JP2001114685A - エイズ関連カポジ肉腫の治療のための方法および組成物 - Google Patents
エイズ関連カポジ肉腫の治療のための方法および組成物Info
- Publication number
- JP2001114685A JP2001114685A JP32449499A JP32449499A JP2001114685A JP 2001114685 A JP2001114685 A JP 2001114685A JP 32449499 A JP32449499 A JP 32449499A JP 32449499 A JP32449499 A JP 32449499A JP 2001114685 A JP2001114685 A JP 2001114685A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- paclitaxel
- treatment
- patients
- sarcoma
- aids
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 title claims abstract description 118
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 71
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 121
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 47
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 99
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 41
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims abstract description 37
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 17
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 37
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 25
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 claims description 20
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 14
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 10
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 10
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 10
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 10
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 4
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 claims description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 3
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 claims description 2
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 claims 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 21
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 153
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 152
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 152
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 38
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 36
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 34
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 34
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 32
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 22
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 20
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 13
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical group N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 12
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 10
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 10
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 10
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 10
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 10
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 10
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 10
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 10
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 9
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 8
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 8
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 8
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 8
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 8
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 8
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 7
- -1 anthracyclines Chemical compound 0.000 description 7
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 7
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 6
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 206010054107 Nodule Diseases 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 5
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 5
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 5
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 4
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 4
- 208000037911 visceral disease Diseases 0.000 description 4
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 3
- 206010025282 Lymphoedema Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 3
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 3
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 3
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 3
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 3
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 3
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000002502 lymphedema Diseases 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 3
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 3
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 3
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- BJQHLKABXJIVAM-BGYRXZFFSA-N 1-o-[(2r)-2-ethylhexyl] 2-o-[(2s)-2-ethylhexyl] benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCCC[C@H](CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC[C@H](CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-BGYRXZFFSA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 2
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N Diethylhexyl phthalate Natural products CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC(CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 2
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037323 Rare tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010039755 Scrotal oedema Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 231100001014 gastrointestinal tract lesion Toxicity 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 2
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 2
- 229940072250 norvir Drugs 0.000 description 2
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 2
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 2
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 2
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 206010000807 Acute HIV infection Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000218691 Cupressaceae Species 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 1
- 108010068250 Herpes Simplex Virus Protein Vmw65 Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000879758 Homo sapiens Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010016183 Human immunodeficiency virus 1 p16 protease Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 206010039760 Scrotal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 102100037330 Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010067868 Skin mass Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 1
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 1
- 208000036815 beta tubulin Diseases 0.000 description 1
- 208000027119 bilirubin metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000002888 effect on disease Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 208000011318 facial edema Diseases 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000011419 induction treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002647 laser therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000009854 mucosal lesion Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940108949 paclitaxel injection Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000026341 positive regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M potassium;4-amino-3,5,6-trichloropyridine-2-carboxylate Chemical compound [K+].NC1=C(Cl)C(Cl)=NC(C([O-])=O)=C1Cl ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003239 susceptibility assay Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 206010051250 ureteritis Diseases 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229940120938 zidovudine and lamivudine Drugs 0.000 description 1
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 エイズ関連カポジ肉腫を有するヒトを治療す
るための方法及び組成物を提供する。 【解決手段】 タキサンの有効用量を１種以上のプロテ
アーゼインヒビターと共にヒトに投与することを含み、
本方法は３時間の注入スケジュールに亘ってタキサン組
成物を投与する。重要なことは、これらの投与組成物と
投与方法によって副作用を低減させそしてカポジ肉腫の
症状を低減させ得ることである。
るための方法及び組成物を提供する。 【解決手段】 タキサンの有効用量を１種以上のプロテ
アーゼインヒビターと共にヒトに投与することを含み、
本方法は３時間の注入スケジュールに亘ってタキサン組
成物を投与する。重要なことは、これらの投与組成物と
投与方法によって副作用を低減させそしてカポジ肉腫の
症状を低減させ得ることである。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はヒトのエイズ（ＡＩ
ＤＳ）関連カポジ肉腫を治療するための方法及び組成物
に関する。更に詳細には、本発明はタキサン組成物を使
用してエイズ関連カポジ肉腫を治療するための方法に関
する。
ＤＳ）関連カポジ肉腫を治療するための方法及び組成物
に関する。更に詳細には、本発明はタキサン組成物を使
用してエイズ関連カポジ肉腫を治療するための方法に関
する。
【０００２】
【先行技術】カポジ肉腫（ＫＳ）は1872年に初めて記載
され、そして最初に記載されたように、主として地中海
人又はアシュケナジユダヤ人家系の高齢男性に発生する
無痛の臨床経過を示す稀な腫瘍である。この形態のＫＳ
は、血管増殖によって引き起こされる下肢の皮膚小結節
を特徴としている。これら患者の通常は良性である皮膚
病変はめったに何らかの問題を引き起こしたり、何らか
の治療を必要としたりしなかった。
され、そして最初に記載されたように、主として地中海
人又はアシュケナジユダヤ人家系の高齢男性に発生する
無痛の臨床経過を示す稀な腫瘍である。この形態のＫＳ
は、血管増殖によって引き起こされる下肢の皮膚小結節
を特徴としている。これら患者の通常は良性である皮膚
病変はめったに何らかの問題を引き起こしたり、何らか
の治療を必要としたりしなかった。
【０００３】エイズ時代の到来に伴って、ＫＳのビルレ
ント形態がＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）で免疫不全
になった者で現れている。エイズ（後天性免疫不全症候
群）及びＨＩＶ感染は、カポジ肉腫発生の世界的な増加
を含めて、世界的な保健医療問題を引き起こしている。
米国では1996年に、エイズ関連カポジ肉腫はエイズ罹患
ゲイ男性の概ね17％でそして他のＨＩＶ感染者の１〜５
％で発生した。最も一般的なエイズ関連腫瘍として、Ｋ
Ｓの治療はエイズ治療の重要な一面となってきている。
エイズ（後天性免疫不全症候群）と関連して、ＫＳは通
常攻撃的で広範に伝播される新生物として出現する。Ｋ
Ｓ新生物は、皮膚、粘膜表面、リンパ節並びに肝臓、脾
臓、胃腸管及び肺を含む内臓の血管内皮又はリンパ組織
の多重病巣として生じる。
ント形態がＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）で免疫不全
になった者で現れている。エイズ（後天性免疫不全症候
群）及びＨＩＶ感染は、カポジ肉腫発生の世界的な増加
を含めて、世界的な保健医療問題を引き起こしている。
米国では1996年に、エイズ関連カポジ肉腫はエイズ罹患
ゲイ男性の概ね17％でそして他のＨＩＶ感染者の１〜５
％で発生した。最も一般的なエイズ関連腫瘍として、Ｋ
Ｓの治療はエイズ治療の重要な一面となってきている。
エイズ（後天性免疫不全症候群）と関連して、ＫＳは通
常攻撃的で広範に伝播される新生物として出現する。Ｋ
Ｓ新生物は、皮膚、粘膜表面、リンパ節並びに肝臓、脾
臓、胃腸管及び肺を含む内臓の血管内皮又はリンパ組織
の多重病巣として生じる。
【０００４】ＨＩＶ陽性患者のなかには、ＫＳが皮膚に
限定されていて集中的な治療を必要としない者もいる。
対照的に、病変が黄斑からプラークや小結節に進行し、
そしてしばしば融合して最終的に菌状腫化するか又は潰
瘍化した集塊に進展する攻撃的な形態のＫＳを有してい
る患者もいる。
限定されていて集中的な治療を必要としない者もいる。
対照的に、病変が黄斑からプラークや小結節に進行し、
そしてしばしば融合して最終的に菌状腫化するか又は潰
瘍化した集塊に進展する攻撃的な形態のＫＳを有してい
る患者もいる。
【０００５】初期の臨床的状況では、多くのエイズ関連
カポジ肉腫患者は多重器官疾患を示す。最も普通で、そ
してまた最も生命を脅かす罹患器官は胃腸管と肺であ
る。胃腸病変はしばしば腸疾患性症状や出血性症状と関
連している。肺の罹患は特に悪い前兆である可能性があ
り、そして臨床的な根拠に基づいてしばしば日和見感染
として誤診される。
カポジ肉腫患者は多重器官疾患を示す。最も普通で、そ
してまた最も生命を脅かす罹患器官は胃腸管と肺であ
る。胃腸病変はしばしば腸疾患性症状や出血性症状と関
連している。肺の罹患は特に悪い前兆である可能性があ
り、そして臨床的な根拠に基づいてしばしば日和見感染
として誤診される。
【０００６】クラウン（Krown）と同僚は、３つの広範
な階層化基準、すなわち、ａ）腫瘍の罹患の程度; ｂ）
免疫学的状態; ｃ）全身的疾病に基づいて、エイズ関連
カポジ肉腫患者の臨床試験結果に関する統一的な等級付
けと評価システムを開発した。クラウン等の「カポジ肉
腫及び後天性免疫不全症候群: 統一的評価、応答及び等
級付けに関する提案」 J. Clin. Onc. 7:1201(1989年)
参照。彼等は、腫瘍の程度、ＣＤ-４陽性細胞数及び関
連した全身的疾病が存在するか否かに基づいて、患者の
危険性がかなり高い又は危険性が低い階層に分類した。
この等級付けシステムは僅かに修正されたが、遡及的分
析で生存の予測に役立つことが示されている。
な階層化基準、すなわち、ａ）腫瘍の罹患の程度; ｂ）
免疫学的状態; ｃ）全身的疾病に基づいて、エイズ関連
カポジ肉腫患者の臨床試験結果に関する統一的な等級付
けと評価システムを開発した。クラウン等の「カポジ肉
腫及び後天性免疫不全症候群: 統一的評価、応答及び等
級付けに関する提案」 J. Clin. Onc. 7:1201(1989年)
参照。彼等は、腫瘍の程度、ＣＤ-４陽性細胞数及び関
連した全身的疾病が存在するか否かに基づいて、患者の
危険性がかなり高い又は危険性が低い階層に分類した。
この等級付けシステムは僅かに修正されたが、遡及的分
析で生存の予測に役立つことが示されている。
【０００７】現在利用可能な治療法では、エイズ関連カ
ポジ肉腫の治癒又は長期間完全寛解がありそうには思わ
れない。本発明以前には、ＫＳを有するエイズ患者の治
療法の主要な目標は、症状の軽減、浮腫、器官の危険性
又は精神的ストレスを緩和するための浮腫の縮小、及び
疾病進行の予防であった。このような治療法には局在化
した皮膚及び粘膜病変の軽減に有用な局所療法が含まれ
る。局所療法には放射線療法、レーザー療法及び全肺照
射が含まれる。手術はＫＳを制御する手段として殆ど有
益でないことが分かっている。
ポジ肉腫の治癒又は長期間完全寛解がありそうには思わ
れない。本発明以前には、ＫＳを有するエイズ患者の治
療法の主要な目標は、症状の軽減、浮腫、器官の危険性
又は精神的ストレスを緩和するための浮腫の縮小、及び
疾病進行の予防であった。このような治療法には局在化
した皮膚及び粘膜病変の軽減に有用な局所療法が含まれ
る。局所療法には放射線療法、レーザー療法及び全肺照
射が含まれる。手術はＫＳを制御する手段として殆ど有
益でないことが分かっている。
【０００８】ビブラスチン、ブレオマイシン、インター
フェロン又はＴＮＦ(腫瘍壊死因子)を使用する病変内薬
剤投与により腫瘍の退化を誘導されている。他の実験的
な生物調節剤も病変内的に使用されている。これらの治
療法は一般的に複数の注射を必要とするので、潰瘍、疼
痛及び二次感染を生じさせることがある局所的な炎症を
引き起こす。
フェロン又はＴＮＦ(腫瘍壊死因子)を使用する病変内薬
剤投与により腫瘍の退化を誘導されている。他の実験的
な生物調節剤も病変内的に使用されている。これらの治
療法は一般的に複数の注射を必要とするので、潰瘍、疼
痛及び二次感染を生じさせることがある局所的な炎症を
引き起こす。
【０００９】光力学的療法もエイズ関連カポジ肉腫を治
療するために使用されている。ジヘマトポルフィリンの
ような光治療薬剤はレーザー治療に先立って投与され
た。この治療法を受けている患者は治療後30日間は直射
日光、明るい白熱光又は放射熱を回避しなければならな
い。このような患者にとっての不都合や特殊なレーザー
装置の必要性のために、この治療計画は大部分のＫＳ患
者には取り扱いにくいものとなっている。
療するために使用されている。ジヘマトポルフィリンの
ような光治療薬剤はレーザー治療に先立って投与され
た。この治療法を受けている患者は治療後30日間は直射
日光、明るい白熱光又は放射熱を回避しなければならな
い。このような患者にとっての不都合や特殊なレーザー
装置の必要性のために、この治療計画は大部分のＫＳ患
者には取り扱いにくいものとなっている。
【００１０】これらの局所的手法は一時的に症状を軽減
できるが、エイズ関連カポジ肉腫には、通常、全身的療
法が必要である。このような全身的治療は単独の細胞毒
性又は抗ウイルス剤の初期の試みから、細胞毒性薬剤療
法と抗ウイルス薬剤療法とを組み合わせたものに発展し
てきている。本発明以前には、現在利用可能な治療法、
即ち単独又は組合せ投与のいずれも顕著な副作用無しに
長期間に亘って成功していることは示されていない。
できるが、エイズ関連カポジ肉腫には、通常、全身的療
法が必要である。このような全身的治療は単独の細胞毒
性又は抗ウイルス剤の初期の試みから、細胞毒性薬剤療
法と抗ウイルス薬剤療法とを組み合わせたものに発展し
てきている。本発明以前には、現在利用可能な治療法、
即ち単独又は組合せ投与のいずれも顕著な副作用無しに
長期間に亘って成功していることは示されていない。
【００１１】ビンカアルカロイド、ビンクリスチン、ア
ントラサイクリン、白金及びブレオマイシンを含む数種
の細胞毒性剤は40〜50％までの患者で抗腫瘍活性が証明
されている。これら薬剤の組合せは、85％までの患者で
応答を誘導することができ、そしてアドリアマイシン、
ブレオマイシン及びビンクリスチンの組合せ（ＡＢＶ）
はほぼ40％の患者で完全な応答を誘導した。無作為と期
待される様式で、ギル（Gill）等はＡＢＶをドキソルビ
シン単独と比較し、そして単一剤による3.5カ月に対し
て組合せでは９カ月間無疾病で生存することを証明し
た。全般的な生存は顕著には影響されなかった。ギル,
ピー.エス.（P.S.）等、「エイズ関連カポジ肉腫の全身
的治療: 無作為試験の結果」、Am. J. Med. 90:427（19
91年）参照。
ントラサイクリン、白金及びブレオマイシンを含む数種
の細胞毒性剤は40〜50％までの患者で抗腫瘍活性が証明
されている。これら薬剤の組合せは、85％までの患者で
応答を誘導することができ、そしてアドリアマイシン、
ブレオマイシン及びビンクリスチンの組合せ（ＡＢＶ）
はほぼ40％の患者で完全な応答を誘導した。無作為と期
待される様式で、ギル（Gill）等はＡＢＶをドキソルビ
シン単独と比較し、そして単一剤による3.5カ月に対し
て組合せでは９カ月間無疾病で生存することを証明し
た。全般的な生存は顕著には影響されなかった。ギル,
ピー.エス.（P.S.）等、「エイズ関連カポジ肉腫の全身
的治療: 無作為試験の結果」、Am. J. Med. 90:427（19
91年）参照。
【００１２】最近、タキサン、例えばパクリタキセル
（paclitaxel）は広範囲の腫瘍に対して抗腫瘍活性を有
していることが示されている。パクリタキセルは、元々
タクサスブレビフォリア（Taxus brevifolia）、即ち西
部（太平洋）イチイの木の幹樹皮から単離された、微小
管を安定化する新規な抗腫瘍剤である。パクリタキセル
は異常に安定な微小管の形成を促進することによって作
用し、そして有糸分裂及び細胞増殖に必要な微小管ネッ
トワークの正常な動的再形成を阻害する。（Schiff, P.
