에이즈 치료의 한 중요한 국면이 되었다. 에이즈(후천성 면역 결핍증)와 연관되어, KS는 공격적이고 넓게 유포되는 종양으로서 흔하게 나타난다. KS 는 혈관 내피 세포 또는 피부 내의 임파 조직, 점막 표피, 림프절, 및 간, 비장, 위장관 및 폐를 비롯한 내장 기관들로부터 다중 병소(病巢)에서 발생한다.

일부 HIV 양성 환자들에 있어서는, KS는 피부에 국한되고 강력한 치료를 요하지 않을 수도 있다. 대조적으로, 다른 환자들은 KS의 공격적인 형태를 가지는데, 이 때 그 병변은 보통 마큘반(macules)으로부터 반점(plaques) 및 혹(nodules)으로 진행하며, 이들은 종종 유착하여 궁극적으로는 균상(菌狀)으로 발생하거나 또는 궤양화된 종창(masses)으로 발전한다.

초기 임상학적 발표에서, 에이즈 관련 카포시 육종을 앓는 많은 환자들은 다중 기관 병발(involvement)을 나타내었다. 가장 흔하고, 또한 가장 치명적인 병발 기관은 위장관 및 폐이다. 위장 병변들은 종종 장 및 출혈성 증상들과 관련된다. 폐동맥 관련은 특히 불길할 수 있으며, 종종 임상학적 바탕에서 기회성 감염으로 오인될 수 있다.

Krown 일동은 에이즈 관련 카포시 육종 환자들을 위한 균일 단계화 및 임상학적 시도의 결과 평가를 위한 체계를 개발하였는데, 이는 다음의 넓은 세가지 계층화 기준에 근거한다 : a) 종양 병발의 정도 ; b) 면역학적 단계 ; c) 전신 질병. Krown 일행의 "Kaposi's sarcoma and the Acquired Immunodeficiency Syndrome : A Proposal for Uniform Evaluation, Response and Staging Criteria." J. Clin. Onc. 7:1201(1989)를 참조하라. 그들은 종양의 정도, CD-4 양성 세포의 수, 및 관련된 전신 질병이 있느냐 없느냐에 따라 환자들을 낮은 위험도 및 높은 위험도로 구분하였다. 이 계층화 시스템은 약간 수정되어, 생존 가능성을 예측하기 위한 소급적 분석에서 나타난다.

에이즈 관련 카포시 육종의 장기간의 완전한 소강 또는 치료는 현재 가능한 치료로는 불가능한 것으로 보인다. 본 발명 이전에, KS를 앓는 에이즈 환자를 위한 치료의 주목적은 증상의 경감과, 부종, 기관의 손상, 또는 심리적 스트레스의 제거를 위한 종양의 축소, 및 질병의 진행을 막는 것이었다. 국부 치료는 방사선 치료, 레이저 치료, 및 폐 전체를 방사선에 노출시키는 것들을 포함한다. KS를 억제하기 위한 한 수단으로서의 수술은 최소의 장점만을 가지는 것으로 밝혀졌다.

빈블라스틴(vinblastine), 블레오마이신(bleomycin), 인터페론(interferon), 또는 TNF(tumor necrosis factor ; 종양 괴사 인자)를 이용한 병변 내 약물 투여는 종양의 퇴화를 가져왔다. 다른 실험적 생물학적 조절제 또한 병변 내에서 사용되었다. 이러한 치료는 일반적으로 다수의 투여를 요하며 또한 궤양, 통증 및 이차 감염을 초래할 수 있는 국부 염증을 일으킨다.

광역학적(photodynamic) 치료가 또한 에이즈 관련 카포시 육종을 치료하기 위하여 사용되었다. 디헤마토포르피린(dihematoporphyrin)과 같은 광치료적 약물을 투여한 후 레이저 치료를 한다. 이 치료를 받는 환자들은 치료 후 30 일 동안 직사광, 밝은 백열광 또는 복사열을 피해야만 한다. 환자에게 있어서 이와 같은 불편 및 특정 레이저 장치에 대한 필요성은, 대부분의 KS 환자들에게 이러한 치료 계획을 어렵게 한다.

이러한 국부적 접근이 일시적으로 증상을 경감시킬 수 있는 반면, 에이즈 관련 카포시 육종은 일반적으로 전신적인 치료를 요한다. 이러한 전신적인 치료는 하나의 세포 독성 또는 항바이러스성 약제의 초기 사용으로부터 세포 독성 및 항바이러스성 약물 요법의 조합으로 발전하였다. 본 발명 이전에는, 현재 가능한 치료법, 즉 단일 또는 복합 투여의 어떤 것도 심각한 부작용 없이 장기간에 걸쳐 성공적인 것으로 입증되지 못했다.

빈카 알칼로이드(vinca alkaloids), 빈크리스틴(vincristine), 안트라사이클린, 백금, 및 블레오마이신을 비롯한 여러 세포독성 약제들은 40-50 % 이하의 환자들에서 항 종양 활성을 나타내었다. 이러한 약제들의 조합은 85% 이하의 환자들에서 응답을 유도할 수 있으며, 아드리아마이신(adriamycin), 블레오마이신, 및 빈크리스틴의 조합(ABV)은 거의 40%의 환자들에서 완전한 응답을 유도하였다. 전망적으로 랜덤화된 방식으로, Gill 일동은 ABV를 독소루비신 단독과 비교하여, 그 조합물이 9 개월간의 질병 없는 생존율을 보임에 반하여 단독 약제의 경우 3.5 개월의 기간을 나타냄을 보였다. 전체적인 생존은 크게 영향받지 않았다. Gill, P. S. 일동의 "Systemic Treatment of AIDS-related Kaposi's Sarcoma : Results of a Randomized Trial", Am. J. Med. 90: 427 (1991)을 참조하라.

최근, 패클리택셀(paclitaxel)과 같은 택산이 다양한 종양들에서 항종양 활성을 가짐을 보였다. 패클리택셀은 새로운 마이크로튜불 안정화 항종양제로서, 서(태평양) 주목(朱木)인 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)의 가지 껍질로 부터 최초로 분리하였다. 패클리택셀은 비정상적으로 안정한 마이크로튜불의 형성을 촉진하므로써 작용하며, 세포의 유사 분열 및 세포 증식에 요구되는 마이크로튜불 망상 구조의 정상적인 역학적 재조직화를 방해한다. (Schiff, P. B. et al. (1979), Nature 277, 665 ; Schiff, P. B. et al. (1981) Biochemistry 20, 3247 을 참조하라.) 패클리택셀이 존재하면 중합에 필요한 튜불린의 집중이 현저히 낮아진다. 마이크로튜불의 회합은 GTP 없이 낮은 온도에서 발생하며, 형성된 마이크로튜불들은 희석, 칼슘, 냉각, 및 방해 약물에 의한 해중합에 더욱 안정하다. 패클리택셀은 가역적으로 중합된 튜불린에 결합하며, 다른 튜불린-결합 약물들은 패클리택셀의 존재하에 튜불린에 결합할 것이다.

패클리택셀에 대하여 제안되는 메카니즘은 패클리택셀이 많은 형태의 기관들의 마이크로튜불 시스템과 상호 작용한다는 것이다. 예를 들어, 포유 동물 세포 내에서 50 nM 의 패클리택셀 농도는, 세포 형태의 변화 및 왕성하게 분열하는 세포 내에서의 유사 분열의 저지를 수반하면서, 일반적으로 세포 마이크로튜불 수에 있어서의 현저한 증가를 일으킬 것이다 (Parness, J., et al. (1982) Biochem. Biophys. Res. Commun. 105, 1082). 패클리택셀에 의해 야기되는 마이크로튜불 작용의 이와 같은 동요는, 세포의 운동, 분비, 및 세포 분열에서의 마이크로튜불에 의해 작용하는 역할로 인하여, 세포에 결정적인 영향을 미친다.

패클리택셀의 다른 메카니즘들도 최근 밝혀졌다. 패클리택셀은 cRaf-1 활성화에 의하여 자극되는 bcl-2 인산화에 의하여, 세포 내에서 세포자멸사(apoptosis)를 유도한다. M. V. Blagosklonny et al., (1996), Cancer Research, 56(8) : 1851-1854를 참조하라. 패클리택셀은 또한 KS에서 특히 관심사가 되는 메카니즘인 맥관형성을 방지하는 것으로 나타났다. Klauber et al., Cancer Research (1997) 57 : 81-86을 참조하라. KS의 종양은 비정상적이고 증진된 혈관 구조의 증식에 의하여 특징지워진다.

패클리택셀은 다양한 투여량 및 투여 스케쥴을 이용한 수많은 임상학적 시도에서 다양한 종양의 성장을 퇴치하는 것에 대한 그의 효과에 관하여 연구되어 왔다. 패클리택셀 투여 후 심각한 알러지 반응이 관찰되었다. 그러나, 알러지 반응의 심각성과 영향력은 패클리택셀의 확산 속도 및 코르티코스테로이드(corticosteroids) 및 안티히스타민(antihistamines)으로의 예비 투약에 의하여 영향을 받았다. (Weiss, R. B. et al. (1990) J. Clin. Oncol. 8, 1263). 이어, 패클리택셀은 미국 및 다른 국가들에서 난소 및 유방암의 이차 치료제로서 허가되었다. 패클리택셀로의 종양 치료 성공율은 투여량 및 투여 섭생에 매우 의존적임이 밝혀졌다.

에이즈 관련 카포시 육종은 이전부터 패클리택셀에 의하여 성공적으로 치료되어 왔다. 이러한 환자들은 바이러스성 프로테아제 억제제에 의한 동시 치료를 받지 않았다. Saville 일행은, 제 2 기 연구에서 135 mg/m²의 투여량으로 21 일째마다 세 시간에 걸쳐 정맥 내로 투여한 Taxol^R(Bristol-Meyers Squibb Formulation of paclitaxel)을 사용하여, 에이즈 관련 카포시 육종을 앓고 있는 환자의 65%(13/20 환자)의 응답율을 입증하였다. 이들 13 명의 환자들은, 사용된 수정된 Krown의 방법에 의하여 정의되는 바와 같이, 부분적인 반응을 나타내었다. Saville 일동의 "Treatment of HIV-Associated Kaposi's sarcoma with paclitaxel (Taxol^R)", Lancet 346 : 26-28, 1995을 참조하라. 폐동맥 병발을 가진 다섯명의 환자 모두는 응답하였다. 호중구감소증(neutropenia)은 가장 빈번한 투여량 제한 독성이었다. 발열, 피진(rash), 및 호산구증다증(eosinophilia)을 비롯한 새로운 패클리택셀 독성이 또한 관찰되었다.