B. 等（1979年）Nature 277、665; Schiff, P.B.等（1
981年）Biochemistry 20、3247参照）。パクリタキセル
の存在下では、重合化に必要なチューブリンの濃度が顕
著に低下する。微小管の集合はＧＴＰ無し且つ低温で生
起し、そして形成された微小管は、希釈、カルシウム、
寒冷及び阻害薬剤による脱重合に対してより一層安定で
ある。パクリタキセルは重合したチューブリンと可逆的
に結合し、そして他のチューブリン結合薬剤はパクリタ
キセルの存在下でチューブリンと結合するであろう。
（paclitaxel）は広範囲の腫瘍に対して抗腫瘍活性を有
していることが示されている。パクリタキセルは、元々
タクサスブレビフォリア（Taxus brevifolia）、即ち西
部（太平洋）イチイの木の幹樹皮から単離された、微小
管を安定化する新規な抗腫瘍剤である。パクリタキセル
は異常に安定な微小管の形成を促進することによって作
用し、そして有糸分裂及び細胞増殖に必要な微小管ネッ
トワークの正常な動的再形成を阻害する。（Schiff, P.
B. 等（1979年）Nature 277、665; Schiff, P.B.等（1
981年）Biochemistry 20、3247参照）。パクリタキセル
の存在下では、重合化に必要なチューブリンの濃度が顕
著に低下する。微小管の集合はＧＴＰ無し且つ低温で生
起し、そして形成された微小管は、希釈、カルシウム、
寒冷及び阻害薬剤による脱重合に対してより一層安定で
ある。パクリタキセルは重合したチューブリンと可逆的
に結合し、そして他のチューブリン結合薬剤はパクリタ
キセルの存在下でチューブリンと結合するであろう。
【００１３】パクリタキセルに関して提案されたメカニ
ズムは、パクリタキセルが多くのタイプの生物の微小管
系と相互作用するというものである。例えば、哺乳類細
胞では、50 nＭのパクリタキセル濃度で微小管数が顕著
に増加し、活発に分裂している細胞において細胞形状の
変化や分裂停止が通常生じる。（Parness, J.等（1982
年）Biochem. Biophys. Res. Commun. 105、1082）。パ
クリタキセルによって引き起こされるこのような微小管
機能の混乱は、細胞の運動性、分泌及び細胞分裂で微小
管が果たしている役割の故に、細胞に決定的な影響を有
している。
ズムは、パクリタキセルが多くのタイプの生物の微小管
系と相互作用するというものである。例えば、哺乳類細
胞では、50 nＭのパクリタキセル濃度で微小管数が顕著
に増加し、活発に分裂している細胞において細胞形状の
変化や分裂停止が通常生じる。（Parness, J.等（1982
年）Biochem. Biophys. Res. Commun. 105、1082）。パ
クリタキセルによって引き起こされるこのような微小管
機能の混乱は、細胞の運動性、分泌及び細胞分裂で微小
管が果たしている役割の故に、細胞に決定的な影響を有
している。
【００１４】パクリタキセルの他のメカニズムは最近証
明された。パクリタキセルは、cRaf-1活性化で誘発され
るbcl-2リン酸化によって細胞にアポトーシスを誘導す
る。エム. ヴィ. ブラゴスクロニィ（M. V. Blagosklon
ny）等（1996年）、Cancer Research、56(8):1851〜185
4参照。パクリタキセルが、ＫＳにおいて特別重要なメ
カニズムである血管新生を阻害することも知られてい
る。クラウバー（Klauber）等、Cancer Research（1997
年）57:81〜86参照。ＫＳの腫瘍は血管構造の異常且つ
亢進した増殖を特徴としている。
明された。パクリタキセルは、cRaf-1活性化で誘発され
るbcl-2リン酸化によって細胞にアポトーシスを誘導す
る。エム. ヴィ. ブラゴスクロニィ（M. V. Blagosklon
ny）等（1996年）、Cancer Research、56(8):1851〜185
4参照。パクリタキセルが、ＫＳにおいて特別重要なメ
カニズムである血管新生を阻害することも知られてい
る。クラウバー（Klauber）等、Cancer Research（1997
年）57:81〜86参照。ＫＳの腫瘍は血管構造の異常且つ
亢進した増殖を特徴としている。
【００１５】パクリタキセルは、多様な用量と投与スケ
ジュールを使用した多くの臨床試験で種々の腫瘍の増殖
と闘う効果に関して研究されている。パクリタキセルの
投与後に重篤なアレルギー反応が観察されている。しか
しながら、アレルギー反応の発生率や重篤度はパクリタ
キセルの注入速度とコルチコステロイドや抗ヒスタミン
剤によるプレメディケーションの影響を受けることが証
明されている。（Weiss, R.B.等、（1990年）J. Clin.
Oncol. 8、1263）。その後、パクリタキセルは卵巣癌や
乳癌の代替療法として米国や他の国で承認されている。
パクリタキセルによる腫瘍治療法の成功率は用量及び投
与方式に大いに依存することが証明されている。
ジュールを使用した多くの臨床試験で種々の腫瘍の増殖
と闘う効果に関して研究されている。パクリタキセルの
投与後に重篤なアレルギー反応が観察されている。しか
しながら、アレルギー反応の発生率や重篤度はパクリタ
キセルの注入速度とコルチコステロイドや抗ヒスタミン
剤によるプレメディケーションの影響を受けることが証
明されている。（Weiss, R.B.等、（1990年）J. Clin.
Oncol. 8、1263）。その後、パクリタキセルは卵巣癌や
乳癌の代替療法として米国や他の国で承認されている。
パクリタキセルによる腫瘍治療法の成功率は用量及び投
与方式に大いに依存することが証明されている。
【００１６】エイズ関連カポジ肉腫はこれまでパクリタ
キセルで成功裏に治療されてきた。これらの患者はウイ
ルスプロテアーゼインヒビターとの併用療法を受けてい
なかった。サビル（Saville）等は、タキソール（Taxol
(登録商標)）（パクリタキセルのBristol-Meyers Squib
b製剤）を使用し、135 mg/m2の用量を21日毎に３時間か
けて静脈内投与するフェーズII試験において、エイズ関
連カポジ肉腫患者で65％（13人／20人の患者）の応答率
を証明した。これら13人の患者は、使用した修正クラウ
ン法で定義される部分的な応答を有していた。サビル
等、「パクリタキセル（Taxol(登録商標)）によるＨＩ
Ｖ関連カポジ肉腫の治療法」、Lancet 346:26〜28、199
5年参照。肺疾患を有する５人の各患者は応答した。好
中球減少症は、用量を制限する最も頻繁な毒性であっ
た。発熱、発疹及び好酸球増加症を含めて幾つかの新し
いパクリタキセルの毒性も観察された。
キセルで成功裏に治療されてきた。これらの患者はウイ
ルスプロテアーゼインヒビターとの併用療法を受けてい
なかった。サビル（Saville）等は、タキソール（Taxol
(登録商標)）（パクリタキセルのBristol-Meyers Squib
b製剤）を使用し、135 mg/m2の用量を21日毎に３時間か
けて静脈内投与するフェーズII試験において、エイズ関
連カポジ肉腫患者で65％（13人／20人の患者）の応答率
を証明した。これら13人の患者は、使用した修正クラウ
ン法で定義される部分的な応答を有していた。サビル
等、「パクリタキセル（Taxol(登録商標)）によるＨＩ
Ｖ関連カポジ肉腫の治療法」、Lancet 346:26〜28、199
5年参照。肺疾患を有する５人の各患者は応答した。好
中球減少症は、用量を制限する最も頻繁な毒性であっ
た。発熱、発疹及び好酸球増加症を含めて幾つかの新し
いパクリタキセルの毒性も観察された。
【００１７】別の試験で、ギル等は、進行したか又は難
治性のエイズ関連カポジ肉腫患者に対して100 mg/m2の
用量のパクリタキセルを14日毎に３時間かけて投与する
フェーズII試験で、59％（16/27）の応答率を報告し
た。残りの41％（11/27）の評価可能な患者は安定な疾
病を有していた。症候性リンパ水腫の改善が20人の患者
のうち19人で認められた。37パーセントの患者は等級３
〜４の好中球減少症を経験した。ギル, ピー.エス.等、
1995年12月1〜5日の1995ＡＳＨ年会に提出、及びギル,
ピー.エス.等、再発性又は難治性の進行したエイズ関連
ＫＳの治療におけるパクリタキセル（タキソール）、AS
CO、1996年5月参照。
治性のエイズ関連カポジ肉腫患者に対して100 mg/m2の
用量のパクリタキセルを14日毎に３時間かけて投与する
フェーズII試験で、59％（16/27）の応答率を報告し
た。残りの41％（11/27）の評価可能な患者は安定な疾
病を有していた。症候性リンパ水腫の改善が20人の患者
のうち19人で認められた。37パーセントの患者は等級３
〜４の好中球減少症を経験した。ギル, ピー.エス.等、
1995年12月1〜5日の1995ＡＳＨ年会に提出、及びギル,
ピー.エス.等、再発性又は難治性の進行したエイズ関連
ＫＳの治療におけるパクリタキセル（タキソール）、AS
CO、1996年5月参照。
【００１８】パクリタキセルは、他の化学療法剤と同様
に、腫瘍細胞において薬剤耐性を生じさせることが示さ
れている。腫瘍細胞による薬剤耐性は化学療法剤に対す
る通常の応答である。パクリタキセル耐性に関しては２
つのメカニズムがインビトロで確認されている。１つの
細胞型では、耐性は薬剤流出によるものであり、そして
これは薬剤流出を増加させる膜Ｐ-糖タンパク質値の増
加の結果である。（Gupta, R.S.（1985年）Cancer Trea
t. Rep. 69、515）。これらの細胞はビンカアルカロイ
ド、ドキソルビシン及び他の天然物に対しても耐性であ
り、そして耐性はベラパミルのようなカルシウムチャン
ネル遮断剤で可逆性である（Racker, E.等（1986年）Ca
ncer Treat. Rep. 70、275）。他のパクリタキセル耐性
細胞で見られる耐性に関するもう１つのメカニズムはア
ルファ-又はベータ-チューブリンサブユニットの突然変
異に関係している。（Schibler, M. J.等（1986年）J.
CellBiol. 102、1522年）。
に、腫瘍細胞において薬剤耐性を生じさせることが示さ
れている。腫瘍細胞による薬剤耐性は化学療法剤に対す
る通常の応答である。パクリタキセル耐性に関しては２
つのメカニズムがインビトロで確認されている。１つの
細胞型では、耐性は薬剤流出によるものであり、そして
これは薬剤流出を増加させる膜Ｐ-糖タンパク質値の増
加の結果である。（Gupta, R.S.（1985年）Cancer Trea
t. Rep. 69、515）。これらの細胞はビンカアルカロイ
ド、ドキソルビシン及び他の天然物に対しても耐性であ
り、そして耐性はベラパミルのようなカルシウムチャン
ネル遮断剤で可逆性である（Racker, E.等（1986年）Ca
ncer Treat. Rep. 70、275）。他のパクリタキセル耐性
細胞で見られる耐性に関するもう１つのメカニズムはア
ルファ-又はベータ-チューブリンサブユニットの突然変
異に関係している。（Schibler, M. J.等（1986年）J.
CellBiol. 102、1522年）。
【００１９】エイズ関連カポジ肉腫を治療するときに更
に考慮することは、原因となっているＨＩＶ感染に対し
て患者が受けている治療法である。ＡＺＴ（ジドブジ
ン）によるＨＩＶ感染の治療は最初は有効であるように
思われたが、多くの患者は非常に長期間ではＡＺＴを寛
容できないか又はＡＺＴはこれら患者の疾病の進行に対
して殆ど有効でないことが見いだされている。ddI又はd
dCのような他のヌクレオシド類似体と組み合わせたＡＺ
Ｔを含む併用療法はＡＺＴ単独投与に関連した問題の克
服に幾らか有効であることが証明されている。併用療法
には、ラミブジン、ネビラピン及びスタブジンのような
逆転写酵素インヒビターも含まれている。
に考慮することは、原因となっているＨＩＶ感染に対し
て患者が受けている治療法である。ＡＺＴ（ジドブジ
ン）によるＨＩＶ感染の治療は最初は有効であるように
思われたが、多くの患者は非常に長期間ではＡＺＴを寛
容できないか又はＡＺＴはこれら患者の疾病の進行に対
して殆ど有効でないことが見いだされている。ddI又はd
dCのような他のヌクレオシド類似体と組み合わせたＡＺ
Ｔを含む併用療法はＡＺＴ単独投与に関連した問題の克
服に幾らか有効であることが証明されている。併用療法
には、ラミブジン、ネビラピン及びスタブジンのような
逆転写酵素インヒビターも含まれている。
【００２０】エイズ／ＨＩＶに対して有望な一層最近の
治療法の１つはウイルスプロテアーゼインヒビターを投
与してウイルス自体の複製を遮断することである。この
ようなウイルスプロテアーゼインヒビターの１つの例は
ノルビル（NorvirTM）、即ち通常リトナビルとして知ら
れているアボットラボラトリーズ（Abbott Laboratorie
s）の製品である。他の既知のプロテアーゼインヒビタ
ーにはインジナビル、ネルフィナビル及びサキナビルが
含まれる。リトナビルはＨＩＶ-１プロテアーゼとＨＩ
Ｖ-２プロテアーゼの両方のペプチド模擬インヒビター
である。ＨＩＶプロテアーゼの阻害によって酵素は、ga
g-polポリペプチドプリカーサーをプロセシングできな
くなり、非感染性の未成熟ＨＩＶ粒子が産生されること
になる。他のエイズ療法と同様に、リトナビル耐性ＨＩ
Ｖ-１単離体がインビトロで見いだされている。
治療法の１つはウイルスプロテアーゼインヒビターを投
与してウイルス自体の複製を遮断することである。この
ようなウイルスプロテアーゼインヒビターの１つの例は
ノルビル（NorvirTM）、即ち通常リトナビルとして知ら
れているアボットラボラトリーズ（Abbott Laboratorie
s）の製品である。他の既知のプロテアーゼインヒビタ
ーにはインジナビル、ネルフィナビル及びサキナビルが
含まれる。リトナビルはＨＩＶ-１プロテアーゼとＨＩ
Ｖ-２プロテアーゼの両方のペプチド模擬インヒビター
である。ＨＩＶプロテアーゼの阻害によって酵素は、ga
g-polポリペプチドプリカーサーをプロセシングできな
くなり、非感染性の未成熟ＨＩＶ粒子が産生されること
になる。他のエイズ療法と同様に、リトナビル耐性ＨＩ
Ｖ-１単離体がインビトロで見いだされている。
【００２１】現在では、リトナビルは、療法が認可され
る場合、ＨＩＶ感染治療に対してヌクレオシド類似体と
組み合わせるか又は単一療法として指示される。リトナ
ビルと他の或る療法剤との組み合わせは、リトナビルが
多数の他の薬剤の薬物動態学を変化させるので、禁忌で
ある。リトナビルはチトクロームｐ450酵素で代謝され
るので、他の薬剤の代謝を阻害する可能性がある。リト
ナビルによる治療法は、ベプリジル、ブプロピオン、ピ
ロキシカム、シサプリド、キニジン及びリファブチンを
含む多数の薬剤の血漿濃度を大いに上昇させることが予
想される。アルプラゾラム、ジアゼパム及びゾルピデム
のような鎮静剤と一緒にプロテアーゼインヒビターを使
用すると極度の鎮静や呼吸困難の可能性があるので、同
時投与は禁忌である。化学療法剤とプロテアーゼインヒ
ビターとの併用は、薬剤暴露の１つの尺度である血漿濃
度−時間曲線が非常に上昇する可能性があるので、厳密
に監視しなければならない。このような化学療法剤には
パクリタキセルが含まれる。作用剤の完全なリストにつ
いてはノルビル又は他のプロテアーゼインヒビターの包
装添付文書参照。
る場合、ＨＩＶ感染治療に対してヌクレオシド類似体と
組み合わせるか又は単一療法として指示される。リトナ
ビルと他の或る療法剤との組み合わせは、リトナビルが
多数の他の薬剤の薬物動態学を変化させるので、禁忌で
ある。リトナビルはチトクロームｐ450酵素で代謝され
るので、他の薬剤の代謝を阻害する可能性がある。リト
ナビルによる治療法は、ベプリジル、ブプロピオン、ピ
ロキシカム、シサプリド、キニジン及びリファブチンを
含む多数の薬剤の血漿濃度を大いに上昇させることが予
想される。アルプラゾラム、ジアゼパム及びゾルピデム
のような鎮静剤と一緒にプロテアーゼインヒビターを使
用すると極度の鎮静や呼吸困難の可能性があるので、同
時投与は禁忌である。化学療法剤とプロテアーゼインヒ
ビターとの併用は、薬剤暴露の１つの尺度である血漿濃
度−時間曲線が非常に上昇する可能性があるので、厳密
に監視しなければならない。このような化学療法剤には
パクリタキセルが含まれる。作用剤の完全なリストにつ
いてはノルビル又は他のプロテアーゼインヒビターの包
装添付文書参照。
【００２２】プロテアーゼインヒビターはＨＩＶ感染の
治癒を提供しないので、ＫＳを含めて、エイズのＨＩＶ
関連病理学はかなりの健康懸念であり続けるであろう。
エイズ治療に対するプロテアーゼインヒビターの出現に
伴って、エイズやその関連症候群、例えばＫＳの治療に
関して新たな期待がある。それ故、ウイルスプロテアー
ゼインヒビターのようなエイズウイルスに対する新しい
治療を受けているエイズ患者に使用できるエイズ関連カ
ポジ肉腫のための新規な方法や組成物が必要である。特
に、ウイルスプロテアーゼインヒビターによるＨＩＶ治
療を受けている難治性エイズ関連カポジ肉腫を有する患
者のための方法や組成物が必要である。更に、本発明以
前には、エイズ関連カポジ肉腫を有し、ウイルスプロテ
アーゼインヒビターによる抗ウイルス治療を受けている
患者に関して、ＫＳ腫瘍増殖の長期中断と疼痛又は臓器
疾患の随伴問題の軽減を提供する有効な治療方式を証明
できた者はいない。
治癒を提供しないので、ＫＳを含めて、エイズのＨＩＶ
関連病理学はかなりの健康懸念であり続けるであろう。
エイズ治療に対するプロテアーゼインヒビターの出現に
伴って、エイズやその関連症候群、例えばＫＳの治療に
関して新たな期待がある。それ故、ウイルスプロテアー
ゼインヒビターのようなエイズウイルスに対する新しい
治療を受けているエイズ患者に使用できるエイズ関連カ
ポジ肉腫のための新規な方法や組成物が必要である。特
に、ウイルスプロテアーゼインヒビターによるＨＩＶ治
療を受けている難治性エイズ関連カポジ肉腫を有する患
者のための方法や組成物が必要である。更に、本発明以
前には、エイズ関連カポジ肉腫を有し、ウイルスプロテ
アーゼインヒビターによる抗ウイルス治療を受けている
患者に関して、ＫＳ腫瘍増殖の長期中断と疼痛又は臓器
疾患の随伴問題の軽減を提供する有効な治療方式を証明
できた者はいない。
【００２３】成功しなかったリポソームアントラサイク
リン療法を受けている患者のエイズ関連カポジ肉腫を治
療するための方法や組成物も必要である。かくして、耐
性であるか又は難治性のエイズ関連カポジ肉腫を治療す
ることができ、そしてウイルスプロテアーゼインヒビタ
ーのようなＨＩＶ治療剤と安全且つ有効に組み合わせら
れる方法や組成物が必要である。更に、この治療法に有
効な注入治療方式が有益であろう。加えて、容易に投与
される方法や組成物が必要である。注入方法に加えて、
単純且つ効果的な治療方法は経口経路によるものであろ
う。
リン療法を受けている患者のエイズ関連カポジ肉腫を治
療するための方法や組成物も必要である。かくして、耐
性であるか又は難治性のエイズ関連カポジ肉腫を治療す
ることができ、そしてウイルスプロテアーゼインヒビタ
ーのようなＨＩＶ治療剤と安全且つ有効に組み合わせら
れる方法や組成物が必要である。更に、この治療法に有
効な注入治療方式が有益であろう。加えて、容易に投与
される方法や組成物が必要である。注入方法に加えて、
単純且つ効果的な治療方法は経口経路によるものであろ
う。
【００２４】
【発明の概要】本発明によって、ＨＩＶ（ヒト免疫不全
ウイルス）感染又はエイズ（後天性免疫不全症候群）に
関連したカポジ肉腫（ＫＳ）を治療する組成物及び方法
が提供される。特に、これらの組成物と方法は、プロテ
アーゼインヒビターの投与を含むＨＩＶ感染治療法を受
けている患者に有効である。更に、本発明の組成物と方
法は、ＫＳに対するリポソームアントラサイクリン治療
が無効であったエイズ関連カポジ肉腫を有する者に有効
である。これらの組成物は容易に投与され且つ安全な用
量で投与できるので、副作用を管理することができる。
ウイルス）感染又はエイズ（後天性免疫不全症候群）に
関連したカポジ肉腫（ＫＳ）を治療する組成物及び方法
が提供される。特に、これらの組成物と方法は、プロテ
アーゼインヒビターの投与を含むＨＩＶ感染治療法を受
けている患者に有効である。更に、本発明の組成物と方
法は、ＫＳに対するリポソームアントラサイクリン治療
が無効であったエイズ関連カポジ肉腫を有する者に有効
である。これらの組成物は容易に投与され且つ安全な用
量で投与できるので、副作用を管理することができる。
【００２５】本発明はカポジ肉腫治療用の方法及び組成
物を包含する。このような方法や組成物は、パクリタキ
セルのようなタキサンによる初期誘導治療及び長期維持
治療を包含する。このような初期誘導治療は、概ね10サ
イクルの治療の間、２週間毎に少なくとも約３時間の注
入時間を含む。長期維持治療は臨床レベルの腫瘍応答及
び疾病の安定化を維持するのに有効である。このような
長期スケジュールはパクリタキセルのようなタキサンの
活性を高めることができる。かくして、本発明の長期維
持方法の好ましい実施態様は、ＫＳ腫瘍を効果的に治療
しそしてＫＳに関連した症状を軽減するために、エイズ
関連カポジ肉腫患者に２〜４週毎に３時間の注入治療と
してパクリタキセルのようなタキサンを10サイクルを超
えて投与することである。
物を包含する。このような方法や組成物は、パクリタキ
セルのようなタキサンによる初期誘導治療及び長期維持
治療を包含する。このような初期誘導治療は、概ね10サ
イクルの治療の間、２週間毎に少なくとも約３時間の注
入時間を含む。長期維持治療は臨床レベルの腫瘍応答及
び疾病の安定化を維持するのに有効である。このような
長期スケジュールはパクリタキセルのようなタキサンの
活性を高めることができる。かくして、本発明の長期維
持方法の好ましい実施態様は、ＫＳ腫瘍を効果的に治療
しそしてＫＳに関連した症状を軽減するために、エイズ
関連カポジ肉腫患者に２〜４週毎に３時間の注入治療と
してパクリタキセルのようなタキサンを10サイクルを超
えて投与することである。
【００２６】本発明はまた、ウイルスプロテアーゼイン
ヒビターの投与によるウイルス感染の治療又は肝臓で代
謝される他の新規治療を受けているＨＩＶ感染患者を治
療するためのパクリタキセル含有ＫＳ治療用組成物も包
含する。これらの患者はＫＳをリポソームアントラサイ
クリン治療法で成功裏に治療されなかったか又は治療さ
れていない者でもよい。このような組成物は、ウイルス
プロテアーゼインヒビターも投与されている、エイズ関
連カポジ肉腫を有するヒトに約20 mg/m2〜200mg/m2の用
量、更に好ましくは50 mg/m2〜150 mg/m2、最も好まし
くは100 mg/m2の用量のパクリタキセルを投与すること
ができ、そしてこの用量は上記患者におけるパクリタキ
セルの有効性と毒性によって決まる。
ヒビターの投与によるウイルス感染の治療又は肝臓で代
謝される他の新規治療を受けているＨＩＶ感染患者を治
療するためのパクリタキセル含有ＫＳ治療用組成物も包
含する。これらの患者はＫＳをリポソームアントラサイ
クリン治療法で成功裏に治療されなかったか又は治療さ
れていない者でもよい。このような組成物は、ウイルス
プロテアーゼインヒビターも投与されている、エイズ関
連カポジ肉腫を有するヒトに約20 mg/m2〜200mg/m2の用
量、更に好ましくは50 mg/m2〜150 mg/m2、最も好まし
くは100 mg/m2の用量のパクリタキセルを投与すること
ができ、そしてこの用量は上記患者におけるパクリタキ
セルの有効性と毒性によって決まる。
【００２７】本発明はまた、タキサンで腫瘍を治療する
ための組成物や方法も包含する。このような組成物と方
法では腫瘍を治療するために種々の投与経路を使用する
ことができる。エイズ関連カポジ肉腫は、タキサン組成
物を投与して治療できることが本発明者によって見いだ
された腫瘍であり、そして他のタイプの腫瘍も本発明の
組成物や方法で治療することができる。
ための組成物や方法も包含する。このような組成物と方
法では腫瘍を治療するために種々の投与経路を使用する
ことができる。エイズ関連カポジ肉腫は、タキサン組成
物を投与して治療できることが本発明者によって見いだ
された腫瘍であり、そして他のタイプの腫瘍も本発明の
組成物や方法で治療することができる。
【００２８】従って、本発明の１つの目的はエイズ関連
カポジ肉腫を治療するための方法及び組成物を提供する
ことである。
カポジ肉腫を治療するための方法及び組成物を提供する
ことである。
【００２９】本発明のもう１つの目的は、エイズ関連カ
ポジ肉腫を治療するためにタキサンを含んでいる組成物
を提供することである。
ポジ肉腫を治療するためにタキサンを含んでいる組成物
を提供することである。
【００３０】本発明の更にもう１つの目的は、少なくと
も10サイクルのタキサン治療法による長期間治療を含む
エイズ関連カポジ肉腫の治療方法を提供することであ
る。
も10サイクルのタキサン治療法による長期間治療を含む
エイズ関連カポジ肉腫の治療方法を提供することであ
る。
【００３１】本発明のもう１つの目的は、他の化学療法
方式による治療後に腫瘍が進行しているか又は疾病が寛
解していないエイズ関連カポジ肉腫患者の治療方法を提
供することである。
方式による治療後に腫瘍が進行しているか又は疾病が寛
解していないエイズ関連カポジ肉腫患者の治療方法を提
供することである。
【００３２】本発明の更にもう１つの目的は、リポソー
ムアントラサイクリン治療法による治療に対して難治性
であったエイズ関連カポジ肉腫患者の治療法を提供する
ことである。
ムアントラサイクリン治療法による治療に対して難治性
であったエイズ関連カポジ肉腫患者の治療法を提供する
ことである。
【００３３】本発明の更なる目的は、ウイルスプロテア
ーゼインヒビターの投与によってウイルス感染の治療も
同時に受けている患者のエイズ関連カポジ肉腫を治療す
る方法及び組成物を提供することである。
ーゼインヒビターの投与によってウイルス感染の治療も
同時に受けている患者のエイズ関連カポジ肉腫を治療す
る方法及び組成物を提供することである。
【００３４】本発明の１つの目的は、ヌクレオシド又は
他の抗ウイルス組成物の投与によってウイルス感染の治
療を現在受けている患者のエイズ関連カポジ肉腫を治療
する方法及び組成物を提供することである。
他の抗ウイルス組成物の投与によってウイルス感染の治
療を現在受けている患者のエイズ関連カポジ肉腫を治療
する方法及び組成物を提供することである。
【００３５】本発明のもう１つの目的は、ＨＩＶ感染者
のエイズ関連カポジ肉腫の症状を低下させるか又は軽減
するパクリタキセル投与用の方法及び組成物を提供する
ことである。
のエイズ関連カポジ肉腫の症状を低下させるか又は軽減
するパクリタキセル投与用の方法及び組成物を提供する
ことである。
【００３６】本発明の更なる目的は、ウイルスプロテア
ーゼインヒビターとヌクレオシド類似体又は逆転写酵素
インヒビターを含む組合せ療法の実施によってウイルス
感染の治療も同時に受けている患者のエイズ関連カポジ
肉腫を治療する方法及び組成物を提供することである。
ーゼインヒビターとヌクレオシド類似体又は逆転写酵素
インヒビターを含む組合せ療法の実施によってウイルス
感染の治療も同時に受けている患者のエイズ関連カポジ
肉腫を治療する方法及び組成物を提供することである。
【００３７】本発明の上記目的及び他の目的、特徴並び
に利点は開示した実施態様に関する以下の詳細な説明及
び下記の請求の範囲を検討すれば明白になるであろう。
に利点は開示した実施態様に関する以下の詳細な説明及
び下記の請求の範囲を検討すれば明白になるであろう。
【００３８】
【発明の実施の形態】本発明はエイズ関連カポジ肉腫を
治療するための組成物及び方法を包含する。本発明の１
つの実施態様は、ウイルスプロテアーゼインヒビターの
ような抗ウイルス治療も受けているエイズ関連カポジ肉
腫患者を治療するために、少なくとも10サイクルの長期
スケジュールで、タキサン、例えばパクリタキセル又は
タキソテレ（taxotere）を使用することである。本発明
はまた、より短期間の患者スケジュールも包含する。本
発明はまた、米国政府の保健福祉省によって定められた