진전되었거나 또는 고질적인 에이즈 관련 카포시 육종을 앓고 있는 환자를 위한 또다른 연구에서, Gill 일행은 100 mg/m²의 투여량으로 14 일째 마다 세 시간에 걸쳐 투여한 패클리택셀의 제 2 기 연구에서, 59% (16/27)의 응답율을 보고하였다. 증상적인 림프종의 개선은 19-20 명의 환자들에서 발견되었다. 37%의 환자들은 3-4 등급의 호중구감소증을 경험하였다. 1995 년 12 월 1 일 부터 5 일 사이에 개최된 1995 ASH 연회의에 제출된 Gill, P. S. et al., 및 Gill, P. S., et al, Paclitaxel (Taxol) in the Treaatment of Relapsed or Refractory Advanced AIDS-related KS, ASCO, May 1996을 참조하라.

다른 화학요법제와 마찬가지로, 패클리택셀은 종양 세포 내에서 내약성을 나타내었다. 종양 세포에 의한 내약성은 화학요법제에 대한 흔한 반응이다. 패클리택셀 내성에 대한 두가지 메카니즘이 시험관 내에서 밝혀졌다. 하나의 세포 타입에서는, 내성은 약물의 유출에 기인한 것으로, 이는 증가된 약물 유출을 야기하는 막 P-당단백질의 증가된 수준의 결과이다. (Gupta, R. S. (1985) Cancer Treat. Rep., 69, 515). 이들 세포들은 또한 빈카 알카로이드, 독소루비신 및 다른 자연 산물에 내성이며, 이러한 내성은 베라파밀과 같은 칼슘 채널 차단제에 의해 가역적이다(Racker, E., et al. (1986) Cancer Treat. Rep. 70,275). 다른 패클리택셀 내성 세포들에서 발견되는 내성의 또 다른 메카니즘은 알파- 또는 베타- 튜불린 서브유닛에서의 돌연변이를 수반한다(Schibler, M. J., et al. (1986) J. Cell Biol. 102, 1522).

AIDS 관련 카포시 육종을 치료함에 있어서 추가로 고려되어야 할 것은 환자들이 기본적인 HIV 감염을 앓고 있다는 것이다. AZT(지도부딘)으로의 HIV 감염의 치료가 처음에는 효과적인 것처럼 보여도, 많은 환자들은 오랜 기간동안 AZT에 견딜 수 없거나 또는 AZT는 병의 진행에 거의 효과를 갖지 못한다. ddI 또는 ddC와 같은 다른 뉴클레오시드 유사체와 조합된 AZT를 포함하는 조합 요법은 AZT 단독 투여에 관련된 문제점을 극복함에 있어 다소 효과적인 것으로 드러났다. 조합 치료법은 또한, 라미부딘, 네비라핀, 및 스타부딘과 같은 역전사효소 억제제도 포함한다.

AIDS/HIV에 대한 보다 최근의 치료법중의 하나는 바이러스 자체의 복제를 봉쇄하기 위하여 바이러스 프로테아제 억제제를 투여하는 것이다. 그러한 바이러스 프로테아제 억제제의 예는 노르비르^TM으로 애봇 라보라토리즈의 제품이며 '리토나비르'로 주로 알려져 있다. 알려진 다른 프로테아제 억제제는 인디나비르, 넬비나비르, 및 사퀴나비르를 포함한다. 리토나비르는 HIV-1 및 HIV-2 프로테아제 둘 모두의 펩티도미메틱 억제제이다. HIV 프로테아제의 억제는 효소를 gag-pol 폴리펩티드 전구체를 프로세싱할 수 없도록 하여 비-감염성 미성숙 HIV 입자의 생성을 야기케한다. 다른 AIDS 치료법과 마찬가지로, 리토나비르-내성 HIV-1 분리체는 시험관에서 발견된다.

현재, 리토나비르는 뉴클레오시드 유사체와 조합하거나, 또는 치료가 보증될 때 HIV-감염의 치료를 위한 단순치료법으로서 지적된다. 특정 다른 치료제와 리토나비르의 조합은, 리토나비르가 많은 다른 약물의 약물동태학을 변화시키기 때문에, 금지되어왔다. 리토나비르는 시토크롬 p450 효소에 의해 대사되므로 다른 약물의 대사를 억제할 수 있다. 리토나비르로의 치료는 베프리딜, 부프로피온, 피록시캄, 시사프라이드, 퀴니딘 및 리파부틴을 포함하는 다른 약물의 혈장 농도에 있어서의 굉장한 증가를 가져오는 것으로 기대된다. 알프라졸람, 디아제팜 및 졸피뎀과 같은 진정제와 함께 프로테아제 억제제를 사용하는 것은 심한 진정 및 호흡기 고통에 대해 잠재적이므로 동시투여는 금지된다. 프로테아제 억제제와 화학요법제와의 사용은 혈장 농도-시간 곡선, 약물 노출의 측정에 있어서의 잠재적인 큰 증가로 인하여 주의깊게 모니터링되어야 한다. 노르비르에 대한 패키지 인서트 또는 완전한 제제 리스트에 대한 프로테아제 억제제를 참고하라.

프로테아제 억제제는 HIV 감염에 대한 치료를 제공하지 않으므로, KS를 포함하는 AIDS의 HIV-관련 병리학은 계속하여 중요한 건강 관심사가 될 것이다. AIDS의 치료에 대한 프로테아제 억제제의 도래로 인하여, AIDS 및, KS와 같은 이와 연관된 증후군의 치료에 대한 새 희망이 있다. 따라서, 필요한 것은, 바이러스 프로테아제 억제제와 같이 AIDS 바이러스에 대한 새 치료를 받고 있는 AIDS 환자에게 사용될 수 있는 AIDS-관련 카포시 육종을 위한 새로운 방법 및 조성물이다. 더욱이, 본 발명 이전에는, 아무도 AIDS-관련 카포시 육종을 가지고 있는, 바이러스 프로테아제 억제제로 항바이러스 치료를 받고 있는 환자의 치료를 위한 효과적인 치료법을 나타낼 수 없었는데, 이는 KS 종양 생장의 장기간 정지 및 연관된 고통 또는 기관 병발의 문제점의 경감을 제공한다.

또한 필요한 것은, 비성공적인 리포솜성 안트라사이클린 치료를 받았던 환자들에게서 AIDS-관련 카포시 육종 치료를 위한 방법 및 조성물이다. 즉, 내성 또는 난치성 AIDS-관련 카포시 육종을 치료할 수 있으며, 바이러스 프로테아제 억제제와 같은 HIV 치료제와 안전하고 효과적으로 조합하는 조성물 및 방법이 필요하다. 더군다나, 본 치료법에서 효과적일 수 있는 주입 치료 요법은 이로울 수 있다. 부가적으로, 쉽게 투여되는 조성물 및 방법이 필요하다. 주입 방법 외에, 단순하고 효과적인 치료 방법은 구강 경로를 통하는 것일 수 있다.

발명의 요약

본 발명에 따라서, HIV (인간 면역결핍 바이러스) 감염 또는 AIDS (후천성 면역 결핍증)과 연관된 카포시 육종을 치료하는 조성물 및 방법이 제공된다. 특히, 본 조성물 및 방법은 프로테아제 억제제의 투여를 포함하여 HIV 감염의 치료를 받고 있는 환자들에게 효과적이다. 또한, 본 발명의 조성물 및 방법은 KS를 위한 리포솜성 안트라사이클린 치료에 실패한 AIDS-관련 카포시 육종을 겪는 환자에게 효과적이다. 이들 조성물은 용이하게 투여되며, 안전하며 다루기 쉬운 부작용을 제공하는 투여량으로 제공될 수 있다.

본 발명은 카포시 육종을 치료하는 방법 및 조성물을 포함한다. 그러한 방법 및 조성물은 초기 유도 치료 및 패클리택셀과 같은 택산으로의 장기간 유지 치료를 포함한다. 그러한 초기 유도 치료 방법은 대략 10회 동안 격주로 적어도 약 3시간의 주입을 포함한다. 장기간 유지 치료 방법은 임상적인 수준의 종양 반응과 질병의 안정화를 유지하는데 효과적이다. 그러한 장기간 스케쥴은 패클리택셀과 같은 택산의 활성을 증가시킬 수 있다. 즉, 본 발명의 장기간 유지 방법의 바람직한 구체예는 패클리택셀과 같은 택산을 3 시간 주입 치료로서 2 내지 4주 간격으로 10회 이상 동안 AIDS-관련 카포시 육종을 앓는 환자에게 투여하는 것인데, 이는 KS 종양을 효과적으로 치료하고 KS와 연관된 증상들을 경감시킨다.

본 발명은 또한, 바이러스 프로테아제 억제제, 또는 간에 의해서 대사되는 다른 새로운 치료제의 투여로 바이러스 감염 치료를 받고 있는 HIV 감염 환자들의 치료를 위한, 패클리택셀을 포함하는 KS 치료 조성물을 포함한다. 이들 환자들은 전에 KS를 위한 리포솜성 안트라사이클린 치료제로 비성공적으로 치료되었었거나 아닐 수 있다. 그러한 조성물은 바이러스 프로테아제 억제제 치료를 받고 있는 AIDS-관련 카포시 육종을 앓는 사람에게 대략 20 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡, 보다 바람직하게는, 50 ㎎/㎡ 내지 150 ㎎/㎡, 가장 바람직하게는 100 ㎎/㎡의 패클리택셀 투여량으로 투여될 수 있으나, 이러한 투여량 수준은 환자에서의 패클리택셀의 효능 및 독성에 의존적이다.