指針で推奨されているような政府機関によって認められ
ている抗レトロウイルス療法を受けている患者を治療す
るための組成物及び方法も意図している。本発明はま
た、カポジ肉腫のリポソームアントラサイクリン治療が
無効であったエイズ関連カポジ肉腫患者の治療法も包含
する。本明細書で使用するとき、タキサン治療にはパク
リタキセル、タキソール(登録商標)（ＢＭＳ）及びタキ
ソテレ(登録商標)、ドセタキセル（docetaxel）又はタ
キサンの組合せによる治療が含まれ、そして本明細書で
パクリタキセルを使用する場合には、このパクリタキセ
ルを他のタキサンで置換することができよう。
治療するための組成物及び方法を包含する。本発明の１
つの実施態様は、ウイルスプロテアーゼインヒビターの
ような抗ウイルス治療も受けているエイズ関連カポジ肉
腫患者を治療するために、少なくとも10サイクルの長期
スケジュールで、タキサン、例えばパクリタキセル又は
タキソテレ（taxotere）を使用することである。本発明
はまた、より短期間の患者スケジュールも包含する。本
発明はまた、米国政府の保健福祉省によって定められた
指針で推奨されているような政府機関によって認められ
ている抗レトロウイルス療法を受けている患者を治療す
るための組成物及び方法も意図している。本発明はま
た、カポジ肉腫のリポソームアントラサイクリン治療が
無効であったエイズ関連カポジ肉腫患者の治療法も包含
する。本明細書で使用するとき、タキサン治療にはパク
リタキセル、タキソール(登録商標)（ＢＭＳ）及びタキ
ソテレ(登録商標)、ドセタキセル（docetaxel）又はタ
キサンの組合せによる治療が含まれ、そして本明細書で
パクリタキセルを使用する場合には、このパクリタキセ
ルを他のタキサンで置換することができよう。
【００３９】パクリタキセルに関して提案されている既
知のメカニズムは、パクリタキセルが多くのタイプの生
物の微小管系と相互作用するというものである。パクリ
タキセル活性に関する他のメカニズムには、cRaf-１活
性化及び血管新生の阻害によって誘発されるbcl-2リン
酸化による細胞のアポトーシスの誘導が含まれる。どん
な理論にも拘束されることは望まないが、上記の後者の
２つの活性メカニズムは、微小管破壊を誘導するのに必
要な量より低い血漿濃度のパクリタキセルによって達成
することができる。かくして、これまでには知られてい
なかった、より低い血漿濃度でパクリタキセルを使用す
る治療方法で疾病又は病変を治療することが可能であ
る。
知のメカニズムは、パクリタキセルが多くのタイプの生
物の微小管系と相互作用するというものである。パクリ
タキセル活性に関する他のメカニズムには、cRaf-１活
性化及び血管新生の阻害によって誘発されるbcl-2リン
酸化による細胞のアポトーシスの誘導が含まれる。どん
な理論にも拘束されることは望まないが、上記の後者の
２つの活性メカニズムは、微小管破壊を誘導するのに必
要な量より低い血漿濃度のパクリタキセルによって達成
することができる。かくして、これまでには知られてい
なかった、より低い血漿濃度でパクリタキセルを使用す
る治療方法で疾病又は病変を治療することが可能であ
る。
【００４０】本発明はまた、以前の全身的化学療法に応
答しなかったか又はそれを寛容しなかった患者のエイズ
関連カポジ肉腫の治療用組成物及び方法も含んでいる。
このような全身的化学療法には、ドキシル(登録商標)
（Doxil）又はダウノキソム(登録商標)（DaunoXome）に
係わる治療が含まれるが、これらに限定されない。ドキ
シル(登録商標)は先行する化学療法が無効であった患者
に使用するために承認された治療法であるが、ダウノキ
ソム(登録商標)はそうではない。これらの薬剤は広範に
は、リポソームアントラサイクリンとして分類される。
かくして、本発明は、少なくとも１つの全身的化学療法
治療が無効であったエイズ関連カポジ肉腫患者に対する
パクリタキセル治療を包含する組成物及び方法を意図し
ている。
答しなかったか又はそれを寛容しなかった患者のエイズ
関連カポジ肉腫の治療用組成物及び方法も含んでいる。
このような全身的化学療法には、ドキシル(登録商標)
（Doxil）又はダウノキソム(登録商標)（DaunoXome）に
係わる治療が含まれるが、これらに限定されない。ドキ
シル(登録商標)は先行する化学療法が無効であった患者
に使用するために承認された治療法であるが、ダウノキ
ソム(登録商標)はそうではない。これらの薬剤は広範に
は、リポソームアントラサイクリンとして分類される。
かくして、本発明は、少なくとも１つの全身的化学療法
治療が無効であったエイズ関連カポジ肉腫患者に対する
パクリタキセル治療を包含する組成物及び方法を意図し
ている。
【００４１】本発明の１つの態様は、米国保健福祉省に
よって定められた指針のような政府機関によって定めら
れた承認治療法に従うＨＩＶ患者の抗レトロウイルス治
療法処置と同等及びそれに補完的なパクリタキセル組成
物及び方法を提供することである。このような指針の例
は、ＨＩＶ感染治療の原則を定めるＮＩＨパネル報告の
1997年草案及びＨＩＶ感染成人及び青年における抗レト
ロウイルス剤の使用指針である。上記指針は共に米国官
報に公示されており、そして国立エイズクリアリングハ
ウス（National AIDS Clearinghouse（http://www.cdcn
ac.org）及びＨＩＶ／エイズ治療情報サービス（HIV/AI
DS Treatment Information Service）（http://www.hiv
atis.org）から入手可能である。指針はまた、http://w
ww.nih.gov/pr/jun'97,niad-19 htmでも入手可能であ
る。このような文書は全体を本明細書に含める。これら
文書の最終版は、疾病管理センター、罹患率及び死亡率
週間報告（the Center for Disease Control and Preve
ntion Morbidity and Mortality Weekly Report）に発
表されている。
よって定められた指針のような政府機関によって定めら
れた承認治療法に従うＨＩＶ患者の抗レトロウイルス治
療法処置と同等及びそれに補完的なパクリタキセル組成
物及び方法を提供することである。このような指針の例
は、ＨＩＶ感染治療の原則を定めるＮＩＨパネル報告の
1997年草案及びＨＩＶ感染成人及び青年における抗レト
ロウイルス剤の使用指針である。上記指針は共に米国官
報に公示されており、そして国立エイズクリアリングハ
ウス（National AIDS Clearinghouse（http://www.cdcn
ac.org）及びＨＩＶ／エイズ治療情報サービス（HIV/AI
DS Treatment Information Service）（http://www.hiv
atis.org）から入手可能である。指針はまた、http://w
ww.nih.gov/pr/jun'97,niad-19 htmでも入手可能であ
る。このような文書は全体を本明細書に含める。これら
文書の最終版は、疾病管理センター、罹患率及び死亡率
週間報告（the Center for Disease Control and Preve
ntion Morbidity and Mortality Weekly Report）に発
表されている。
【００４２】上記指針は、３種の薬剤で治療を開始し、
そしてこの治療が失敗であるという徴候があるとき、例
えば血中ＨＩＶ値が高まっているとき、少なくとも２種
の薬剤を変えることを推奨している。一般的に、２種の
薬剤しか使用しない治療法は最適とはとても考えられな
い。１種の薬剤しか使用しない治療法は推奨されない。
しかしながら、ジドブジン（ＡＺＴ）の単一療法は乳児
へのＨＩＶ伝達を予防するために推奨される予防法であ
り、そして比較的健常なＨＩＶ感染妊娠女性に投与すべ
きである。
そしてこの治療が失敗であるという徴候があるとき、例
えば血中ＨＩＶ値が高まっているとき、少なくとも２種
の薬剤を変えることを推奨している。一般的に、２種の
薬剤しか使用しない治療法は最適とはとても考えられな
い。１種の薬剤しか使用しない治療法は推奨されない。
しかしながら、ジドブジン（ＡＺＴ）の単一療法は乳児
へのＨＩＶ伝達を予防するために推奨される予防法であ
り、そして比較的健常なＨＩＶ感染妊娠女性に投与すべ
きである。
【００４３】上記指針は、1993年のＣＤＣ分類システム
で定義されているエイズ患者又は症候性ＨＩＶ感染患者
は全てウイルス負荷に関係なく抗レトロウイルス療法に
付されることを推奨している。500未満のＣＤ+4Ｔ細胞
数又は10,000以上のコピー（ｂＤＮＡ試験による）若し
くは20,000以上のコピー（ＲＴ-ＰＣＲ試験による）の
ＨＩＶＲＮＡ値を有する無症候性患者は治療に付される
べきである。しかしながら、他の考慮事項、例えば薬剤
毒性や治療法を開始しそして順守するという患者の意志
が治療法の推奨の強さに影響を与えるであろう。
で定義されているエイズ患者又は症候性ＨＩＶ感染患者
は全てウイルス負荷に関係なく抗レトロウイルス療法に
付されることを推奨している。500未満のＣＤ+4Ｔ細胞
数又は10,000以上のコピー（ｂＤＮＡ試験による）若し
くは20,000以上のコピー（ＲＴ-ＰＣＲ試験による）の
ＨＩＶＲＮＡ値を有する無症候性患者は治療に付される
べきである。しかしながら、他の考慮事項、例えば薬剤
毒性や治療法を開始しそして順守するという患者の意志
が治療法の推奨の強さに影響を与えるであろう。
【００４４】上記指針で示唆されている治療方式は、２
種のヌクレオシド逆転写酵素インヒビターと１種のプロ
テアーゼインヒビターとでＨＩＶ感染患者を治療して最
大のウイルス抑制を達成することである。また、代替的
に提案される治療方式は上記のプロテアーゼインヒビタ
ーをネビラピンで置換することである。急性のＨＩＶ感
染には、２種のヌクレオシドインヒビターと１種のプロ
テアーゼインヒビターとの組合せが推奨される。抗ウイ
ルス療法が長期間休止される場合、耐性のウイルス株を
鼓舞する可能性を最小限にするために、１種又は２種の
薬剤で治療を継続するよりもむしろ、全ての抗ウイルス
薬剤による治療を中止することも示唆されている。
種のヌクレオシド逆転写酵素インヒビターと１種のプロ
テアーゼインヒビターとでＨＩＶ感染患者を治療して最
大のウイルス抑制を達成することである。また、代替的
に提案される治療方式は上記のプロテアーゼインヒビタ
ーをネビラピンで置換することである。急性のＨＩＶ感
染には、２種のヌクレオシドインヒビターと１種のプロ
テアーゼインヒビターとの組合せが推奨される。抗ウイ
ルス療法が長期間休止される場合、耐性のウイルス株を
鼓舞する可能性を最小限にするために、１種又は２種の
薬剤で治療を継続するよりもむしろ、全ての抗ウイルス
薬剤による治療を中止することも示唆されている。
【００４５】失敗した治療方式を考慮して治療法を変え
るように考慮することも示唆されている。考慮事項には
薬剤の無効と薬剤の毒性との区別が含まれている。薬剤
の毒性では毒性を引き起こすと疑われる薬剤を別の薬剤
で置換しなければならないが、一方、薬剤の無効では、
少なくとも２つの薬剤を変えなければならない。
るように考慮することも示唆されている。考慮事項には
薬剤の無効と薬剤の毒性との区別が含まれている。薬剤
の毒性では毒性を引き起こすと疑われる薬剤を別の薬剤
で置換しなければならないが、一方、薬剤の無効では、
少なくとも２つの薬剤を変えなければならない。
【００４６】本発明の好ましい実施態様には、20 mg/m2
〜200 mg/m2の用量、更に好ましくは50 mg/m2〜150 mg/
m2、最も好ましくは100 mg/m2の用量のタキサンでエイ
ズ関連カポジ肉腫患者を治療することが包含されてお
り、そしてこの用量は患者に対するパクリタキセルの有
効性及び毒性によって決まる。本発明には、特に初期誘
導期間の用量から長期維持期間の用量まで、治療用量を
変更できることが意図されている。初期誘導期間の投与
方法の好ましい実施態様は概ね100 mg/m2のタキサン用
量及び20 mg/m2〜80 mg/m2、更に好ましくは25〜50 mg/
m2の用量である。
〜200 mg/m2の用量、更に好ましくは50 mg/m2〜150 mg/
m2、最も好ましくは100 mg/m2の用量のタキサンでエイ
ズ関連カポジ肉腫患者を治療することが包含されてお
り、そしてこの用量は患者に対するパクリタキセルの有
効性及び毒性によって決まる。本発明には、特に初期誘
導期間の用量から長期維持期間の用量まで、治療用量を
変更できることが意図されている。初期誘導期間の投与
方法の好ましい実施態様は概ね100 mg/m2のタキサン用
量及び20 mg/m2〜80 mg/m2、更に好ましくは25〜50 mg/
m2の用量である。
【００４７】このような方法の注入スケジュールには、
少なくとも10サイクル以上の治療の間２週間毎に少なく
とも３時間の継続が含まれる。本明細書で使用すると
き、１サイクルはタキサンによる１回の注入処置を意味
し、そして好ましい実施態様では１サイクルは２〜４週
間に等しい。
少なくとも10サイクル以上の治療の間２週間毎に少なく
とも３時間の継続が含まれる。本明細書で使用すると
き、１サイクルはタキサンによる１回の注入処置を意味
し、そして好ましい実施態様では１サイクルは２〜４週
間に等しい。
【００４８】上記範囲内での、100 mg/m2より少ない用
量のタキサンの投与も本発明の範囲内で意図されてい
る。100 mg/m2の用量値を寛容できない患者に対する100
mg/m2より少ない用量値を含む治療はこれらの患者に上
首尾な結果を与える。更に、本発明は、タキサン組成物
の投与間の時間の長さによって限定されない。サイクル
間の時間、タキサン投与期間は10日未満又は14日以上、
例えば少なくとも30日であることができる。タキサン投
与間の時間の長さは患者の免疫状態又は他の医学的考慮
事項に依存することができよう。このような考慮事項は
当該技術分野の熟練者に周知であり、そして本発明の実
施に限定を与えるものではない。
量のタキサンの投与も本発明の範囲内で意図されてい
る。100 mg/m2の用量値を寛容できない患者に対する100
mg/m2より少ない用量値を含む治療はこれらの患者に上
首尾な結果を与える。更に、本発明は、タキサン組成物
の投与間の時間の長さによって限定されない。サイクル
間の時間、タキサン投与期間は10日未満又は14日以上、
例えば少なくとも30日であることができる。タキサン投
与間の時間の長さは患者の免疫状態又は他の医学的考慮
事項に依存することができよう。このような考慮事項は
当該技術分野の熟練者に周知であり、そして本発明の実
施に限定を与えるものではない。
【００４９】本発明に包含される組成物にはタキサン、
好ましくはパクリタキセル又はタキソテレ、最も好まし
くはパクリタキセルが含まれる。このような組成物はま
たタキサン混合物も包含する。最も好ましい実施態様で
は、本発明は、ウイルスプロテアーゼインヒビターによ
る抗ウイルス治療も受けているエイズ関連カポジ肉腫患
者を治療する組成物及び方法を包含し、その際該患者は
100 mg/m2のパクリタキセル用量で14日毎に３時間の注
入割合でパクリタキセル静脈内注入を受ける。もう１つ
の好ましい実施態様は、ウイルスプロテアーゼインヒビ
ターによる抗ウイルス治療を受けている患者において静
脈内注入に類似する治療を提供する経口パクリタキセル
組成物及び治療方法を包含する。他の好ましい実施態様
は、全身的化学療法による治療が以前に失敗したエイズ
関連カポジ肉腫患者を治療する組成物及び方法を包含
し、その際該患者は100 mg/m2のパクリタキセル用量で1
4日毎に３時間の注入割合でパクリタキセル静脈内注入
を受ける。もう１つの好ましい実施態様は、全身的化学
療法による治療が以前に失敗した患者で静脈内注入に類
似する治療を提供する経口パクリタキセル組成物及び方
法を包含する。本発明の好ましい実施態様には、任意の
利用可能な形態で投与されるパクリタキセルによる治療
が含まれており、そしてこの実施態様は以前の全身的化
学療法治療が失敗しており且つ抗レトロウイルス療法、
例えば米国保健福祉省によって推奨されている治療法や
プロテアーゼインヒビターを含む治療法を受けているエ
イズ関連カポジ肉腫患者に使用することができる。
好ましくはパクリタキセル又はタキソテレ、最も好まし
くはパクリタキセルが含まれる。このような組成物はま
たタキサン混合物も包含する。最も好ましい実施態様で
は、本発明は、ウイルスプロテアーゼインヒビターによ
る抗ウイルス治療も受けているエイズ関連カポジ肉腫患
者を治療する組成物及び方法を包含し、その際該患者は
100 mg/m2のパクリタキセル用量で14日毎に３時間の注
入割合でパクリタキセル静脈内注入を受ける。もう１つ
の好ましい実施態様は、ウイルスプロテアーゼインヒビ
ターによる抗ウイルス治療を受けている患者において静
脈内注入に類似する治療を提供する経口パクリタキセル
組成物及び治療方法を包含する。他の好ましい実施態様
は、全身的化学療法による治療が以前に失敗したエイズ
関連カポジ肉腫患者を治療する組成物及び方法を包含
し、その際該患者は100 mg/m2のパクリタキセル用量で1