본 발명은 또한 택산과 함께 종양의 치료를 위한 조성물 및 방법을 포함한다. 그러한 조성물 및 방법은 종양의 치료를 위한 다량한 투여 경로를 이용할 수 있다. AIDS-관련 카포시 육종은 택산 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 것으로 본 발명의 발명자에 의해 밝혀진 종양이며, 다른 유형의 종양들도 또한 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있을 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은 AIDS-관련 카포시 육종을 치료하는 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 AIDS-관련 카포시 육종의 치료를 위한 택산을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 적어도 10회의 택산 치료로의 장기간 치료를 포함하는, AIDS-관련 카포시 육종의 치료 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 종양이 진행되었거나 다른 화학요법으로의 치료후에 질병의 소강이 없었던 AIDS-관련 카포시 육종을 앓는 환자들을 위한 치료방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 리포솜성 안트라사이클린 치료제로의 치료에 내성적이었던 AIDS-관련 카포시 육종을 앓는 환자들을 위한 치료방법을 제공하는 것이다.

더 나아가, 본 발명의 목적은 바이러스 프로테아제 억제제의 투여에 의해 바이러스 감염을 위한 치료도 동시적으로 받고 있는 환자들에게서 AIDS-관련 카포시 육종의 치료를 위한 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 뉴클레오시드 또는 다른 항바이러스 조성물의 투여에 의해 바이러스 감염을 위한 치료를 동시적으로 받고 있는 환자들에게서 AIDS-관련 카포시 육종의 치료를 위한 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 HIV로 감염된 사람에게서 AIDS-관련 카포시 육종의 증상을 경감시키거나 완화시키는 패클리택셀 투여를 위한 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.

더 나아가 본 발명의 목적은 바이러스 프로테아제 억제제 및 뉴클레오시드 유사체 또는 역전사효소 억제제를 포함하는 조합 치료의 투여에 의해 바이러스 감염을 위한 치료도 동시적으로 받고 있는 환자에게서 AIDS-관련 카포시 육종의 치료를 위한 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 이러한 목적, 특징 및 잇점들은 뒤따르는 구체예의 상세한 기재 내용과 부속된 청구범위에 의해 자명해질 것이다.

본 발명은 AIDS-관련 카포시 육종의 치료를 위한 조성물 및 방법을 포함한다. 본 발명의 일 구체예는 패클리택셀 또는 택소테르와 같은 택산을 적어도 10회동안 장기간 스케쥴로, 바이러스 프로테아제 억제제와 같은 항바이러스 치료도 받고 있는 AIDS-관련 카포시 육종을 겪는 환자를 치료하기 위해서 사용하는 것이다. 본 발명은 또한, 환자의 단기간 스케쥴도 포함한다. 또한, 본 발명은 미국 정부의 Department of Health and Human Service에 의해 제공되는 지침에 의해 추천되는 것과 같은, 정부 기관에 의해 인식되어온 항레트로바이러스 치료법을 받고 있는 환자들을 위한 치료 조성물 및 방법도 고려한다. 또한, 본 발명은 카포시 육종을 위한 리포솜성 안트라사이클린 치료에 실패했던 AIDS-관련 카포시 육종을 겪는 환자의 치료도 포함한다. 본원에서 사용되는 택산 치료는 패클리택셀, 택솔(Taxol^R(BMS)) 및 택소테르(Taxotere^R), 도세택셀, 또는 택산의 조합물로의 치료를 포함하며, 패클리택셀이 본원에서 사용되는 경우, 다른 택산들도 사용될 수 있다.

패클리택셀에 대해 공지된 메카니즘은, 패클리택셀이 유기체의 많은 유형의 마이크로튜불 시스템과 상호작용한다는 것이다. 패클리택셀 활성의 다른 메카니즘은 cRaf-1 활성 및 맥관형성의 억제에 의해 촉발되는 bcl-2 포스포릴레이션에 의한 세포내 세포괴사의 유도를 포함한다. 어떠한 이론에 얽매이기를 원치는 않지만, 후자의 두 가지 활성 메카니즘은 마이크로튜불 분쇄를 유도하는데 필요한 양보다 더 낮은 패클리택셀의 혈장 농도에 의해 달성될 수 있는 것으로 가설화되어 있다. 이리하여, 낮은 혈장 농도로 패클리택셀을 사용하는, 지금까지 알려지지 않은 치료방법은 질병 또는 병리를 치료할 수 있을 것이다.

또한, 본 발명은 이전의 전신성 화학요법에 견딜 수 없었거나 반응을 보이지 않았던 환자들에서의 AIDS-관련 카포시 육종의 치료 조성물 및 방법도 포함한다.

그러한 전신성 화학요법은, 이에 제한되지는 않으나, Doxil^R또는 DaunoXome^R을 수반하는 치료를 포함할 수 있다. Doxil^R은 이전의 화학요법에 실패한 환자에게의 사용을 위하여 승인된 치료 요법이나, DaunoXome^R은 그러하지 않다. 이들 약품은 리포솜성 안트라사이클린으로서 광범위하게 분류된다. 따라서, 본 발명은 적어도 하나의 전신성 화학요법 치료에 실패한 경험이 있는 AIDS 관련 카포시 육종을 가진 환자를 위한 패클리택셀 치료 조성물 및 방법에 관한 것이다.

본 발명의 한 측면은 Department of Health and Human Services에 의하여 제공된 가이드 라인과 같이 정부 기관에 의하여 제공된 승인된 요법에 따라 HIV 환자를 치료하기 위한 항레트로바이러스 치료 요법에 적당하고 이에 보충되는 패클리택셀 조성물 및 방법을 제공하는 것이다. 그러한 가이드 라인의 예는 HIV 감염의 치료 원칙을 정의하는 NIH 패널 보고서의 1997 초안 및 HIV-감염된 성인 및 청소년에게 있어 항레트로바이러스제의 사용을 위한 가이드 라인이다. 그러한 가이드 라인은 연방 등기부에 공표되고, National AIDS Clearinghouse (http://www.cdcnac.org) 및 HIV/AIDS 치료 정보 서비스 (http://www.hivatis.org)로부터 이용가능하다. 가이드 라인은 또한 http://www.nih.gov/pr/jun'97,niaid-19 htm에서 이용가능하다. 그러한 서류는 본원에서 참고로 인용한다. 서류의 최종 형태는 Center for Disease Control and Prevention Morbidity and Motality Weekly Report에 발행된다.

상기 가이드 라인은, 세 가지 약품으로 치료를 시작하고, 혈액 내 HIV 수준이 증가하는 것과 같이 치료가 실패하고 있다는 징후가 있을 때 적어도 두 가지 약품을 교체할 것을 권고한다. 단지 두 가지 약품을 이용한 치료는 일반적으로 최적이 아닌 것으로 간주된다. 단지 한 가지 약품을 이용한 치료는 권장되지 않는다. 그러나, 지도부딘(AZT) 단일 요법은 아기에게로의 HIV 감염을 방지하기 위하여 권장되는 예방법이며, 비교적 건강한 HIV-감염된 임신부에게 주어져야 한다.

가이드 라인은, 1993 CDC 분류 체계에 의해 정의된 바와 같은 모든 AIDS 환자 또는 HIV 감염의 징후를 가진 환자들은 바이러스 로드와 관계없이 항레트로바이러스 요법에 놓여져야 한다고 권고한다. 500 미만의 CD+4 T 세포 수를 가진 무증상 환자 또는 10,000 카피 이상 (bDNA 실험에 의한) 또는 20,000 카피 이상 (RT-PCR 실험에 의한)의 HIV RNA 수준을 가진 무증상 환자에게 치료요법이 실행되어야 한다. 그러나, 약물 독성 및 치료법을 시작하고 따르려는 환자의 의지와 같은 다른 고려가 치료법을 위한 권장 강도에 영향을 미칠 것이다.

가이드 라인에 의하여 제안된 식이요법은 두 개의 뉴클레오시드 역전사효소 억제제 및 하나의 프로테아제 억제제를 이용하는 HIV 감염 환자의 최대의 바이러스 억제를 달성하기 위한 치료를 위한 것이다. 대안적으로 제안되는 식이요법은 프로테아제 억제제를 네비라핀으로 대체하는 것이다. 급성 HIV 감염을 위해서는, 두 개의 뉴클레오시드 억제제 및 하나의 프로테아제 억제제의 결합이 권장된다. 항바이러스 요법이 연장된 기간 동안 중단된다면, 하나 또는 두 개의 약품을 이용한 치료를 계속하기 보다는 내성 바이러스 균주의 잠재성을 최소화하기 위하여 모든 항바이러스 약품을 이용한 치료를 중단할 것이 또한 제안된다.

또한, 식이요법 실패의 측면에서 치료를 변화시키는 것에 대한 제안된 고려가 있다. 이러한 고려는 약품 실패 및 약품 독성 사이의 구별을 포함한다. 약품 독성은 의심되는 독성 유발 약품을 다른 약품으로 대체시키는 것을 필요로 하는 반면, 약품 실패에 있어서는 적어도 두 가지의 약품을 변화시켜야 한다.

본 발명의 바람직한 양태는 AIDS 관련 카포시 육종을 가진 환자의 택산 투여량 20 mg/m²내지 200 mg/m², 보다 바람직하게 50 mg/m²내지 150 mg/m², 가장 바람직하게 100 mg/m²으로의 치료를 포함하며, 투여 수준은 환자에 대한 패클리택셀의 효과 및 독성에 의존한다. 본 발명에서, 치료 투여량은 특히 초기 유도 기간 투여량에서 장기간 유지 기간 투여량으로 변화할 수 있다. 초기 유도 기간 동안 투여방법의 바람직한 양태는 대략 택산 100 mg/m²및 20 내지 80 mg/m², 보다 바람직하게 25 내지 50 mg/m²의 투여량이다.

이러한 방법의 주사 스케쥴은 적어도 10 사이클의 치료 동안 격주로 적어도 3 시간의 지속을 포함한다. 본원에서 사용된 바 한 사이클은 택산과의 하나의 주사 치료법을 의미하며, 바람직한 양태에서 한 사이클은 2 내지 4 주 기간이다.

100 mg/m²미만의 투여량으로의 택산 투여 또한 본 발명 내에서 의도된다. 100 mg/m²투여량 수준을 견딜 수 없는 환자를 위한 100 mg/m²미만을 포함하는 치료법은 이들 환자를 위한 성공적인 결과를 부여한다. 부가적으로, 본 발명은 택산 조성물의 투여 사이의 기간에 의하여 제한되지 않는다. 사이클 사이의 시간, 택산 투여 기간은 10 일 미만일 수 있거나, 적어도 30 일과 같이 14 일을 초과할 수 있다. 택산 투여 사이의 시간 길이는 환자의 면역 상태 또는 기타 의약적 고려에 의존할 수 있다. 그러한 고려는 당업자에게 공지되어 있으며, 본 발명의 실행에 제한을 가하지 않는다.

본 발명에 포함되는 조성물은 택산, 바람직하게 택소테르, 가장 바람직하게 패클리택셀을 포함한다. 그러한 조성물은 또한 택산의 혼합물을 포함한다. 가장 바람직한 양태에서, 본 발명은 매 14일 마다 100 mg/m²패클리택셀의 투여량으로 패클리택셀 정맥내 주사를 경험하고 또한 바이러스 프로테아제 억제제를 이용한 항바이러스 치료요법을 진행 중인 AIDS 관련 카포시 육종을 가진 환자의 치료 조성물 및 방법을 포함한다. 다른 바람직한 양태는 경구 패클리택셀 조성물 및 바이러스 프로테아제 억제제를 이용하여 항바이러스 치료요법을 진행중인 환자에게서 정맥내 주사와 유사한 치료를 제공하는 치료 방법을 포함한다. 다른 바람직한 양태는 100 mg/m²패클리택셀의 투여량으로 매 14일 마다 3 시간 주사로 정맥내 주사를 경험하고 이전에 전신성 화학요법에 실패한 경험이 있는 AIDS 관련 카포시 육종을 가진 환자의 치료 조성물 및 방법을 포함한다. 다른 바람직한 양태는 경구 패클리택셀 조성물 및 이전에 전신성 화학요법에 실패한 경험이 있는 환자에게서 정맥내 주사와 유사한 치료를 제공하는 치료 방법을 포함한다. 바람직한 본 발명의 양태는 임의의 유용한 형태로 투여되는 패클리택셀 치료를 포함하며, 이전의 전신성 화학요법에 실패한 경험이 있고 또한 U.S. Deparment of Health and Human Services에 의해 권장되는 것과 같은 항레트로바이러스 요법 및 프로테아제 억제제를 포함하는 치료요법을 진행중인 AIDS 관련 카포시 육종 환자를 위해 사용될 수 있다.

본원에 사용되는 바, 패클리택셀 (USAN 일반명)은 (2R,3S)-N벤조일-3-페닐이소세린과의 5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사히드록시택스-11-엔-9-온 4,10-디아세테이트 2-벤조에이트 12-에스테르이다.

본 발명에 의해 치료되는 환자는 바이러스 프로테아제 억제제 및 기타 항바이러스제를 이용한 항바이러스 요법을 진행중인 AIDS 관련 카포시 육종을 가진 인간을 포함한다. 본 발명은 또한 간에 의해 대사되고 수반하여 사용되는 약품의 약물동태학에 영향을 미치는 것으로 또한 공지되어 있는 항바이러스 치료 요법을 진행중인 AIDS 환자의 치료를 의도한다. 인티그라제 치료요법 또한 본 발명의 조성물 및 방법을 이용하여 의도된다. 본 발명의 한 양태에서, 방법 및 조성물은 이전에 리포솜성 안트라사이클린 카포시 육종 치료 요법을 경험하였으며 그러한 치료가 비성공적이었던 환자에게 유용하다.

본원에 사용된 바 카포시 육종(KS)은 AIDS (후천성 면역 결핍증)를 유발하는 바이러스 감염과 연관된 카포시 육종을 의미한다. AIDS의 출현 이전에, 카포시 육종은 주로 지중해 또는 유대 인종의 나이 많은 남자에게서 발생하는 드문 종양으로서 기술되었다. 이들 노인의 KS는 혈관 증식에 의해 야기되는 하지 피부 소결절을 특징으로 한다. AIDS 관련 카포시 욱종은 매우 상이한 임상학적 경로 및 환자 분포를 가진다. AIDS 관련 카포시 육종은 AIDS를 가진 사람의 신체 내 임의의 구조물 내에서 발견될 수 있는 공격적이고 유포된 신생물이다. AIDS 관련 카포시 육종은 생명을 위협할 수 있으며 불구로 만들 수 있다.

빈카 알칼로이드, 빈크리스틴, 플라티늄, 블레오마이신 및 안트라사이클린을 포함하는 몇몇 세포독성 치료 요법이 공격적인 AIDS 관련 카포시 육종의 치료에 사용되어 왔다. ABV 치료 요법, 독소루빈 (아드리아마이신), 블레오마이신 및 빈크로스틴의 조합과 같은 이들 약품의 조합은 치료된 환자의 40% 정도 내에서 반응을 유도하여 왔다. 리포솜성 DaunoXome^R및 Doxil^R은, 반응 속도가 ABV에 필적하나 보다 나은 독성 프로필을 보여주므로, 진전된 AIDS 관련 카포시 육종의 치료를 위하여 신속한 인정을 얻고 있다. 그러나, DaunoXome^R및 Doxil^R및 ABV에 실패한 환자를 위한 치료 요법은 거의 남아 있지 않다. 본 발명의 조성물 및 방법은 그러한 환자에게서 안전하고 효율적인 것으로 보여져 왔다.

최상의 AIDS 치료 식이요법과 함께, 임상학적 반응 및 생존의 압도적인 결정 인자는 CD4+ 세포 파괴 정도 및 기회 감염의 히스토리이다. 알파 인터페론 또한, 가장 일반적으로 150 /mm³이상의 CD4+ 수를 가진 환자에게서 반응을 유도하여 왔으며, AZT와 조합되어 사용될 때 상승효과의 증거가 있다. Fischl, M.A. "Antiviral Therapy in combination with Interferon for AIDS-related Kaposi's Sarcoma", Am. J. Med. 902S (1991)을 참조하라.

AIDS 관련 카포시 육종을 가진 환자의 잠재적인 바이러스 감염에 대한 신규한 치료 요법의 출현은 KS에 대하여 가능한 치료 요법에 영향을 미쳐 왔다. 몇몇 신규 한 바이러스 치료법, 예컨대 바이러스 프로테아제 억제제는 AIDS 관련 카포시 육종을 치료하기 위해 사용되는 약품의 약물동태학을 수정할 수 있다. 바이러스 프로테아제 억제제는 간에 의해 대사되고 따라서 다른 많은 약품의 대사에 영향을 미친다. 예를 들면, 패클리택셀은, 잠재적인 패클리택셀의 혈장 농도-시간 곡선의 증가 때문에, 하나의 바이러스 프로테아제 억제제, 리토나비르와의 사용에 대하여 경계된다. 다른 바이러스 치료 요법 또한 패클리택셀 약물동태학에 영향을 미칠 수 있고, 따라서 본 발명에 의하여 의도된다.

대부분의 국가에서, 패클리택셀은 백금 예비처리된 난소암 및 안트라사이클린-내성 유방암에 대하여 세 시간 주사로서 175 mg/m²의 투여량으로 사용되어 왔다. 대부분의 패클리택셀의 약물동태학 데이터는, 약물이 5 일 동안 매일 한 시간 주사(15-30 mg/m²); 6 시간 주사 (15-270 mg/m²); 24 시간 주사 (100-390 mg/m²); 또는 96 시간 주사 (120-160 mg/m²)로서 투여된 I기 임상학적 시험 동안 수집되어 왔다. 패클리택셀 대사의 민감한 분석으로부터의 증거는 약품이 연장된 기간 동안 순환함을 나타낸다. Huizing, M.T. and Beijnen, J.H., "Bioanalysis and Clinical Pharmacology of Paclitaxel", Taxane Journal, Vol. II, No. 1 May, 1996을 참조하라.

초기의 연구는 투여량 및 스케쥴과 무관한 정화치를 가진 패클리택셀의 선형 약물동태학 거동을 나타낸다. 그러나, 다른 스케쥴 및 투여량은 약물동태학 거동이 비-선형적임을 보여준다. 패클리택셀이 24 시간 주사 동안 투여될 때, 선형 동역학이 있다. 패클리택셀이 6 시간 또는 그 미만 내에 정맥내 주사로서 투여될 때, 비-선형적 약물동태학이 명백해진다. 패클리택셀이 135 mg/m²을 초과하는 투여량으로 3 시간 주사로서 투여될 때, 패클리택셀 정화치는 증가하는 투여량 내에서 감소하며, 이는 비-선형적인 포화 약물동태학을 암시한다. 이러한 현상은 투여량에 따라 지수적으로 증가하는 최대 혈장 농도치와 함께 나타난다. 이러한 것들은 약물의 혈장 농도가 포화 수준 이상일 때, 패클리택셀로의 포화성 제거방법과 일치하는 것으로 생각된다. 동역학적 행태는 용량 또는 일정을 변화시키는 경우 약물 노출에 현격한 변화를 초래할 수 있으므로 비-선형 약물동태학적 행태의 발생은 임상적으로 중요한 결과일 수 있다 [참조문헌: Huizing, M.T. and Beijnen, J.H. "Bioanalysis and Clinical Pharmacology of Paclitaxel," Taxane Journal, Vol. II, No. 1 May, 1996].

본 발명에 앞서, 용량 또는 일정 투여에 매우 민감성인 것으로 알려진 택산 처리와 택산의 대사작용에 영향을 미치는 것으로 알려진 바이러스 프로테아제 억제제 처리와의 조합에는 대단한 불확실성이 존재한다. 따라서, AIDS-관련 카포시 육종의 치료를 위한 패클리택셀 또는 기타 택산 사용의 선행 교시는 택산과 AIDS-관련 카포시 육종에 대한 바이러스 프로테아제 억제제와의 조합에 대한 어떠한 교시나 제안도 제공하지 않는다. 패클리택셀은 KS를 치료하기 위해서 사용되어 왔지만, 본 발명에 이르기까지 바이러스 프로테아제 억제제 치료를 받는 환자에서 KS의 치료는 수행되지 않았다. 노르비르와 같은 바이러스 프로테아제 억제제로 AIDS 치료를 받는 환자에서 AIDS-관련 카포시 육종의 다중 사이클로 투여된 패클리택셀로의 치료가 AIDS-관련 카포시 육종의 안전하고 효과적인 치료를 제공한다는 것이 본 발명자의 놀라운 발견이다. 100 mg/m²주입 도중 및 이후에 수득된 패클리택셀의 혈장 수준은 놀랍게도 공개된 문헌으로부터 입수된 최저 용량인 135 mg/m²용량에서 수득된 것보다 더 낮다. 또한, 패클리택셀로만 치료된 두 명의 다른 환자에서, 인디나비르 처리 2 주 후, 환자가 시간에 대해서 혈장 패클리택셀 농도에 상당한 차이를 나타내는 놀라운 결과가 발견되었다.