4日毎に３時間の注入割合でパクリタキセル静脈内注入
を受ける。もう１つの好ましい実施態様は、全身的化学
療法による治療が以前に失敗した患者で静脈内注入に類
似する治療を提供する経口パクリタキセル組成物及び方
法を包含する。本発明の好ましい実施態様には、任意の
利用可能な形態で投与されるパクリタキセルによる治療
が含まれており、そしてこの実施態様は以前の全身的化
学療法治療が失敗しており且つ抗レトロウイルス療法、
例えば米国保健福祉省によって推奨されている治療法や
プロテアーゼインヒビターを含む治療法を受けているエ
イズ関連カポジ肉腫患者に使用することができる。
【００５０】本明細書で使用するとき、パクリタキセル
（ＵＳＡＮ一般名）は、(2Ｒ,3Ｓ)-Ｎベンゾイル-3-フ
ェニルイソセリンとの5β,20-エポキシ-1,2α,4,7β,10
β,13α-ヘキサヒドロキシタクス-11-エン-9-オン 4,10
-ジアセテート 2-ベンゾエート 12-エステルである。
（ＵＳＡＮ一般名）は、(2Ｒ,3Ｓ)-Ｎベンゾイル-3-フ
ェニルイソセリンとの5β,20-エポキシ-1,2α,4,7β,10
β,13α-ヘキサヒドロキシタクス-11-エン-9-オン 4,10
-ジアセテート 2-ベンゾエート 12-エステルである。
【００５１】本発明で治療される患者には、ウイルスプ
ロテアーゼインヒビター及び他の抗ウイルス剤による抗
ウイルス療法を受けているエイズ関連カポジ肉腫を有す
るヒトが含まれる。本発明はまた、肝臓で代謝されそし
て併用使用される薬剤の薬物動態学に影響を与えること
も知られている抗ウイルス治療を受けているエイズ患者
の治療も意図している。本発明の組成物や方法によるイ
ンテグラーゼ治療法も意図されている。本発明の1つの
実施態様では、これらの方法及び組成物は以前にカポジ
肉腫のリポソームアントラサイクリン治療を受けたこと
があるが、このような治療が成功しなかったカポジ肉腫
患者に有用である。
ロテアーゼインヒビター及び他の抗ウイルス剤による抗
ウイルス療法を受けているエイズ関連カポジ肉腫を有す
るヒトが含まれる。本発明はまた、肝臓で代謝されそし
て併用使用される薬剤の薬物動態学に影響を与えること
も知られている抗ウイルス治療を受けているエイズ患者
の治療も意図している。本発明の組成物や方法によるイ
ンテグラーゼ治療法も意図されている。本発明の1つの
実施態様では、これらの方法及び組成物は以前にカポジ
肉腫のリポソームアントラサイクリン治療を受けたこと
があるが、このような治療が成功しなかったカポジ肉腫
患者に有用である。
【００５２】本明細書で使用するとき、カポジ肉腫（Ｋ
Ｓ）とは、エイズ(後天性免疫不全症候群)を引き起こす
ウイルスによる感染に関連したカポジ肉腫を言う。エイ
ズ出現以前には、カポジ肉腫は主として地中海人又はア
シュケナジユダヤ人家系の高齢男性で発生する希な腫瘍
として記載されていた。このような高齢男性のＫＳは血
管増殖によって引き起こされた下肢の皮膚小結節を特徴
としていた。エイズ関連カポジ肉腫は非常に異なる臨床
経過と患者集団を有している。エイズ関連カポジ肉腫
は、エイズ患者の身体内のどの構造にも見いだされ得る
攻撃的で且つ広範に伝播される新生物である。エイズ関
連カポジ肉腫は生命を脅かし且つ非常に不能にする可能
性がある。
Ｓ）とは、エイズ(後天性免疫不全症候群)を引き起こす
ウイルスによる感染に関連したカポジ肉腫を言う。エイ
ズ出現以前には、カポジ肉腫は主として地中海人又はア
シュケナジユダヤ人家系の高齢男性で発生する希な腫瘍
として記載されていた。このような高齢男性のＫＳは血
管増殖によって引き起こされた下肢の皮膚小結節を特徴
としていた。エイズ関連カポジ肉腫は非常に異なる臨床
経過と患者集団を有している。エイズ関連カポジ肉腫
は、エイズ患者の身体内のどの構造にも見いだされ得る
攻撃的で且つ広範に伝播される新生物である。エイズ関
連カポジ肉腫は生命を脅かし且つ非常に不能にする可能
性がある。
【００５３】攻撃的なエイズ関連カポジ肉腫を治療する
ために、ビンカアルカロイド、ビンクリスチン、白金、
ブレオマイシン及びアントラサイクリンを含む幾つかの
細胞毒性治療法が使用されている。これら作用剤の組合
せ物は、例えばＡＢＶ療法、即ちドキソルビシン（アド
リアマイシン）、ブレオマイシン及びビンクリスチンの
組合せ物は治療した患者の40％ほどもの多くの患者で応
答を誘導した。リポソームダウノキソム(登録商標)及び
ドキシル(登録商標)は、応答率はＡＢＶと同等であるが
より良好な毒性プロフィールを示すので、進行したエイ
ズ関連カポジ肉腫の治療に急速に容認されようとしてい
る。しかしながら、ダウノキソム(登録商標)又はドキシ
ル(登録商標)及びＡＢＶで失敗した患者については、治
療的な選択肢は殆ど残っていない。本発明の組成物や方
法はこのような患者に安全で且つ有効であることが証明
されている。
ために、ビンカアルカロイド、ビンクリスチン、白金、
ブレオマイシン及びアントラサイクリンを含む幾つかの
細胞毒性治療法が使用されている。これら作用剤の組合
せ物は、例えばＡＢＶ療法、即ちドキソルビシン（アド
リアマイシン）、ブレオマイシン及びビンクリスチンの
組合せ物は治療した患者の40％ほどもの多くの患者で応
答を誘導した。リポソームダウノキソム(登録商標)及び
ドキシル(登録商標)は、応答率はＡＢＶと同等であるが
より良好な毒性プロフィールを示すので、進行したエイ
ズ関連カポジ肉腫の治療に急速に容認されようとしてい
る。しかしながら、ダウノキソム(登録商標)又はドキシ
ル(登録商標)及びＡＢＶで失敗した患者については、治
療的な選択肢は殆ど残っていない。本発明の組成物や方
法はこのような患者に安全で且つ有効であることが証明
されている。
【００５４】大部分のエイズ治療方式では、臨床応答と
生存に関する最優先の決定因子はＣＤ４＋細胞の破壊の
程度と日和見感染歴である。アルファインターフェロン
も、最も一般的には150個/mm3を超えるＣＤ４＋数を有
している患者で応答を誘導し、そしてＡＺＴと組み合わ
せて使用するとき、相乗作用の徴候が幾らか存在する。
フィッシュル, エム.エイ.（Fischl, M.A.）「インター
フェロンと組み合わせたエイズ関連カポジ肉腫の抗ウイ
ルス療法」、Am. J．Med. 902S.(1991年)参照。
生存に関する最優先の決定因子はＣＤ４＋細胞の破壊の
程度と日和見感染歴である。アルファインターフェロン
も、最も一般的には150個/mm3を超えるＣＤ４＋数を有
している患者で応答を誘導し、そしてＡＺＴと組み合わ
せて使用するとき、相乗作用の徴候が幾らか存在する。
フィッシュル, エム.エイ.（Fischl, M.A.）「インター
フェロンと組み合わせたエイズ関連カポジ肉腫の抗ウイ
ルス療法」、Am. J．Med. 902S.(1991年)参照。
【００５５】エイズ関連カポジ肉腫患者の原因になって
いるウイルス感染の新しい治療法の出現は考えられるＫ
Ｓ治療法に影響を与えている。ウイルスプロテアーゼイ
ンヒビターのような新しいウイルス療法の幾つかは、エ
イズ関連カポジ肉腫を治療するために使用される薬剤の
薬物動態学を改変することができる。ウイルスプロテア
ーゼインヒビターは肝臓で代謝され、そしてその結果他
の多数の薬剤の代謝に影響を与える。例えば、パクリタ
キセルの血漿濃度−時間曲線が潜在的に大きく上昇する
ため、パクリタキセルは１つのウイルスプロテアーゼイ
ンヒビターのリトナビルと一緒に使用するためには用心
しなければならない。他のウイルス療法もパクリタキセ
ル薬物動態学に影響を与える可能性があるので、本発明
によって意図されている。
いるウイルス感染の新しい治療法の出現は考えられるＫ
Ｓ治療法に影響を与えている。ウイルスプロテアーゼイ
ンヒビターのような新しいウイルス療法の幾つかは、エ
イズ関連カポジ肉腫を治療するために使用される薬剤の
薬物動態学を改変することができる。ウイルスプロテア
ーゼインヒビターは肝臓で代謝され、そしてその結果他
の多数の薬剤の代謝に影響を与える。例えば、パクリタ
キセルの血漿濃度−時間曲線が潜在的に大きく上昇する
ため、パクリタキセルは１つのウイルスプロテアーゼイ
ンヒビターのリトナビルと一緒に使用するためには用心
しなければならない。他のウイルス療法もパクリタキセ
ル薬物動態学に影響を与える可能性があるので、本発明
によって意図されている。
【００５６】殆どの国で、パクリタキセルは白金で前処
置された卵巣癌とアントラサイクリン耐性肺癌の両方に
対して登録されており、175 mg/m2の用量が３時間注入
剤として投与される。パクリタキセルの大部分の薬物動
態学的データは、この薬剤を５日間１日１回１時間注入
剤（15〜30 mg/m2）として; ６時間注入剤（15〜275mg/
m2）として; 24時間注入剤（100〜390 mg/m2）として;
又は96時間注入剤（120〜160 mg/m2）として投与したフ
ェーズＩ臨床試験中に集められた。パクリタキセルの代
謝に関する感受性アッセイから得られる証拠は、この薬
剤が長期間循環することを示している。ヒュイジング,
エム.ティ.（Huizing, M.T.）及びベイジネン, ジェイ.
エイチ.（Beijnen, J.H.）、「パクリタキセルの生物分
析及び臨床薬理学」、Taxane Journal、II巻、1号 1996
年5月参照。
置された卵巣癌とアントラサイクリン耐性肺癌の両方に
対して登録されており、175 mg/m2の用量が３時間注入
剤として投与される。パクリタキセルの大部分の薬物動
態学的データは、この薬剤を５日間１日１回１時間注入
剤（15〜30 mg/m2）として; ６時間注入剤（15〜275mg/
m2）として; 24時間注入剤（100〜390 mg/m2）として;
又は96時間注入剤（120〜160 mg/m2）として投与したフ
ェーズＩ臨床試験中に集められた。パクリタキセルの代
謝に関する感受性アッセイから得られる証拠は、この薬
剤が長期間循環することを示している。ヒュイジング,
エム.ティ.（Huizing, M.T.）及びベイジネン, ジェイ.
エイチ.（Beijnen, J.H.）、「パクリタキセルの生物分
析及び臨床薬理学」、Taxane Journal、II巻、1号 1996
年5月参照。
【００５７】初期の研究で、用量やスケジュールと独立
したクリアランスを有するパクリタキセルの直線的薬物
動態学的挙動が示された。しかしながら、他のスケジュ
ールと用量では薬物動態学的挙動が直線的でないことが
示されている。24時間の注入でパクリタキセルを投与し
たとき、直線的な動態学が存在する。パクリタキセルを
静脈内注入剤として６時間又はそれ未満で投与したと
き、非直線的な薬物動態学が明白となる。パクリタキセ
ルを135 mg/m2を超える用量で３時間の注入剤として投
与したとき、パクリタキセルのクリアランスは増加用量
内で低下し、非直線的な飽和薬物動態学を示している。
この現象は用量に伴って指数関数的に増加する最大血漿
濃度値と共に現れる。これらの研究結果は、パクリタキ
セルの血漿濃度が飽和値を超えるときに生ずる、この薬
剤による飽和可能な消失過程と一致しているように考え
られた。非直線的な薬物動態学挙動の発生は、用量及び
／又はスケジュールを変えたとき上記の動態学的挙動が
薬剤暴露の劇的な変化を導くことがあるので、臨床的に
重要な結果を有している可能性がある。ヒュイジング,
エム.ティ.及びベイジネン, ジェイ.エイチ.、「パクリ
タキセルの生物分析及び臨床薬理学」、Taxane Journa
l、II巻、1号 1996年5月参照。
したクリアランスを有するパクリタキセルの直線的薬物
動態学的挙動が示された。しかしながら、他のスケジュ
ールと用量では薬物動態学的挙動が直線的でないことが
示されている。24時間の注入でパクリタキセルを投与し
たとき、直線的な動態学が存在する。パクリタキセルを
静脈内注入剤として６時間又はそれ未満で投与したと
き、非直線的な薬物動態学が明白となる。パクリタキセ
ルを135 mg/m2を超える用量で３時間の注入剤として投
与したとき、パクリタキセルのクリアランスは増加用量
内で低下し、非直線的な飽和薬物動態学を示している。
この現象は用量に伴って指数関数的に増加する最大血漿
濃度値と共に現れる。これらの研究結果は、パクリタキ
セルの血漿濃度が飽和値を超えるときに生ずる、この薬
剤による飽和可能な消失過程と一致しているように考え
られた。非直線的な薬物動態学挙動の発生は、用量及び
／又はスケジュールを変えたとき上記の動態学的挙動が
薬剤暴露の劇的な変化を導くことがあるので、臨床的に
重要な結果を有している可能性がある。ヒュイジング,
エム.ティ.及びベイジネン, ジェイ.エイチ.、「パクリ
タキセルの生物分析及び臨床薬理学」、Taxane Journa
l、II巻、1号 1996年5月参照。
【００５８】本発明以前には、用量又はスケジュール投
与に高度に感受性であることが知られているタキサン治
療法と、タキサンの代謝に影響を与えることが知られて
いるウイルスプロテアーゼインヒビター治療法との組合
せには大きな不確かさが存在していた。それ故、エイズ
関連カポジ肉腫を治療するためのパクリタキセル又は他
のタキサンの使用についての先行する教示はエイズ関連
カポジ肉腫に対するタキサンとウイルスプロテアーゼイ
ンヒビターの組合せに関する教示又は示唆を全く提供し
ていない。パクリタキセルはＫＳを治療するために使用
されてきたが、本発明までは、ウイルスプロテアーゼイ
ンヒビター治療を受けている患者におけるＫＳの治療は
全く存在しなかった。ノルビルのようなウイルスプロテ
アーゼインヒビターによるエイズ治療を受けている患者
において多数サイクルで投与されたパクリタキセルによ
るエイズ関連カポジ肉腫の治療が、安全で且つ効果的な
治療法を提供するということは本発明者の驚くべき発見
であった。100 mg/m2注入中及び注入後に得られるパク
リタキセルの血漿値は、発表された文献から得られるも
っとも低い135 mg/m2の用量で得られる値より驚くほど
低かった。更に、パクリタキセル単独でそして２週間の
インジナビル療法後に治療された他の２人の患者におい
て、これら患者が長期間に亘って血漿パクリタキセル濃
度の評価可能な差異を示さなかったという驚くべき結果
が見いだされた。
与に高度に感受性であることが知られているタキサン治
療法と、タキサンの代謝に影響を与えることが知られて
いるウイルスプロテアーゼインヒビター治療法との組合
せには大きな不確かさが存在していた。それ故、エイズ
関連カポジ肉腫を治療するためのパクリタキセル又は他
のタキサンの使用についての先行する教示はエイズ関連
カポジ肉腫に対するタキサンとウイルスプロテアーゼイ
ンヒビターの組合せに関する教示又は示唆を全く提供し
ていない。パクリタキセルはＫＳを治療するために使用
されてきたが、本発明までは、ウイルスプロテアーゼイ
ンヒビター治療を受けている患者におけるＫＳの治療は
全く存在しなかった。ノルビルのようなウイルスプロテ
アーゼインヒビターによるエイズ治療を受けている患者
において多数サイクルで投与されたパクリタキセルによ
るエイズ関連カポジ肉腫の治療が、安全で且つ効果的な
治療法を提供するということは本発明者の驚くべき発見
であった。100 mg/m2注入中及び注入後に得られるパク
リタキセルの血漿値は、発表された文献から得られるも
っとも低い135 mg/m2の用量で得られる値より驚くほど
低かった。更に、パクリタキセル単独でそして２週間の
インジナビル療法後に治療された他の２人の患者におい
て、これら患者が長期間に亘って血漿パクリタキセル濃
度の評価可能な差異を示さなかったという驚くべき結果
が見いだされた。
【００５９】以下の説明はパクリタキセルを含んでいる
組成物の投与を教示するものである。パクリタキセルの
代わりに他のタキサンを使用することは本発明で考慮さ
れている部分である。容器や注入装置のような他の医学
的デバイスの使用も本発明で意図されている。
組成物の投与を教示するものである。パクリタキセルの
代わりに他のタキサンを使用することは本発明で考慮さ
れている部分である。容器や注入装置のような他の医学
的デバイスの使用も本発明で意図されている。
【００６０】パクリタキセルＢＮＰ（Baker Norton Pha
rmaceutical）は一般的に、５mLのアンプル（30 mg/ア
ンプル）中で６mg/mLの濃縮無菌溶液として提供され
る。無菌溶液１mlは527 mgのポリオキシエチル化ヒマシ
油（Cremophor(登録商標) EL）及び49.7％（ｗ/ｖ）の
無水アルコール（英国薬局方）を含有している。アンプ
ルの内容物は臨床で使用する前に希釈しなければならな
い。開封した未使用部分は、ＯＳＨＡで承認された指針
を使用して処分すべきである。
rmaceutical）は一般的に、５mLのアンプル（30 mg/ア
ンプル）中で６mg/mLの濃縮無菌溶液として提供され
る。無菌溶液１mlは527 mgのポリオキシエチル化ヒマシ
油（Cremophor(登録商標) EL）及び49.7％（ｗ/ｖ）の
無水アルコール（英国薬局方）を含有している。アンプ
ルの内容物は臨床で使用する前に希釈しなければならな
い。開封した未使用部分は、ＯＳＨＡで承認された指針
を使用して処分すべきである。
【００６１】バイアルは室温（約25℃）か又は冷蔵下