하기의 기재는 패클리택셀을 포함하는 조성물의 투여를 교지한다. 패클리택셀 대신에 기타 택산의 용도가 본 발명의 일부로 고려된다. 용기와 같은 기타 의료 장비 및 주입 장치의 용도가 또한 본 발명에 의해서 고려된다.

패클리택셀 BNP (Baker Norton Pharmaceutical)는 일반적으로 농축 멸균 용액, 5 앰풀 중의 6 mg/mL (30 mg/앰풀)으로서 공급된다. 멸균 용액 각 mL는 527 mg 폴리옥시에틸화 캐스터 오일 (Cremophor^REL)과 49.7 % (w/v) 무수 알콜 BP를 함유한다. 앰풀의 내용물은 임상 사용전에 희석되어야 한다. 개방된 앰풀의 미사용 부분은 OSHA 공인 지침을 사용하여 처분되어야 한다.

바이얼은 실온 (약 25 ℃)에서 또는 냉장 (2 내지 8 ℃) 하에 저장된다. 각각의 패클리택셀 주입 용액은 제조 후 24 시간 내에 투여되어야 한다. 패클리택셀 주입 용액은 약물의 농도 및 제조 후 경과된 시간에 정비례하여 약간의 불투명성을 나타낼 수 있다. 제조시, 패클리택셀 주입 용액은 주위 온도 (약 25 ℃) 및 정상 조명 조건에서 48 시간 동안 안정하다. 패클리택셀 주입 용액 중의 소수 섬유 형성 (LVP에 대한 USP 입상 물질 시험에 의해 성립된 허용 제한 내에서)은 패클리택셀 주입 용액 제조 후에 관찰되었다. 입자 형성이 약물 효능의 손실을 나타내는 동안에 과도한 입상 물질 형성을 나타내는 용액이 사용되어서는 안 된다. 인-라인 여과는 필수적일 수 있고 0.22 마이크론 이하의 세공 크기를 갖는 친수성 미공성 필터 (IVEX-HP 인 라인 필터 세트 SL, 15", Abbott 모델 #4525 또는 등가물)를 주입 펌프 말단의 유로에 혼입시킴으로써 달성될 수 있다.

패클리택셀은 폴리비닐 클로라이드 (PVC) 백 및 정맥내 튜빙으로부터 디에틸헥실프탈레이트 (DEHP) 가소제의 침출로 인하여 비가소화 용액 용기 (예를 들면, 유리, 폴리올레핀 또는 폴리프로필렌)에서 제조되어야 한다. 패클리택셀은 PVC 정맥내 세트를 통하여 투여되지 말아야 한다. 그러므로, 폴리올레핀- 또는 폴리에틸렌- 라인 세트, 예를 들면, IV 니트로글리세린 세트 (또는 등가물)은 IV 펌프로의 패클리택셀 주입 용액의 용기를 연결시키기 위해서 사용되어야 하고, 이어서 0.22 마이크론 필터는 IV 세트에 부착된 다음 환자의 중앙 접근 장치에 직접 부착될 수 있다. 필요한 경우, 폴리올레핀라인 연장 세트 (Polyfin^TM- 연장 세트, MiniMed technologies, Model #126)는 IV 펌프와 환자의 중앙 접근 장치간 부가의 거리를 제공하기 위해서 사용될 수 있다.

본 발명의 일 양태를 실행하기 위해서, 최종 패클리택셀 주입 용액은 총 패클리택셀 용량 (즉, 3 시간 공급)을 유리, 폴리올레핀 또는 폴리프로필렌 용기내 250 또는 500 mL의 5 % 덱스트로스 주사제, USP 또는 0.9 % 염화 나트륨 주사제, USP에 희석시킴으로써 제조될 수 있다. 패클리택셀 주입 용액은 당분야 기술자들에게 공지된 방법을 통하여 3 시간에 걸쳐서 주입될 것이다. 펌프가 사용되어야 하는 경우, 폴리올레핀- 또는 폴리에틸렌 라인 세트는 백/병을 IV 펌프에, 이어서 인-라인 필터에 연결하기 위해서 사용되어야 한다. 환자는 주입에 사용될 수 있는 중앙 접근 장치를 지니거나 지니지 않을 수 있다.

본 발명의 양태는 3 시간 연속 정맥내 주입으로서 패클리택셀 주입 용액의 투여를 포함한다. 패클리택셀 주입 용액은 사이클을 14 시간 마다 반복하면서 당분야에 공지된 방법을 사용하여 운반될 수 있다. 또한, 약물동태학적 이익을 제공하는 택산, 예를 들면, 패클리택셀의 혈장 수준의 치료 범위에서의 경구 투여는 환자에게 정맥 접근을 하도록 요하지 않으면서 투여될 수 있다.

과민 반응의 가능성으로 인하여, 의사가 각 주입의 처음 30 분 동안 주의를 기울여야 하며, 정맥내 에피네프린, 하이드로코르티손 및 디펜하이드라민이 또한 이용될 수 있도록 유지되어야 한다.

본 발명의 바람직한 양태는 리포솜성 안트라사이클린의 선행 치료 후 질병 진행이 있는 AIDS-관련 카포시 육종 환자의 치료방법이다. 본 발명의 가장 바람직한 양태는 난치성 KS를 갖고 바이러스 프로테아제 억제제로의 치료와 같은 항바이러스 치료를 동시에 수행하는 AIDS-관련 카포시 육종으로의 인간 치료방법이다.

본 발명은 하기 실시예에 의해서 추가로 설명되고 이는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것으로 해석되어서는 안된다. 이와 대조적으로, 본원의 기재를 숙독한 후, 본 발명의 범위 및/또는 청구범위의 범주를 벗어나지 않으면서 스스로 당분야 기술자들에게 제시할 수 있는 다양한 기타 양태, 변형 및 이의 등가물도 가능함이 명백히 이해되어야 한다.

실시예 1

AIDS-관련 카포시 육종의 치료는 14 일 마다 처음 10 사이클 동안 투여된 100 mg/m²으로의 패클리택셀의 3-시간 주입으로 이루어진다. 패클리택셀, (2R,3S)-N벤조일-3-페닐이소세린과의 5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사하이드록시탁스-11-엔-9-온 4,10-디아세테이트 2-벤조에이트 12-에스테르를 5 mL 앰풀 중의 6 mg/mL (30 mg/앰풀)의 농축 멸균 용액으로서 공급한다. 멸균 용액 각 mL 는 527 mg 폴리옥시에틸화 캐스터 오일 (Cremophore^REL)과 49.7 % (w/v) 무수 알콜 BP를 함유한다. 바이얼의 내용물을 임상 사용 전에 희석해야 한다. 개방된 바이얼의 미사용 부분은 OSHA 공인 지침 및/또는 제조방침을 사용하여 처분해야 한다. 바이얼은 실온 (약 25 ℃)에서 또는 냉장 (2 내지 8 ℃) 하에 저장해야 한다. 각각의 백/병은 제조 후 24 시간 내에 투여해야 한다.

패클리택셀 용액은 약물의 농도 및 제조 후 경과된 시간에 정비례하여 약간의 불투명성을 나타낼 수 있다. 주입을 위한 (0.3 내지 1.2 mg/mL) 패클리택셀 용액은 주위 온도 (약 25 ℃) 및 정상 조명 조건에서 48 시간 동안 안정하다.

처리된 모든 환자는 중요한 질병으로 AIDS-관련 카포시 육종을 지니고 적어도 하나의 기존 화학요법 양생을 받는다. 환자는 현미경으로 확인되는 전신 치료가 의학적으로 25 이상의 점막피부 (입 또는 피부) 병변; 내장 병발; 징후성 임파수종 (고통); 물리적 시험 또는 X-선, CT 또는 MRI에 의해 측정되는 질병의 적어도 하나의 존재에 의해 표시되는 HIV 감염과 연관된 KS의 진단을 지니고, 중요한 장점을 유지하지 못하는 적어도 하나의 전신 화학요법 양생을 지닌다. 병변내 화학요법 양생은 선행 화학요법으로서 생각되지 않는다.

모든 환자는 2 주 마다 100 mg/m²의 3 시간 패클리택셀 주입을 받는다. 하기의 약물이 고민감성 반응의 위험을 최소화하기 위해서 주입 전에 투여된다: 패클리택셀 주입을 시작하기 전 12 시간에 및 이후 6 시간에 덱사메타손 10 내지 20 mg p.o., 패클리택셀 주입 전 60 분에 덱사메타손 20 mg을 p.o. 용량 대신에 대체할 수 있다. 고민감성 반응이 사이클 1 및 2에서 주지되지 않을 경우, 정맥내 용량을 후속 사이클에서 8 내지 10 mg으로 감소시킨다; 패클리택셀 주입 개시 1 시간 전에 시메티딘 300 mg 또는 라니티딘 50 mg IV (정맥내) 및 디펜하이드라민 50 mg IV (또는 p.o.).

모든 종양 반응 분류는 현 병변 특성 (즉, 크기, 수, 외관 및 병발 부위)을 환자의 기준 종양 평가와 비교함으로써 수행한다. 환자가 다수의 피부 병변을 지닌 경우, 5 개의 분리된 마커 병변이 이차원 종양 측정으로 이어진다. 총 신체 피부 병변 (50 이하)이 평평한 병변 및 융기된 병변의 수를 표시하면서 매 사이클 마다 계산된다.

환자 반응이 하기와 같이 측정된다;

완전 반응 (CR): 적어도 4 주 동안 유지하면서 종양-관련 부종을 포함하여 검출가능한 질병의 부재.

부분 반응 (PR): 신규 병변 (피부 또는 경구)이 없고, 종양-관련 부종 또는 유출의 병발 또는 외관 또는 악화의 신규 내장 부위가 없으며 이미 존재하는 병변의 수에 있어 50 % 이상의 감소 (수에 있어 감소는 적어도 4 주 유지되어야 함); 적어도 4 주 동안 유지하는 모든 측정가능한 내장 병변 직경 결과의 합계에 있어 50 % 감소; 또는 모든 이전의 융기된 병변의 적어도 50 %의 완전한 평준화 (즉, 모든 이전의 결절성 또는 플라크형 병변의 50 %가 반점이 됨); 또는 5 개의 마커 병변의 최대 수직 직경 결과의 합계에 있어 50 % 감소.

안정한 질병 (SD): 반응도 점진적 질병도 적격으로 하지 않는 환자.

진행성 질환 (PD): 내장 질병의 병발 또는 진행성 신규 내장 부위 (즉, 가슴 x-선에 있어서의 병변 또는 유출의 증가, 내시경 검사에 의한 위장 병변의 크기 또는 수에 있어서의 증가); 또는 환자의 정상 활동을 방해하는 적어도 1 주를 지속하는 신규하거나 증가하는 종양-관련 부종의 발생; 또는 병변의 수에 있어 25 % 증가; 또는 모든 이전의 "평평한" 병변 내지 "융기된" 병변의 25 % 이상의 특성의 변화 (즉, 모든 이전의 반점 병변의 25 %가 결절성이거나 플라크형이 됨); 또는 마커 병변의 최대 수직 직경 결과의 합계에 있어 25 % 증가.

패클리택셀을 처음 10 사이클 동안 14 일 마다 3 시간 주입으로서 제공한다. 10 사이클 후, 사이클간 간격은 14 내지 28 일이다. 100 mg/m²을 주사제용 5 % 덱스트로스, USP, 또는 0.9 % 주사제용 염화나트륨, USP를 0.3 내지 1.2 mg/mL의 농도로 희석시킨다. 패클리택셀을 자유-유동 정맥내 라인을 통하여 비경구 니트로글리세린을 주입하기 위해서 사용되는 IV 투여 세트 (폴리에틸렌 또는 폴리올레핀)와 같은 비-PVC 관 및 연결기를 사용하는 펌프에 의해서 투여한다. 기타 어떠한 제제도 패클리택셀 투여에 사용된 라인을 통해 부수적으로 주입되지 않는다.

패클리택셀을 0.22 마이크론(예. IVEX 2)을 초과하지 않는 미공성 막을 지닌 인-라인 필터를 통해 투여한다. 과도한 입자 제형을 지닌 용액을 버린다. 희석 후, 각 백/병을 24시간 이내에 투여한다. 중앙 라인은 3-시간 주입을 수용하는 환자의 경우에는 필요치않다.

89명의 환자를 AIDS-관련 카포시 육종을 위해 패클리택셀로 처리한다. 모든 환자는 조기 KS를 가지고 모두 전신성 화학요법으로 처리된다. 89명의 환자 중 60명은 초기 CD4 카운트〈200을 가지지만 이들 환자 중 49명은 CD4 카운트〈50을 가진다. 27명의 환자는 보기 흉한 안면 병변을 가지고 있고, 37명은 림프 부종을 가지며 28명은 폐 및/또는 위장관과 관련된 내장 질환을 가진다.

환자 모두 예전에 KS에 대해 적어도 1회의 전신성 화학요법 치료를 경험했다. 43명의 환자는 예전에 빈크리스틴 또는 빈블라스틴(V); 블레오마이신 및 빈크리스틴(BV) 또는 Adriamycin^R, 블레오마이신 및 빈크리스틴(ABV)를 투여받았다. 41명의 환자는 리포솜성 DaunoXome^R를 미리 투여받았다. 27명의 환자는 Doxil^R을 미리 투여받았다. 총 51명의 환자는 AIDS-관련 카포시 육종 치료에 성공적이지 못했던 전신성 리포솜성 안트라사이클린 약제 중 하나 또는 둘모두를 투여받았다. 이들 51명 중, 33명의 환자가 패클리택셀의 처리에 반응했으며, 이는 65%의 반응율에 해당된다.

89명의 환자 중, 총 52%의 반응율이다. 예전에 V, BV, 또는 ABV를 투여받은 환자는 65%의 반응율(28/43)을 가지지만 예전에 DaunoXome^R를 투여받은 환자는 51%(21/41)의 방응율을 가진다. 예전에 Doxil^R를 투여받은 환자는 41%(11/27)의 반응율을 가진다.

이들 89명의 환자 중, 두명의 환자는 완전한 반응을 가지고 44명은 부분 반응(PR)을 가진다. 대다수의 환자들은 패클리택셀 처리 후 몇 시간 만에 바이러스 프로테아제 억제제를 복용하였다. 89명의 환자에는 1 내지 27의 처리 사이클(평균 8 사이클)로 패클리택셀을 처리한다. 34명의 환자에는 10 이상의 처리 사이클로 처리한다. 이러한 요법은 최초 10 사이클의 유도 요법을 능가하는 유지 처리를 나타낸다.

사이클 6 내지 11 동안 환자 중 9명에게서 약물동태학 연구를 수행한다. 피크 농도, 혈장 농도 곡선 하부의 면적, 분배 용적 및 바디 클리어런스가 하기 표에 나타나 있다. 고형 종양을 지닌 환자에게서 135 mg/㎡와 175 mg/㎡ 처리로부터 얻어진 데이터를 비교한다.

약물동태학 비교

종양형	용량(mg/㎡)	N	Cmax(ng/mL)	AUClast(ng.hr/mL)	CL(L/hr/㎡)	Vdss(L/㎡)	t1/2(hr)
AIDS-KS	100	9	1118	3551	27.4	402	24.8
			(26.8)	(25.1)	(25.2)	(37.7)	(25.0)
폐암	135	3	5687	14446	10.8	14.4	1.6
			(47.6)	(61.4)	(53.8)	(38.8)	(29.2)
폐암	175	6	7852	22457	8.7*	22.1*	8.8*
			(44)	(43.6)	(54.1)	(51.1)	(79.0)
유방/난소암	175	8	4214	12604	20.4	136.1	8.9
			(46.2)	(52.2)	(84.9)	(118.0)	(46.1)

실시예 2

AIDS-관련 카포시 육종의 치료는 실시예 1에 기재된 방법으로 100 mg/㎡이 투여되는 매일 14일째에 패클리택셀의 3-시간 주입으로 이루어진다. 이번 환자는 1993년 7월에 HIV-양성 반응을 보이고 1994년 4월 이후에 카포시 육종을 앓아온 32세의 백인 남자이다. KS 병발은 피부, 입, 및 서혜 결절을 포함한다. 단계적으로, 이 환자는 종양 및 전신성 병발에 대해서는 음성 위험적이지만 면역 상태의 경우에는 양성 위험적이다. 프로토콜을 진행하기 전에 예전의 화학요법은 VP16, 빈크리스틴-빈블라스틴, 및 알파-인터페론을 포함하고, 이에 대한 이 환자의 최상의 반응은 진행성 질환이다. 이 환자를 프로테아제 억제제 인디나비르 및 2개의 역 전사효소 억제제, 지도부딘 및 라미부딘으로 이루어진 사이클 2에서 출발하는 항-레트로바이러스 요법으로 처리한다. 트리플 항-레트로바이러스 약제 요법을 사이클 19까지 계속되는 치료 전체 과정동안 계속하지만, 인디나비르를 사이클 11 후에는 리토나비르로 바꾼다. 이 환자는 등급 3 이상의 악조건을 단 2회만 겪으면서 치료를 잘 참아내었다. 한 사례는 등급 3의 발열이고 나머지 한 사례는 등급 3의 가슴앓이이다. 조사자는 가슴앓이가 있더라도 발열을 패클리택셀에 기인한 것으로 간주하지 않는다.

이 환자는 패클리택셀 처리에 대한 부분 반응을 보인다. Karnofsky 수행 규모는 연구동안 기본 70에서 80까지의 개선을 보이고 Symptom Distress Scale은 사이클 10에서 기본 38에서부터 32까지의 개선을 보인다. 이 환자는 50 군데 이상의 병변을 가진 이후로, 팔과 등에 28 군데의 병변이 생겼으며, 이 중 최대 21 군데는 치료동안 분해되었고 단지 3군데만이 부풀려졌다. 또한, 기본적으로 이 환자는 오른쪽 다리의 검은 병변 및 부종과 함께 확대된 음낭 부종을 가지고 있다. 사이클 4에 의해, 음낭 부종은 눈에띠게 감소했고 이러한 개선사항은 사이클 19를 통해 유지된다. 오른쪽 상부 다리 주위의 뚜렷한 감소는 치료 동안 사이클 19를 통해 기준 약 65 cm에서 〈58 cm까지 일어났다. 상부 다리는 또한 사이클 19를 통해 기준 약 60 cm에서 약 57 cm까지 감소했음을 보여준다.

실시예 3

AIDS-관련 카포시 육종의 초기 치료는 실시예 1에 기재된 방법과 같이 100 mg/㎡로 투여된 매일 14일째에 패클리택셀의 3-시간 주입에 이은, 75 mg/㎡의 처리로 이루어진다. 이번 환자는 1994년 12월에 HIV-양성 반응을 보이고 1995년 2월 이후에 카포시 육종을 앓아온 33세의 흑인 남자이다. KS 관련 병리는 피부, 얼굴, 입, 및 GI 기관을 포함한다. 단계적으로, 이 환자는 종양 및 면역 상태에 의해서는 음성 위험적으로 규정되고 전신성 병발에 의해서는 양성 위험적으로 규정된다. 프로토콜에 개시하기 이전에 이전의 화학요법은 안정한 질환을 보이지만, 독성을 지닌 DaunoXome^R, 및 부분적으로 반응하지만, 차후 실패하는 아드리아마이신^R, 블레오마이신 및 빈크리스틴(ABV)을 포함한다. 이 환자는 프로테아제 억제제 인디나비르 및 2개의 역 전사효소 억제제, 스타부딘 및 라미부딘으로 이루어진 프로토콜을 개시하는 시점에서 항레트로바이러스 요법 중에 있다. 이 환자는 사이클 17에 이르는 치료과정 전체를 통해 이들 약제를 계속 복용하고 있다. 이 환자는 패클리택셀 최초 사이클 이후에 등급 4의 호중구감소증을 겪었기 때문에, 용량을 75 mg/㎡로 줄였고 이 용량으로 17 처리 사이클을 통해 처리했다. 이 환자는 또한 조사자가 패클리택셀의 처리로 인한 것으로 간주하는 등급 3의 비뇨기 감염 및 등급 3의 음낭 궤양 감염을 겪었다. 이 환자는 또한 알칼라인 포스파타제를 증가시키는 등급 3과 4, 및 패클리택셀로 인한 것으로 여겨지지 않는 등급 3 현상을 겪는다.