（２〜８℃）で貯蔵する。各パクリタキセル注入溶液は
調製後24時間以内に投与すべきである。パクリタキセル
注入溶液は、薬剤の濃度と調製後の経過時間に正比例し
て僅かな混濁を示すことがある。パクリタキセル注入溶
液は、調製したとき、周囲温度（約25℃）及び通常の照
明条件で48時間までの間安定である。パクリタキセル注
入溶液の調製後にパクリタキセル注入溶液中に少数の線
維（ＬＶＰに関する米国薬局方微粒子物試験で確立され
た許容限界内）の形成が観察された。微粒子形成は薬剤
力価の損失を示さないが、過剰の微粒子物形成を示して
いる溶液は使用すべきではない。直列ろ過が必要になる
可能性があり、そしてそのようなろ過は0.22ミクロンよ
り大きくない孔サイズの親水性微細孔フィルター（IVEX
-HP In Line Filter Set-SL, 15インチ、Abbottモデル
#4525又は等価物）を注入ポンプの遠位で液体経路に導
入することによって達成することができる。
（２〜８℃）で貯蔵する。各パクリタキセル注入溶液は
調製後24時間以内に投与すべきである。パクリタキセル
注入溶液は、薬剤の濃度と調製後の経過時間に正比例し
て僅かな混濁を示すことがある。パクリタキセル注入溶
液は、調製したとき、周囲温度（約25℃）及び通常の照
明条件で48時間までの間安定である。パクリタキセル注
入溶液の調製後にパクリタキセル注入溶液中に少数の線
維（ＬＶＰに関する米国薬局方微粒子物試験で確立され
た許容限界内）の形成が観察された。微粒子形成は薬剤
力価の損失を示さないが、過剰の微粒子物形成を示して
いる溶液は使用すべきではない。直列ろ過が必要になる
可能性があり、そしてそのようなろ過は0.22ミクロンよ
り大きくない孔サイズの親水性微細孔フィルター（IVEX
-HP In Line Filter Set-SL, 15インチ、Abbottモデル
#4525又は等価物）を注入ポンプの遠位で液体経路に導
入することによって達成することができる。
【００６２】パクリタキセルは、ポリ塩化ビニル（ＰＶ
Ｃ）バッグや静脈内配管によってジエチルヘキシルフタ
レート（ＤＥＨＰ）可塑化剤が浸出するため、可塑化さ
れない溶液容器（例えば、ガラス、ポリオレフィン又は
ポリプロピレン）中で調製しなければならない。パクリ
タキセルはＰＶＣ静脈内セットで投与してはならない。
それ故、ポリオレフィンライン又はポリエチレンライン
のセット、例えば、ＩＶニトログリセリンセット(又は
等価物)を使用してパクリタキセル注入溶液の容器をＩ
Ｖポンプに連結し、次いで0.22ミクロンのフィルターを
ＩＶセットに取り付け、そしてその後これを患者のセン
トラルアクセスデバイスに直接取り付けることができ
る。必要な場合には、ポリオレフィンラインの延長セッ
ト（PolyfinT M-延長セット、MiniMed technologies、モ
デル#126）を使用して、ＩＶポンプと患者のセントラル
アクセスデバイス間に更に距離を置くことができる。
Ｃ）バッグや静脈内配管によってジエチルヘキシルフタ
レート（ＤＥＨＰ）可塑化剤が浸出するため、可塑化さ
れない溶液容器（例えば、ガラス、ポリオレフィン又は
ポリプロピレン）中で調製しなければならない。パクリ
タキセルはＰＶＣ静脈内セットで投与してはならない。
それ故、ポリオレフィンライン又はポリエチレンライン
のセット、例えば、ＩＶニトログリセリンセット(又は
等価物)を使用してパクリタキセル注入溶液の容器をＩ
Ｖポンプに連結し、次いで0.22ミクロンのフィルターを
ＩＶセットに取り付け、そしてその後これを患者のセン
トラルアクセスデバイスに直接取り付けることができ
る。必要な場合には、ポリオレフィンラインの延長セッ
ト（PolyfinT M-延長セット、MiniMed technologies、モ
デル#126）を使用して、ＩＶポンプと患者のセントラル
アクセスデバイス間に更に距離を置くことができる。
【００６３】本発明の１つの実施態様を実施するため
に、最終的なパクリタキセル注入溶液はパクリタキセル
の総用量、即ち３時間供給物を、ガラス、ポリオレフィ
ン又はポリプロピレン容器中の５％のデキストロース注
射液（米国薬局方）又は0.9％の塩化ナトリウム注射液
（米国薬局方）250又は500 mLに希釈して調製すること
ができる。パクリタキセル注入溶液は当該技術分野の熟
練者に知られている任意の方法で３時間かけて注入され
よう。ポンプを使用する場合、ポリオレフィンラインセ
ット又はポリエチレンラインセットを使用してバッグ／
瓶をこのＩＶポンプに、続いて直列フィルターに連結す
べきである。患者は注入用に使用できるセントラルアク
セスデバイスを有していてもよいし、有していなくても
よい。
に、最終的なパクリタキセル注入溶液はパクリタキセル
の総用量、即ち３時間供給物を、ガラス、ポリオレフィ
ン又はポリプロピレン容器中の５％のデキストロース注
射液（米国薬局方）又は0.9％の塩化ナトリウム注射液
（米国薬局方）250又は500 mLに希釈して調製すること
ができる。パクリタキセル注入溶液は当該技術分野の熟
練者に知られている任意の方法で３時間かけて注入され
よう。ポンプを使用する場合、ポリオレフィンラインセ
ット又はポリエチレンラインセットを使用してバッグ／
瓶をこのＩＶポンプに、続いて直列フィルターに連結す
べきである。患者は注入用に使用できるセントラルアク
セスデバイスを有していてもよいし、有していなくても
よい。
【００６４】本発明の実施態様は３時間連続静脈内注入
剤としてパクリタキセル注入溶液を投与することを包含
する。パクリタキセル注入溶液は当該技術分野で知られ
ている任意の方法を使用して、14日ごとに反復するサイ
クルで送達することができる。或いは、治療範囲内の血
漿パクリタキセル値のような薬物動態学的利益を提供す
るタキサンの経口投与は患者に静脈アクセスを要求する
ことなく投与することができよう。
剤としてパクリタキセル注入溶液を投与することを包含
する。パクリタキセル注入溶液は当該技術分野で知られ
ている任意の方法を使用して、14日ごとに反復するサイ
クルで送達することができる。或いは、治療範囲内の血
漿パクリタキセル値のような薬物動態学的利益を提供す
るタキサンの経口投与は患者に静脈アクセスを要求する
ことなく投与することができよう。
【００６５】アナフィラキシー反応の可能性があるた
め、医者は各注入の最初の30分間は備えているべきであ
り、そして静脈内エピネフリン、ヒドロコルチゾン及び
ジフェンヒドラミンも利用可能にしておくべきである。
め、医者は各注入の最初の30分間は備えているべきであ
り、そして静脈内エピネフリン、ヒドロコルチゾン及び
ジフェンヒドラミンも利用可能にしておくべきである。
【００６６】本発明の好ましい実施態様はリポソームア
ントラサイクリンによる以前の治療後に疾病が進行した
エイズ関連カポジ肉腫患者の治療方法である。本発明の
最も好ましい実施態様は、難治性ＫＳを有しそしてウイ
ルスプロテアーゼインヒビターのような抗ウイルス治療
法を同時に受けておりエイズ関連カポジ肉腫を有するヒ
トの治療方法である。
ントラサイクリンによる以前の治療後に疾病が進行した
エイズ関連カポジ肉腫患者の治療方法である。本発明の
最も好ましい実施態様は、難治性ＫＳを有しそしてウイ
ルスプロテアーゼインヒビターのような抗ウイルス治療
法を同時に受けておりエイズ関連カポジ肉腫を有するヒ
トの治療方法である。
【００６７】本発明は、以下の実施例によって更に説明
されるが、これらの実施例はいずれにしても本発明の範
囲に限定を課すように解釈してはならない。反対に、本
明細書の説明を読んだ後に、本発明の精神及び／又は下
記請求の範囲から逸脱することなく当該技術分野の熟練
者に示唆される他の種々の実施態様、修正、及びこれら
の等価物に頼ることができると明確に理解すべきであ
る。
されるが、これらの実施例はいずれにしても本発明の範
囲に限定を課すように解釈してはならない。反対に、本
明細書の説明を読んだ後に、本発明の精神及び／又は下
記請求の範囲から逸脱することなく当該技術分野の熟練
者に示唆される他の種々の実施態様、修正、及びこれら
の等価物に頼ることができると明確に理解すべきであ
る。
【００６８】
【実施例１】エイズ関連カポジ肉腫の治療は、最初の10
サイクルの間、14日毎に投与される100 mg/m2のパクリ
タキセルの３時間注入からなっていた。パクリタキセ
ル、(2Ｒ,3Ｓ)-Ｎベンゾイル-3-フェニルイソセリンと
の5β,20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサヒド
ロキシタクス-11-エン-9-オン 4,10-ジアセテート 2-ベ
ンゾエート 12-エステルは５mLのアンプル（30 mg/アン
プル）中で６mg/mLの濃縮無菌溶液として提供された。
無菌溶液各１mLは527 mgのポリオキシエチル化ヒマシ油
（Cremophore(登録商標) EL）及び49.7％（ｗ/ｖ）の無
水アルコール（英国薬局方）を含有している。バイアル
の内容物は臨床で使用する前に希釈されなければならな
い。開封した未使用部分は、ＯＳＨＡで承認された指針
及び／又は制度化されたポリシーを使用して処分すべき
である。バイアルは室温（約25℃）か又は冷蔵下（２〜
８℃）で貯蔵すべきである。各バッグ／瓶は調製後24時
間以内に投与すべきである。
サイクルの間、14日毎に投与される100 mg/m2のパクリ
タキセルの３時間注入からなっていた。パクリタキセ
ル、(2Ｒ,3Ｓ)-Ｎベンゾイル-3-フェニルイソセリンと
の5β,20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサヒド
ロキシタクス-11-エン-9-オン 4,10-ジアセテート 2-ベ
ンゾエート 12-エステルは５mLのアンプル（30 mg/アン
プル）中で６mg/mLの濃縮無菌溶液として提供された。
無菌溶液各１mLは527 mgのポリオキシエチル化ヒマシ油
（Cremophore(登録商標) EL）及び49.7％（ｗ/ｖ）の無
水アルコール（英国薬局方）を含有している。バイアル
の内容物は臨床で使用する前に希釈されなければならな
い。開封した未使用部分は、ＯＳＨＡで承認された指針
及び／又は制度化されたポリシーを使用して処分すべき
である。バイアルは室温（約25℃）か又は冷蔵下（２〜
８℃）で貯蔵すべきである。各バッグ／瓶は調製後24時
間以内に投与すべきである。
【００６９】パクリタキセル溶液は、薬剤の濃度と調製
後の経過時間に正比例して僅かな混濁を示すことがあ
る。注入用のパクリタキセル溶液（0.3〜1.2 mg/mL）
は、周囲温度（約25℃）及び通常の照明条件で48時間ま
での間安定である。
後の経過時間に正比例して僅かな混濁を示すことがあ
る。注入用のパクリタキセル溶液（0.3〜1.2 mg/mL）
は、周囲温度（約25℃）及び通常の照明条件で48時間ま
での間安定である。
【００７０】治療した患者は全て、測定可能な疾病を有
するエイズ関連カポジ肉腫を有しておりそして少なくと
も１つの先行する化学療法方式を受けたことがあった。
患者は、次の少なくとも１つの存在: 25以上の粘膜皮膚
（口又は皮膚）病変; 内臓疾患; 症候性リンパ水腫(疼
痛);身体検査によるか又はＸ線、ＣＴ若しくはＭＲＩで
測定可能な疾病、によって全身的療法が医学的に指示さ
れるＨＩＶ感染に関連したＫＳの診断に関して顕微鏡的
に確認され、そして顕著な利益を維持できなかった少な
くとも１つの全身的化学療法方式を受けていた。病変内
化学療法方式は先行する化学療法としては考慮しなかっ
た。
するエイズ関連カポジ肉腫を有しておりそして少なくと
も１つの先行する化学療法方式を受けたことがあった。
患者は、次の少なくとも１つの存在: 25以上の粘膜皮膚
（口又は皮膚）病変; 内臓疾患; 症候性リンパ水腫(疼
痛);身体検査によるか又はＸ線、ＣＴ若しくはＭＲＩで
測定可能な疾病、によって全身的療法が医学的に指示さ
れるＨＩＶ感染に関連したＫＳの診断に関して顕微鏡的
に確認され、そして顕著な利益を維持できなかった少な
くとも１つの全身的化学療法方式を受けていた。病変内
化学療法方式は先行する化学療法としては考慮しなかっ
た。
【００７１】患者は全て２週間毎に100 mg/m2の３時間
パクリタキセル注入を受けた。過敏反応の危険性を最小
限にするために、注入前に次の薬剤を投与した。すなわ
ち、パクリタキセル注入開始12時間前にそして再度６時
間前に10〜20 mgのデキサメタゾンを経口投与した。上
記経口用量は、パクリタキセル注入60分前の20 mgのデ
キサメタゾンの静脈内投与で置換することができる。静
脈内用量は、過敏反応がサイクル１及び２で認められな
かった場合、その後のサイクルでは8〜10 mgに減らし
た。すなわち、パクリタキセル注入開始１時間前にシメ
チジン300 mg又はラニチジン50 mgを静脈内及びジフェ
ンヒドラミン50 mgを静脈内（又は経口）で投与した。
パクリタキセル注入を受けた。過敏反応の危険性を最小
限にするために、注入前に次の薬剤を投与した。すなわ
ち、パクリタキセル注入開始12時間前にそして再度６時
間前に10〜20 mgのデキサメタゾンを経口投与した。上
記経口用量は、パクリタキセル注入60分前の20 mgのデ
キサメタゾンの静脈内投与で置換することができる。静
脈内用量は、過敏反応がサイクル１及び２で認められな
かった場合、その後のサイクルでは8〜10 mgに減らし
た。すなわち、パクリタキセル注入開始１時間前にシメ
チジン300 mg又はラニチジン50 mgを静脈内及びジフェ
ンヒドラミン50 mgを静脈内（又は経口）で投与した。
【００７２】腫瘍応答の分類は全て、現在の病変の特徴
（即ち、大きさ、出現数及び罹患部位）を患者のベース
ライン腫瘍評価と比較して実施した。患者が多数の皮膚
病変を有していた場合、５つの別個のマーカー病変を二
次元腫瘍測定で追跡した。全身皮膚病変（50まで）をサ
イクル毎に計数し、平板(flat)及び隆起(raised)病変数
に関して示した。
（即ち、大きさ、出現数及び罹患部位）を患者のベース
ライン腫瘍評価と比較して実施した。患者が多数の皮膚
病変を有していた場合、５つの別個のマーカー病変を二
次元腫瘍測定で追跡した。全身皮膚病変（50まで）をサ
イクル毎に計数し、平板(flat)及び隆起(raised)病変数
に関して示した。
【００７３】患者応答は次のようにして測定した。
【００７４】完全な応答(ＣＲ):少なくとも４週間持続
する、腫瘍関連浮腫を含む検出可能な疾病の無存在。
する、腫瘍関連浮腫を含む検出可能な疾病の無存在。
【００７５】部分的な応答(ＰＲ):新たな病変（皮膚又
は口）なし、新たな内臓罹患部位なし又は腫瘍関連浮腫
若しくは滲出物の出現若しくは悪化及び以前に存在して
いた全病変数の50％以上の減少（数の減少は少なくとも
４週間持続しなければならない）; 或いは、少なくとも
４週間持続する全ての測定可能な内臓病変の径の積の合
計の50％の減少; 或いは以前には隆起していた全ての病
変の少なくとも50％の完全な平板化（即ち、以前の全小
結節又はプラーク様病変のうち50％が斑になってい
る）; 或いは５つのマーカー病変の最大垂直径の積の合
計の50％の減少。
は口）なし、新たな内臓罹患部位なし又は腫瘍関連浮腫
若しくは滲出物の出現若しくは悪化及び以前に存在して
いた全病変数の50％以上の減少（数の減少は少なくとも
４週間持続しなければならない）; 或いは、少なくとも
４週間持続する全ての測定可能な内臓病変の径の積の合
計の50％の減少; 或いは以前には隆起していた全ての病
変の少なくとも50％の完全な平板化（即ち、以前の全小
結節又はプラーク様病変のうち50％が斑になってい
る）; 或いは５つのマーカー病変の最大垂直径の積の合
計の50％の減少。
【００７６】安定な疾病(ＳＤ):応答も進行性疾病も示
さない患者。
さない患者。
【００７７】進行性疾病(ＰＤ):新たな内臓罹患部位又
は内臓疾病の進行（即ち、胸部Ｘ線による病変又は滲出
物の増加、内視鏡による胃腸病変の大きさ又は数の増
加）;或いは少なくとも１週間持続し患者の通常の活動
の障害となる、新たな又は増加している腫瘍関連浮腫の
発現; 或いは病変数の25％の増加; 或いは以前の「平板
な」全病変の25％以上が「隆起した」病変になる（即
ち、以前の全黄斑病変の25％が小結節又はプラーク様に
なる）という特徴の変化; 或いは、マーカー病変の最大
垂直径の積の合計の25％の増加。
は内臓疾病の進行（即ち、胸部Ｘ線による病変又は滲出
物の増加、内視鏡による胃腸病変の大きさ又は数の増
加）;或いは少なくとも１週間持続し患者の通常の活動
の障害となる、新たな又は増加している腫瘍関連浮腫の
発現; 或いは病変数の25％の増加; 或いは以前の「平板
な」全病変の25％以上が「隆起した」病変になる（即
ち、以前の全黄斑病変の25％が小結節又はプラーク様に
なる）という特徴の変化; 或いは、マーカー病変の最大
垂直径の積の合計の25％の増加。
【００７８】パクリタキセルは最初の10サイクルの間、
14日毎に３時間注入剤として投与した。10サイクル後
は、サイクル間の間隔は14〜28日であった。100 mg/m2
の用量は注射用５％デキストロース（米国薬局方）又は
注射用0.9％塩化ナトリウム（米国薬局方）中で0.3〜1.
2 mg/mLの濃度に希釈した。パクリタキセルは非ＰＶＣ
管及びコネクターを使用してポンプで自由流動静脈内ラ
イン、例えば非経口ニトログリセリンを注入するために
使用される静脈内投与セット（ポリエチレン又はポリオ
レフィン）を通して投与した。パクリタキセルを投与す
るために使用した上記のラインからは他のどんな作用剤
も同時には注入しなかった。
14日毎に３時間注入剤として投与した。10サイクル後
は、サイクル間の間隔は14〜28日であった。100 mg/m2
の用量は注射用５％デキストロース（米国薬局方）又は
注射用0.9％塩化ナトリウム（米国薬局方）中で0.3〜1.
2 mg/mLの濃度に希釈した。パクリタキセルは非ＰＶＣ
管及びコネクターを使用してポンプで自由流動静脈内ラ
イン、例えば非経口ニトログリセリンを注入するために
使用される静脈内投与セット（ポリエチレン又はポリオ
レフィン）を通して投与した。パクリタキセルを投与す
るために使用した上記のラインからは他のどんな作用剤
も同時には注入しなかった。
【００７９】パクリタキセルは0.22ミクロンより大きく
ない微小孔膜（例えば、ＩＶＥＸ２）を使用して直列(i
n-line)フィルターを通して投与した。過剰の微粒子製
剤を有する溶液は破棄した。希釈後、各バッグ／瓶は24
時間以内に投与した。セントラルラインは３時間注入剤
を投与される患者では必要でなかった。
ない微小孔膜（例えば、ＩＶＥＸ２）を使用して直列(i
n-line)フィルターを通して投与した。過剰の微粒子製
剤を有する溶液は破棄した。希釈後、各バッグ／瓶は24
時間以内に投与した。セントラルラインは３時間注入剤
を投与される患者では必要でなかった。
【００８０】89人の患者のエイズ関連カポジ肉腫をパク
リタキセルで治療した。患者は全て進行したＫＳを有し
ており、そして全員がこれまでに全身的化学療法で治療
されたことがあった。89人の患者のうち60人は＜200の
開始ＣＤ４数を有し、またこれらの患者のうち49人は＜
50のＣＤ４数を有していた。27人の患者は外観を損なう
顔面病変を有しており、37人はリンパ水腫を有してお
り、そして28人は肺及び／又は胃腸管が冒される内臓疾
患を有していた。
リタキセルで治療した。患者は全て進行したＫＳを有し
ており、そして全員がこれまでに全身的化学療法で治療
されたことがあった。89人の患者のうち60人は＜200の
開始ＣＤ４数を有し、またこれらの患者のうち49人は＜
50のＣＤ４数を有していた。27人の患者は外観を損なう
顔面病変を有しており、37人はリンパ水腫を有してお
り、そして28人は肺及び／又は胃腸管が冒される内臓疾
患を有していた。
【００８１】患者は全て、ＫＳに対して以前に少なくと
も１つの全身的化学療法治療を受けたことがあった。43
人の患者は以前にビンクリスチン若しくはビンブラスチ
ン（Ｖ）; ブレオマイシンとビンクリスチン（ＢＶ）又
はアドリアマイシン(登録商標)、ブレオマイシン及びビ
ンクリスチン（ＡＢＶ）のいずれかを投与されていた。
41人の患者は以前にリポソームダウノキソム(登録商標)
を投与されていた。27人の患者は以前にドキシル(登録
商標)を投与されていた。合計51人の患者は１つ又は２
つの全身的リポソームアントラサイクリン薬剤を投与さ
れていたが、エイズ関連カポジ肉腫の治療に成功してい
なかった。これら51人の患者のうち33人の患者はパクリ
タキセルによる治療に対して65％の応答率で応答した。
も１つの全身的化学療法治療を受けたことがあった。43
人の患者は以前にビンクリスチン若しくはビンブラスチ
ン（Ｖ）; ブレオマイシンとビンクリスチン（ＢＶ）又
はアドリアマイシン(登録商標)、ブレオマイシン及びビ
ンクリスチン（ＡＢＶ）のいずれかを投与されていた。
41人の患者は以前にリポソームダウノキソム(登録商標)
を投与されていた。27人の患者は以前にドキシル(登録
商標)を投与されていた。合計51人の患者は１つ又は２
つの全身的リポソームアントラサイクリン薬剤を投与さ
れていたが、エイズ関連カポジ肉腫の治療に成功してい
なかった。これら51人の患者のうち33人の患者はパクリ
タキセルによる治療に対して65％の応答率で応答した。
【００８２】89人の患者では、全体として52％の応答率
であった。以前にＶ、ＢＶ又はＡＢＶを投与されていた
患者は65％の応答率（28/43）を有しており、一方以前
にダウノキソム(登録商標)を投与されていた患者は51％
（21/41）の応答率を有していた。以前にドキシル(登録
商標)を投与されていた患者は41％（11/27）の応答率を
有していた。
であった。以前にＶ、ＢＶ又はＡＢＶを投与されていた
患者は65％の応答率（28/43）を有しており、一方以前
にダウノキソム(登録商標)を投与されていた患者は51％
（21/41）の応答率を有していた。以前にドキシル(登録
商標)を投与されていた患者は41％（11/27）の応答率を
有していた。
【００８３】これら89人の患者のうち２人の患者は完全
な応答を示し、そして44人は部分的な応答（ＰＲ）を示
した。患者の大部分はパクリタキセル治療中の或る時期
にウイルスプロテアーゼインヒビターが投与されてい
た。89人の患者はパクリタキセルを使用して１サイクル
から27サイクルまで（中央値は８サイクル）の治療で治
療した。34人の患者は10サイクルを超える治療で治療さ
れた。このような治療法は、最初の10サイクルの誘導療
法(induction therapy)を超える維持治療法を示してい
る。
な応答を示し、そして44人は部分的な応答（ＰＲ）を示
した。患者の大部分はパクリタキセル治療中の或る時期
にウイルスプロテアーゼインヒビターが投与されてい
た。89人の患者はパクリタキセルを使用して１サイクル
から27サイクルまで（中央値は８サイクル）の治療で治
療した。34人の患者は10サイクルを超える治療で治療さ
れた。このような治療法は、最初の10サイクルの誘導療
法(induction therapy)を超える維持治療法を示してい
る。
【００８４】薬物動態学試験はサイクル６〜11中の９人
の患者で実施した。ピーク濃度、血漿濃度曲線下の領
域、分布量及び身体クリアランスを下記表に示す。固形
腫瘍を有する患者で135 mg/m2及び175 mg/m2の治療法で
得られたデータの比較を行う。
の患者で実施した。ピーク濃度、血漿濃度曲線下の領
域、分布量及び身体クリアランスを下記表に示す。固形
腫瘍を有する患者で135 mg/m2及び175 mg/m2の治療法で
得られたデータの比較を行う。
【００８５】
【表１】
【００８６】
【実施例２】エイズ関連カポジ肉腫の治療は実施例１に
記載した方法と同様に、14日毎に投与される100 mg/m2
のパクリタキセルの３時間注入からなっていた。この患
者は32歳の白人男性患者であり、彼は1993年7月にＨＩ
Ｖ陽性と診断され、そして1994年以後カポジ肉腫を有し
ている。ＫＳ疾患には、皮膚、口及び鼠蹊結節が含まれ
ていた。等級付けによって、この患者は腫瘍及び全身疾
患の危険性は低く、そして免疫状態の危険性はかなりあ
った。このプロトコールに入る前の以前の化学療法には
ＶＰ16、ビンクリスチン−ビンブラスチン及びアルファ
−インターフェロンが含まれており、そしてこれらに対
するこの患者の最善の応答は進行性疾病であった。プロ
テアーゼインヒビターのインジナビルと２種の逆転写酵
素インヒビター、ジドブジン及びラミブジンからなるサ
イクル２で開始する抗レトロウイルス療法で治療した。
３種抗レトロウイルス薬剤療法はこの患者の治療中を通
して継続し、そしてこの治療は、サイクル11の後にイン
ジナビルをリトナビルに変えたが、サイクル19まで継続
した。患者は治療を十分に寛容し、副作用は等級３又は
それ以上の２つのエピソードだけであった。１つのエピ
ソードは等級３の発熱であり、そして他のエピソードは
等級３の胸やけであった。治験担当医師によって、上記
の発熱はパクリタキセルに起因するものではないが、胸
やけはパクリタキセルに起因するものと考えられた。
記載した方法と同様に、14日毎に投与される100 mg/m2
のパクリタキセルの３時間注入からなっていた。この患
者は32歳の白人男性患者であり、彼は1993年7月にＨＩ
Ｖ陽性と診断され、そして1994年以後カポジ肉腫を有し
ている。ＫＳ疾患には、皮膚、口及び鼠蹊結節が含まれ
ていた。等級付けによって、この患者は腫瘍及び全身疾
患の危険性は低く、そして免疫状態の危険性はかなりあ
った。このプロトコールに入る前の以前の化学療法には
ＶＰ16、ビンクリスチン−ビンブラスチン及びアルファ
−インターフェロンが含まれており、そしてこれらに対
するこの患者の最善の応答は進行性疾病であった。プロ
テアーゼインヒビターのインジナビルと２種の逆転写酵
素インヒビター、ジドブジン及びラミブジンからなるサ
イクル２で開始する抗レトロウイルス療法で治療した。
３種抗レトロウイルス薬剤療法はこの患者の治療中を通
して継続し、そしてこの治療は、サイクル11の後にイン
ジナビルをリトナビルに変えたが、サイクル19まで継続
した。患者は治療を十分に寛容し、副作用は等級３又は
それ以上の２つのエピソードだけであった。１つのエピ
ソードは等級３の発熱であり、そして他のエピソードは
等級３の胸やけであった。治験担当医師によって、上記
の発熱はパクリタキセルに起因するものではないが、胸
やけはパクリタキセルに起因するものと考えられた。
【００８７】この患者はパクリタキセル治療に対して部
分的な応答を示した。カルノフスキィ（Karnofsky）作
業得点はベースラインの70から試験中の80までの改善を
示しそして症状苦痛得点（Symptom Distress Scale）は
ベースラインの38からサイクル10の32までの改善を示し
た。患者は50を超える病変を有していたので、腕と背中
の28の病変を追跡し、そしてこれら病変のうち最大限21
の病変が治療中に解消され、そして３つだけは隆起した
ままであった。更に、ベースラインで患者は黒ずんだ病
変に沿った広範囲の陰嚢浮腫及び右下肢の浮腫を有して
いた。サイクル４までで、陰嚢浮腫は顕著に減少し、そ
してこの改善はサイクル19まで持続した。右大腿の周長
はベースラインの約65 cmからサイクル19中の＜58 cmま
で治療中に顕著に減少した。左大腿もベースラインの約
60 cmからサイクル19中の約57 cmまでの減少を示した。
分的な応答を示した。カルノフスキィ（Karnofsky）作
業得点はベースラインの70から試験中の80までの改善を
示しそして症状苦痛得点（Symptom Distress Scale）は
ベースラインの38からサイクル10の32までの改善を示し
た。患者は50を超える病変を有していたので、腕と背中
の28の病変を追跡し、そしてこれら病変のうち最大限21
の病変が治療中に解消され、そして３つだけは隆起した
ままであった。更に、ベースラインで患者は黒ずんだ病
変に沿った広範囲の陰嚢浮腫及び右下肢の浮腫を有して
いた。サイクル４までで、陰嚢浮腫は顕著に減少し、そ
してこの改善はサイクル19まで持続した。右大腿の周長
はベースラインの約65 cmからサイクル19中の＜58 cmま
で治療中に顕著に減少した。左大腿もベースラインの約
60 cmからサイクル19中の約57 cmまでの減少を示した。
【００８８】
【実施例３】エイズ関連カポジ肉腫の初期治療法は実施
例１に記載した方法と同様に、14日毎に投与される100
mg/m2のパクリタキセルの３時間注入、次いで75 mg/m2
の処置からなっていた。この患者は1994年12月にＨＩＶ
陽性と診断されそして1995年2月以後カポジ肉腫を有し
ている33歳の黒人男性であった。ＫＳ疾患には皮膚、顔
面、口及び胃腸管が含まれていた。等級付けによって、
彼は腫瘍及び免疫状態で定義される危険性は低く、そし
て全身的疾患で定義される危険性はかなりあった。この
プロトコールに入る以前の化学療法には、安定した疾病
を示したが毒性を有していたダウノキソム(登録商標)、
並びに部分的に応答したがその後失敗したアドリアマイ
シン(登録商標)、ブレオマイシン及びビンクリスチン
（ＡＢＶ）が含まれていた。患者はこのプロトコールに
入った時点で、プロテアーゼインヒビターのインジナビ
ルと２種の逆転写酵素インヒビター、スタブジン及びラ
ミブジンからなる抗レトロウイルス療法の途中であっ
た。彼は治療法全体を通してこれらの薬剤投与を継続
し、そしてこの治療法はサイクル17まで進んだ。この患
者はパクリタキセルの最初のサイクル後に等級４の好中
球減少症を経験したので、用量を75 mg/m2に減量しそし
て17サイクルの治療を通してこの用量で治療した。この
患者はまた等級３の尿管感染及び等級３の陰嚢潰瘍感染
も経験し、そしてこれらは治験担当医師によってパクリ
タキセル治療に起因するものであると考えられた。彼は
また、等級３及び等級４のアルカリホスファターゼ増加
並びに等級３の肺炎も有しており、そしてこれらはパク
リタキセルに起因するものとは思われなかった。
例１に記載した方法と同様に、14日毎に投与される100
mg/m2のパクリタキセルの３時間注入、次いで75 mg/m2
の処置からなっていた。この患者は1994年12月にＨＩＶ
陽性と診断されそして1995年2月以後カポジ肉腫を有し
ている33歳の黒人男性であった。ＫＳ疾患には皮膚、顔