치료의 최초 사이클 이후 패클리택셀의 감소된 양(75 mg/㎡)으로 처리하는 동안, 이 환자는 패클리택셀에 대해 부분 반응을 보인다. Karnofsky 수행 스코어는 사이클 10에서는 기본 60에서 90으로 개선되었고 Symptom Distress Scale 스코어는 사이클 10에서는 기본 35에서 18로 개선되었다. 이 환자는 50 군데 이상의 병변을 가진 이후에, 왼쪽 팔뚝에 8개의 병변이 생겼으며, 이 중 둘은 지워졌고 4군데의 병변은 납작해졌다. 이 환자는 광범위한 안면 병변 및 광범위한 안면 부종을 가지고 있다. 사이클 7에 의하면 부종과 안면 병변의 돌출의 뚜렷한 감소를 보인다.

실시예 4

AIDS-관련 카포시 육종의 치료는 실시예 1에 기재된 방법으로 100 mg/㎡로 투여된 매일 14일째에 패클리택셀의 3-시간 주입으로 이루어진다. 이번 환자는 1990년에 HIV-양성 반응을 보이고 1996년 5월 이래로 카포시 육종을 앓아온 41세의 흑인 남자이다. KS 병발은 피부, 얼굴 및 서혜 결절을 포함하고, 입과 폐 관련 병리는 뚜렷하지 않다. 단계적으로, 이 환자는 종양 및 면역의 경우에는 음성 위험적이고 전신성 병발의 경우에는 양성 위험적이다. 이러한 프로토콜 개시 이전에 이전의 화학요법은 DaunoXome^R이고, 이에대한 이 환자의 최상의 반응은 진행성 질환이다. 이 환자가 프로토콜을 개시할 때, 그는 항레트로바이러스 요법이 진행중인데, 이는 프로테아제 억제제 사퀴나비르 및 리토나비르 및 3개의 역 전사효소 억제제, 디다노신, 스타부딘 및 라미부딘으로 이루어진다. 이 환자는 사이클 10에 이르는 치료 기간 전체를 통해 이들 약물을 계속 복용한다. 이 환자는 조사자가 패클리택셀 탓으로 여기는 등급 3과 등급 4의 호중구감소증을 겪은 단지 심각한 악 사건을 경험한 경우를 제외하고는 패클리택셀을 이용한 치료를 잘 견뎌내었다.

이 환자는 처리 10 사이클을 통해 안정한 질환의 패클리택셀에 대한 최상의 반응을 가진다. 이 환자의 Karnofsky 수행 스코어는 사이클 3-10동안 기본 90에서 80으로 감소함을 보이지만, 기본 및 사이클 4에서 측정된 Symptom Distress Scale는 변화를 보이진 않았다. 이 환자는 50군데 이상의 병변 이후에, 얼굴과 상부 왼쪽 넓적다리에 22군데의 병변이 조사되었으며, 이 중 하나는 납작해졌고 어떠한 것도 말끔히 제거되지는 않았다. 기본적으로, 다수의 병변은 부종성인 왼쪽 및 오른쪽 다리 모두에서 뚜렷했고, 이는 왼쪽의 뚜렷한 발목 부풀림보다 크기가 크다. 왼쪽 다리는 치료과정 전체동안 오른쪽보다 컸지만, 사이클 4에서 크기가 감소했음을 알 수 있다. 병변은 치료 결과, 보다 작게 돌출되어 보였다. 보다 아래쪽 다리 주변의 측정 결과는 다리 어느쪽도 기본에서 변하지 않았음을 보인다(모두 30 cm). 그러나, 오른쪽 상부 다리는 연구동안 59 cm에서 57cm로 감소했고 왼쪽 다리는 52.8 cm에서 51.5 cm로 소량 감소했다.

실시예 5

AIDS-관련 카포시 육종의 치료는 실시예 1에 기재된 방법으로 100 mg/㎡가 투여된 매일 14일 째에 패클리택셀의 3-시간 주입으로 이루어진다. 이번 환자는 1985년 이래로 HIV-양성반응을 보이고 1995년 3월 이후로 카포시 육종을 앓아온 41세의 백인 남자이다. 이 환자는 KS 병변의 폐질환 및 피부 병발을 가진다. 단계적으로, 이 환자는 종양, 면역 및 전신성 병발에 의해서는 음성 위험적이다. 이 프로토콜을 개시하기 이전에 이전 화학요법은 최상의 반응이 부분 반응인 리포솜성 다우노루비신([DaunoXome^R]) 및 최상의 반응이 종양 진행인 리포솜성 독소루비신(Doxil^R) 모두를 포함한다. 패클리택셀을 이용한 치료 개시와 동시에, 이 환자는 사이클7 4에서 시작되는 부분 반응을 가진다. 이 환자는 사이클 4에서와 같이 초기에 보이는 폐질환 KS에서 상당한 개선을 보이는데, 상당한 개선은 사이클 19에 이르기까지 지속된다. 이 환자의 호흡, 기침 및 운동성 스코어는 패클리택셀 처리와 함께 개선된다. 특징적으로, 이 환자는 패클리택셀 처리 이전에 산소상에 있지만, 패클리택셀 처리 개시 후에는 이를 중단할 수 있다.

실시예 6

AIDS-관련 카포시 육종의 치료는 실시예 1에 기재된 방법으로 100 mg/㎡로 투여되는 매일 14일째에 패크리택셀의 3-시간 주입으로 이루어지지만, 약제 고려사항으로 인해, 하기 환자들은 이러한 스캐쥴이 기재된 바대로 변경된다.

환자 #687은 등급 3의 과빌리루빈혈증으로 인해 2번째 사이클에 앞서 75 mg/㎡로 감소된 패클리택셀 양을 가진다. 이 환자는 이러한 감소된 용량을 사이클 2에서 7까지 계속 유지한다. 이 환자는 사이클 6 초기에 부분 반응을 보인다.

환자 #688은 등급 3의 설사를 겪은 후에 4번째 사이클 이전에 75 mg/㎡로 감소된 패클리택셀 양을 가진다. 이 환자는 사이클 5에서 9까지 이러한 감소된 용량을 계속 유지한다. 이 환자는 사이클 6 초기에 부분 반응을 보인다.

환자 #692는 등급 4의 호중구감소증으로 인해 초기 사이클 이전에 75 mg/㎡로 감소된 패클리택셀 양을 가진다. 이 환자는 사이클 2에서 11까지 이러한 감소된 용량을 계속 유지한다. 이 환자는 안정한 질환의 최상의 반응을 가진다.

환자 #630은 등급 4의 호중구감소증을 겪은 후 12번째 사이클에 앞서 75 mg/㎡로 감소된 패클리택셀 양을 가진다. 이 환자는 사이클 13에서 27까지 이러한 감소된 용량을 계속 유지한다. 이 환자는 패클리택셀의 감소된 양으로, 사이클 27에 이르기까지 유지되는 부분 반응을 가진다.

실시예 7

AIDS-관련 카포시 육종의 치료는 실시예 1에 기재된 방법으로 100 mg/㎡로 투여되는 매일 14일째에 패클리택셀의 3-시간 주입으로 이루어지지만 하기 환자들은 약제 고려사항으로 인해, 기재된 바대로 변경된다.

환자 #637은 10번째 사이클 이후에 15-28일(일반적으로 21-28일)간으로 증가된 사이클 사이의 시간 간격을 가진다. 이 환자는 치료 17 사이클을 투여받는다. 처리간의 이러한 증가된 간격(주당 25-33 mg/㎡의 사용 강도가 제공됨)에도 불구하고, 이 환자는 사이클 11과 17 사이에 부분 반응이 유지된다.

표 3은 실시예 1 내지 8에 상세하게 기술된 연구에서 환자에 의해 사용된 항레트로바이러스 약물처리를 보여준다. 환자는 연구 전이나 연구 중에 임의의 시기에 각 부류 중 하나 이상을 투여받을 수 있다.

항레트로바이러스 약물처리 용법

	환자의 수(%)1(N = 89)
	연구 전에 개시	처음 10 시이클 동안 개시	치료일 미지
	N (%)	N (%)	N	(%)
프로테아제 억제제	33(37.1)	35(39.3)	2	(2.2)
인디나비르	21(23.6)	21(23.6)	2	(2.2)
넬피나비르	0(0.0)	6(6.7)	0	(0.0)
리토나비르	3(3.4)	6(6.7)	0	(0.0)
사퀴나비르	11(12.4)	8(9.0)	0	(0.0)
역전사효소 억제제	59(66.3)	40(44.9)	6	(6.7)
디나노신	5(5.6)	4(4.5)	0	(0.0)
라미부딘	43(48.3)	18(20.2)	5	(5.6)
네비라핀	1(1.1)	4(4.5)	0	(0.0)
스타부딘	31(34.8)	21(23.6)	2	(2.2)
잘시타빈	2(2.2)	1(1.1)	0	(0.0)
지도부딘	24(27.0)	8(9.0)	2	(2.2)
환자는 연구 전이나 연구 중에 임의의 시기에 각 부류 중 하나 이상을 투여받을 수 있다. 1 컬럼을 가로질러 가하지 않은 용량

프로테아제 억제제 사용에 의한 최적 반응(평가 가능한 환자 N = 77)

		처음 10 사이클에서 최적반응
	환자의 총수	성공(CR 또는 FR)#(%)	완전(CR)#(%)	부분(PR)#(%)	안정(S)#(%)	진행(P)#(%)
연구중이나 전에 프로테아제 억제제 사용하지 않음	24	19(79〉2)	2(8.3)	17(70.8)	4(16.7)	1(4.2)
연구전이나 연구 중에 프로테아제 억제제 사용	53	27(50.9)	0(0.0)	27(50.9)	26(49.1)	0(0.0)

기존 전신성 화학요법에 의한 패클리택셀에 대한 종양 반응

처리	환자수N	처음 10 사이클에서 패클리택셀에 대한 최적 반응
		성공N(%)	완전N(%)	부분N(%)
기존 화학요법 처방
ABV	43	28(65%)	2(5%)	26(60%)
DaunoXome	41	21(51%)	1(2%)	20(49%)
Doxil	27	11(41%)	0(0%)	11(41%)
기타	13	12(92%)	0(0%)	12(92%)
기존 화학요법 처리 횟수
1 사전	45	24(53%)	1(2%)	23(51%)
2 사전	25	17(68%)	1(4%)	16(64%)
＞사전	7	5(71%)	0(0%)	5(71%)

실시예 8

약물동태학 연구

환자를 실시예 1에서 기술한 바와 같이 AIDS-KS에서 패클리택셀의 임상연구에 등록시킨다. 치료의 사이클 6 내지 11 범위에 걸쳐서 패클리택셀 투여 1 사이클 동안, 본 연구에 자발적으로 참여한 환자는 연속 혈장 샘플채취를 위해 클리닉에 잔류하였다. 3 시간 패클리택셀 주입에 대해, 주입 동안 0(사전 주입), 0.5, 1, 2, 2.5 시간, 0(주입 말기), 0.08(5분), 0.25(15분), 0.5(30분), 1, 1.5, 2, 3, 6, 8, 10, 18, 24, 30, 및 48 시간 후-주입에서 혈장 패클리택셀 농도의 측정을 위한 헤파린 처리 Vacutainer^R튜브를 사용하여 혈액 7 ml를 수득하였다. 각각의 혈액 샘플을 3500 rpm에서 10분간 원심분리한다. 분리해낸 혈장을 라벨링한 플라스틱 바이얼(폴리프로필렌)로 옮긴 다음 분석시까지 -20℃에서 보관한다.

인증된 LC/MS-MS법을 이용하여 패클리택셀의 혈장 농도를 측정한다. 아세토니트릴을 0.8 ml 혈장 샘플에 가하여 혈장 단백질을 침전시킨다. 원심분리 후, 아세토니트릴층을 증발건고시킨다. 재구성된 추출물의 분취량을 HPLC 컬럼을 가지고 SCIEX AP III + LC/MS-MS 상으로 주입한다. 패클리택셀 정량 하한치는 50 pg/ml이었다. 혈장 패클리택셀 수준을 비-구획성 분석한다.

이러한 데이터가 수득된 9명의 환자는 AIDS-관련 카포시 육종(AIDS-KS)이 진전된 HIV 양성인 남성이다. 이러한 약물동태학 연구에 참여한 환자(9명의 백인, 1명의 흑인)는 평균 연령이 36.3세(범위:27.7 내지 48.5세), 평균 체중이 154.5 kg(범위: 116 내지 180 kg), 및 평균 신장이 67.9 인치(범위:64 내지 72 인치)였다. 651번 환자를 제외하고는 모든 환자가 이들의 HIV 병에 대한 역전사효소 뉴클레오시드 유사체를 투여받았다. 이들 환자에서 기준에서 평균 CD4 카운트는 210.8 세포/mm³(범위: 17 내지 640)이었다.

약물동태학: 각종 약물동태학 파라미터에 대한 평균(CV)치를 표 6에 나타내었다.

Cmax(ng/mL)	AUClast(ng-hr/mL)	AUC∞(ng-hr/mL)	CL(L/hr/m2)	Vdβ(L/m2)	Vdss(L/m2)	t1/2(hr)
1118	3551	3868	27.4*	980*	402*	24.8*
(26.8)	(25.1)	(27.1)	(25.2)	(33.7)	(37.7)	(25.0)
* n = 8

사이클 6 내지 11 동안 약물동태학 평가를 수행하였으나, 환자가 받은 처리 사이클 횟수와 수득된 약물동태학 값 간의 관계는 존재하지 않았다.

이들 파라미터 각각에 대한 CV는 3 시간에 걸쳐 주어진 패클리택셀의 좀더 높은 용량에 대해 보고된 것보다 비교적 낮았다. 이러한 사실은 좀더 낮은 용량이 좀더 높은 용량에 비하여 더 적은 환자간 변화성을 보일 수 있음을 암시한다.

비록 이러한 연구가 공식적인 약제-약제 상호 연구는 아니었지만, 환자는 HIV 감염 및 병발증 처리를 위해 다수의 약제를 투여받았다. AIDS-KS 환자는 전형적으로 항진균제를 동시에 투여받으며, 따라서 패클리택셀의 약물동태학을 이미다졸 항진균제를 동시투여한 6명의 환자 및 투여하지 않은 3명의 환자와 비교하였다. 이들 그룹 간에는 차이가 없었다. 이와 유사하게, 프로테아제 억제제인 인디나비르를 동시 투여받은 5명의 환자에서의 약물동태학을 이러한 제제를 투여하지 않은 4명의 환자와 비교한 결과 유의할 만한 차이는 존재하지 않았다. 인디나비르(300 mg tid) 투여 2주 후 파클릭택셀의 약물동태학치의 평균 % 변화를 하기 표에 나타내었다.

평균 변화
Cmax	AUClast	AUC∞	CL	Vdβ
-16	+19	+26	-15	-2

수차례 분석을 수행하여 인구통계학적 또는 경제적 상태가 수득된 약물동태학 샘플에 영향을 미쳤는 지 여부를 결정한다. 환자의 연령과 다양한 약물동태학 파라미터 간에 유의할 만한 관계는 없었다:

[C_max(r²= 0.26), AUC_last(r²= 0.14), CL(r²= 0.11), 및 V_dss(r²= 0.14)].

간기능 시험의 적당한 상승을 보이는 몇몇 환자의 검사로부터, 병변된 간기능이 전신성 순환으로부터 패클리택셀의 제거율에 있어 적당한 감소와 관련될 수 있음이 결론내려졌다.

기존의 연구는 일정 수준 이상으로 유지된 약제 수준이 백혈구(WBC) 및 절대 호중구 카운트(ANC) 감소의 좀더 높은 빈도와 관련되어 있음을 제시하였다. 0.1 또는 0.05 μM 이상인 시간 패클리택셀 수준의 데이터와 WBC 및 ANC의 변화 간에 어떠한 상관관계도 측정되지 않았다. 본 연구에 참석하는 동안 5명의 환자는 등급 3 비-혈액학적 독성[탈모증(N = 3), 가슴앓이(N = 1), 및 상승된 ALT(N = 1)]을 지녔지만, 탈모증에 대한 양쪽 보고는 약물동태학 연구일 전에 발생하였다. 이러한 역결과를 일으킨 환자로부터의 AUC 값(3650 ng.hr/mL)에 있어서 이러한 역결과가 일어나지 않은 환자의 것(3426 ng.hr/mLng.hr/mL)과 비교한 결과 감지할 만한 차이는 없었다.

패클리택셀 투여에 대한 부분 반응자였던 5명의 환자와 약물동태학 연구 시기에 반응하지 않았던 4명의 약물동태학에 있어 명백한 차이는 존재하지 않았다. 나머지 환자 3명은 연구 중에 부분 반응자가 되었다.

이러한 연구 결과는 100 mg/m²용량을 3 시간에 걸쳐 투여한 후 패클리택셀 노출이 고형 종양을 지닌 암환자에서 이러한 동일 시간 간격에 걸쳐서 부여된 135 mg/m²이상의 통상적인 용량으로 보고된 것보다 훨씬 적음을 입증한다. 바디 클리어런스 및 패클리택셀의 분포용적은 기존에 연구된 비교적 높은 용량에 비해 이러한 비교적 낮은 패클리택셀 용량으로도 약 2 내지 6배 더 높았다. 좀더 높은 용량의 경우, 패클리택셀의 약물동태학은 비-선형성인 것으로 보인다. 환자간 변화는 기존 연구에서 나타난 것보다는 이 용량에서 좀더 낮다.

어떠한 유의할 만한 약제-약제 또는 약제 수준 및 효능 또는 독성 상호작용도 주지되지 않았다.

물론, 상기 실시예는 본 발명의 바람직한 양태에 관한 것일 뿐이며 첨부 특허청구범위에 기재된 바와 같이 본 발명의 취지와 범위로부터 일탈하지 않고 다양하게 수정하거나 변화시킬 수 있음을 숙지하여야 한다.

Claims (13)

1. 유효 용량의 택산을 하나 이상의 프로테아제 억제제와 함께 인간에 동시투여하는 단계를 포함하는, AIDS 관련 카포시 육종의 치료방법.
2. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 역전사효소 억제제를 동시투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
3. 제 1 항에 있어서, 택산의 용량이 매 2주마다 30 내지 200 mg/m²인 방법.
4. 제 1 항에 있어서, 택산의 용량이 매 2주마다 50 내지 155 mg/m²인 방법.
5. 제 1 항에 있어서, 택산의 용량이 매 2주마다 100 mg/m²인 방법.
6. 제 1 항에 있어서, 인간이 리포솜성 안트라사이클린 요법에 실패한 적이 있는 방법.
7. 제 1 항에 있어서, 인간이 리포솜성 독소루비신 요법에 실패한 적이 있는 방법.
8. 제 1 항에 있어서, 인간이 아드리아마이신, 블레오마이신 또는 빈크리스틴 병행요법에 실패한 적이 있는 방법.
9. 제 1 항에 있어서, 인간이 리포솜성 안트라사이클린과, 아드리아마이신, 블레오마이신 또는 빈크리스틴 병용 요법에 실패한 적이 있는 방법.
10. 제 1 항에 있어서, 인간이 둘 이상의 기존 세포독성 화학요법에 실패한 적이 있는 방법.
11. 제 1 항에 있어서, 인간이 약 10주간의 유도요법을 받는 방법.
12. 매 8일 내지 30일 마다 유효 용량의 택산을 투여하는 단계를 포함하는, 약 10주간의 유도요법에 반응한 카포시 육종 환자의 유지요법 방법.
13. 제 12 항에 있어서, 택산의 용량이 50 내지 100 mg/m²인 방법.