面、口及び胃腸管が含まれていた。等級付けによって、
彼は腫瘍及び免疫状態で定義される危険性は低く、そし
て全身的疾患で定義される危険性はかなりあった。この
プロトコールに入る以前の化学療法には、安定した疾病
を示したが毒性を有していたダウノキソム(登録商標)、
並びに部分的に応答したがその後失敗したアドリアマイ
シン(登録商標)、ブレオマイシン及びビンクリスチン
（ＡＢＶ）が含まれていた。患者はこのプロトコールに
入った時点で、プロテアーゼインヒビターのインジナビ
ルと２種の逆転写酵素インヒビター、スタブジン及びラ
ミブジンからなる抗レトロウイルス療法の途中であっ
た。彼は治療法全体を通してこれらの薬剤投与を継続
し、そしてこの治療法はサイクル17まで進んだ。この患
者はパクリタキセルの最初のサイクル後に等級４の好中
球減少症を経験したので、用量を75 mg/m2に減量しそし
て17サイクルの治療を通してこの用量で治療した。この
患者はまた等級３の尿管感染及び等級３の陰嚢潰瘍感染
も経験し、そしてこれらは治験担当医師によってパクリ
タキセル治療に起因するものであると考えられた。彼は
また、等級３及び等級４のアルカリホスファターゼ増加
並びに等級３の肺炎も有しており、そしてこれらはパク
リタキセルに起因するものとは思われなかった。
【００８９】最初の治療サイクル後のパクリタキセルの
減量用量（75 mg/m2）による治療中に、この患者はパク
リタキセルに対して部分的な応答を示した。カルノフス
キィ作業得点はベースラインの60からサイクル10の90ま
で改善し、そして症状苦痛得点はベースラインの35から
サイクル10の18まで改善した。この患者は50を超える病
変を有していたので、左前腕の８つの病変を追跡し、そ
してこれらのうち２つは消失しそして４つは平板化し
た。患者は広範な顔面病変及び広範な顔面浮腫を有して
いた。浮腫及び顔面病変の隆起の顕著な減少がサイクル
７までに見られた。
減量用量（75 mg/m2）による治療中に、この患者はパク
リタキセルに対して部分的な応答を示した。カルノフス
キィ作業得点はベースラインの60からサイクル10の90ま
で改善し、そして症状苦痛得点はベースラインの35から
サイクル10の18まで改善した。この患者は50を超える病
変を有していたので、左前腕の８つの病変を追跡し、そ
してこれらのうち２つは消失しそして４つは平板化し
た。患者は広範な顔面病変及び広範な顔面浮腫を有して
いた。浮腫及び顔面病変の隆起の顕著な減少がサイクル
７までに見られた。
【００９０】
【実施例４】エイズ関連カポジ肉腫の治療は実施例１に
記載した方法と同様に、14日毎に投与される100 mg/m2
のパクリタキセルの３時間注入からなっていた。この患
者は、1990年にＨＩＶ陽性と診断されそして1996年5月
以後カポジ肉腫を有している41歳の黒人男性であった。
ＫＳ疾患には皮膚、顔面及び鼠蹊小結節が含まれてお
り、口や肺は決定的とは言えないが冒されていた。等級
付けによって、彼は腫瘍及び免疫の危険性は低く、そし
て全身疾患の危険性はかなりあった。このプロトコール
に入る以前の化学療法はダウノキソム(登録商標)であ
り、これに対する彼の最大応答は進行性疾病であった。
患者はこのプロトコールに入ったときに、プロテアーゼ
インヒビターのサキナビル及びレチノビルと３種の逆転
写酵素インヒビター、ジダノシン、スタブジン及びラミ
ブジンからなる抗レトロウイルス療法の途中であった。
彼は治療法全体を通してこれらの薬剤投与を継続し、そ
してこの治療法はサイクル10まで進んだ。この患者はパ
クリタキセルによる治療を十分に寛容し、経験した唯一
の重篤な有害事象は、治験担当医師によってパクリタキ
セルに起因するとされた等級３及び等級４の好中球減少
症であった。
記載した方法と同様に、14日毎に投与される100 mg/m2
のパクリタキセルの３時間注入からなっていた。この患
者は、1990年にＨＩＶ陽性と診断されそして1996年5月
以後カポジ肉腫を有している41歳の黒人男性であった。
ＫＳ疾患には皮膚、顔面及び鼠蹊小結節が含まれてお
り、口や肺は決定的とは言えないが冒されていた。等級
付けによって、彼は腫瘍及び免疫の危険性は低く、そし
て全身疾患の危険性はかなりあった。このプロトコール
に入る以前の化学療法はダウノキソム(登録商標)であ
り、これに対する彼の最大応答は進行性疾病であった。
患者はこのプロトコールに入ったときに、プロテアーゼ
インヒビターのサキナビル及びレチノビルと３種の逆転
写酵素インヒビター、ジダノシン、スタブジン及びラミ
ブジンからなる抗レトロウイルス療法の途中であった。
彼は治療法全体を通してこれらの薬剤投与を継続し、そ
してこの治療法はサイクル10まで進んだ。この患者はパ
クリタキセルによる治療を十分に寛容し、経験した唯一
の重篤な有害事象は、治験担当医師によってパクリタキ
セルに起因するとされた等級３及び等級４の好中球減少
症であった。
【００９１】この患者はパクリタキセルに対して、10サ
イクルの治療全体で安定な疾病の最大応答を有してい
た。彼のカルノフスキィ作業得点はベースラインの90か
らサイクル３〜10中に80までの低下を示し、一方ベース
ラインとサイクル4で測定した症状苦痛得点は変化を示
さなかった。患者は50を超える病変を有していたので、
顔面及び左大腿の22の病変を検査し、そしてこれらのう
ち１つは平板化しそしてどれも消失しなかった。ベース
ラインで、多数の病変が両下肢に現れ、そして右下肢は
浮腫状で左下肢より大きくそして踝は顕著に膨潤してい
た。左下肢は治療法全体を通して右下肢より大きいまま
であったが、サイクル４までに大きさは縮小しているよ
うに思われた。治療の結果、病変は殆ど突起していない
ように思われた。下腿の周長の測定によってどちらの下
腿もベースライン（共に30 cm）からの変化を示さなか
った。しかしながら、右大腿は試験中に59 cmから57 cm
への縮小を示し、そして左下肢は52.8 cmから51.5 cmま
で少し縮小した。
イクルの治療全体で安定な疾病の最大応答を有してい
た。彼のカルノフスキィ作業得点はベースラインの90か
らサイクル３〜10中に80までの低下を示し、一方ベース
ラインとサイクル4で測定した症状苦痛得点は変化を示
さなかった。患者は50を超える病変を有していたので、
顔面及び左大腿の22の病変を検査し、そしてこれらのう
ち１つは平板化しそしてどれも消失しなかった。ベース
ラインで、多数の病変が両下肢に現れ、そして右下肢は
浮腫状で左下肢より大きくそして踝は顕著に膨潤してい
た。左下肢は治療法全体を通して右下肢より大きいまま
であったが、サイクル４までに大きさは縮小しているよ
うに思われた。治療の結果、病変は殆ど突起していない
ように思われた。下腿の周長の測定によってどちらの下
腿もベースライン（共に30 cm）からの変化を示さなか
った。しかしながら、右大腿は試験中に59 cmから57 cm
への縮小を示し、そして左下肢は52.8 cmから51.5 cmま
で少し縮小した。
【００９２】
【実施例５】エイズ関連カポジ肉腫の治療は実施例１に
記載した方法と同様に、14日毎に投与される100 mg/m2
のパクリタキセルの３時間注入からなっていた。この患
者は、1985年以後ＨＩＶ陽性でありそして1995年3月以
後カポジ肉腫を有している41歳の白人男性であった。彼
は、肺及び皮膚のＫＳ病変疾患を有していた。等級付け
によって、彼は腫瘍、免疫及び全身的疾患の危険性は低
かった。このプロトコールに入る以前の化学療法は、最
大応答が部分的な応答であったリポソームダウノルビシ
ン（DaunoXome(登録商標)）及び最大応答が腫瘍進行で
あったドキソルビシン（Doxil(登録商標)）の両方を含
んでいた。パクリタキセルによる治療開始によって、彼
はサイクル４で部分的な応答の開始を示した。彼は肺Ｋ
Ｓでかなりの改善を有しており、そしてこの改善はサイ
クル４ほどの初期に見られ、顕著な改善はサイクル19ま
で持続した。彼の呼吸、咳及び運動性得点はパクリタキ
セル治療で改善した。この患者はパクリタキセルによる
治療以前には酸素吸入を受けていたが、パクリタキセル
による治療開始後にはこれを中断できたことは注目に値
する。
記載した方法と同様に、14日毎に投与される100 mg/m2
のパクリタキセルの３時間注入からなっていた。この患
者は、1985年以後ＨＩＶ陽性でありそして1995年3月以
後カポジ肉腫を有している41歳の白人男性であった。彼
は、肺及び皮膚のＫＳ病変疾患を有していた。等級付け
によって、彼は腫瘍、免疫及び全身的疾患の危険性は低
かった。このプロトコールに入る以前の化学療法は、最
大応答が部分的な応答であったリポソームダウノルビシ
ン（DaunoXome(登録商標)）及び最大応答が腫瘍進行で
あったドキソルビシン（Doxil(登録商標)）の両方を含
んでいた。パクリタキセルによる治療開始によって、彼
はサイクル４で部分的な応答の開始を示した。彼は肺Ｋ
Ｓでかなりの改善を有しており、そしてこの改善はサイ
クル４ほどの初期に見られ、顕著な改善はサイクル19ま
で持続した。彼の呼吸、咳及び運動性得点はパクリタキ
セル治療で改善した。この患者はパクリタキセルによる
治療以前には酸素吸入を受けていたが、パクリタキセル
による治療開始後にはこれを中断できたことは注目に値
する。
【００９３】
【実施例６】実施例１に記載した方法と同様に、14日毎
に投与される100 mg/m2のパクリタキセルの３時間注入
からなるエイズ関連カポジ肉腫の治療を以下の患者で開
始したが、医学的考慮によって、スケジュールは以下に
記載したように変更した。
に投与される100 mg/m2のパクリタキセルの３時間注入
からなるエイズ関連カポジ肉腫の治療を以下の患者で開
始したが、医学的考慮によって、スケジュールは以下に
記載したように変更した。
【００９４】患者#687は等級３の高ビリルビン血症のた
め第２サイクル後にパクリタキセルの用量を75 mg/m2に
減量した。サイクル２から７までこの減量用量で継続し
た。この患者はサイクル６で部分的な応答の開始を示し
た。
め第２サイクル後にパクリタキセルの用量を75 mg/m2に
減量した。サイクル２から７までこの減量用量で継続し
た。この患者はサイクル６で部分的な応答の開始を示し
た。
【００９５】患者#688は、等級３の下痢を経験した第４
サイクル後にパクリタキセルの用量を75 mg/m2に減量し
た。サイクル５から９までこの用量で継続した。この患
者はサイクル６で部分的な応答の開始を示した。
サイクル後にパクリタキセルの用量を75 mg/m2に減量し
た。サイクル５から９までこの用量で継続した。この患
者はサイクル６で部分的な応答の開始を示した。
【００９６】患者#692は、等級４の好中球減少症のため
最初のサイクル後にパクリタキセルの用量を75 mg/m2に
減量した。サイクル２から11までこの用量で継続した。
この患者は安定な疾病の最大応答を示した。
最初のサイクル後にパクリタキセルの用量を75 mg/m2に
減量した。サイクル２から11までこの用量で継続した。
この患者は安定な疾病の最大応答を示した。
【００９７】患者#630は、等級４の好中球減少症を経験
した後の第12サイクル後にパクリタキセルの用量を75 m
g/m2に減量した。サイクル13から27までこの用量で継続
した。この患者はパクリタキセルの上記減量用量でサイ
クル27まで持続した部分的な応答を示した。
した後の第12サイクル後にパクリタキセルの用量を75 m
g/m2に減量した。サイクル13から27までこの用量で継続
した。この患者はパクリタキセルの上記減量用量でサイ
クル27まで持続した部分的な応答を示した。
【００９８】
【実施例７】実施例１に記載した方法と同様に、14日毎
に投与される100 mg/m2のパクリタキセルの３時間注入
からなるエイズ関連カポジ肉腫の治療法を以下の患者で
開始したが、医学的考慮によって、スケジュールは以下
に記載したように変更した。
に投与される100 mg/m2のパクリタキセルの３時間注入
からなるエイズ関連カポジ肉腫の治療法を以下の患者で
開始したが、医学的考慮によって、スケジュールは以下
に記載したように変更した。
【００９９】患者#637は、サイクル間の期間を第10サイ
クル後15〜28日（一般的には21〜28日）の間に延長し
た。この患者は17サイクルの治療を受けた。治療間のこ
の期間延長（１週当たり25〜33 mg/m2の強さの用量を投
与）にも拘わらず、この患者はサイクル11から17の間、
部分的な応答を維持していた。
クル後15〜28日（一般的には21〜28日）の間に延長し
た。この患者は17サイクルの治療を受けた。治療間のこ
の期間延長（１週当たり25〜33 mg/m2の強さの用量を投
与）にも拘わらず、この患者はサイクル11から17の間、
部分的な応答を維持していた。
【０１００】表IIは実施例１〜７に詳記した試験で患者
に使用された抗レトロウイルス薬剤の投与を示す。患者
には試験前又は試験中何時でも各クラスのうちの１つよ
り多くの薬剤を投与することができる。
に使用された抗レトロウイルス薬剤の投与を示す。患者
には試験前又は試験中何時でも各クラスのうちの１つよ
り多くの薬剤を投与することができる。
【０１０１】
【表２】
【０１０２】
【表３】
【０１０３】
【表４】
【０１０４】
【実施例８】薬物動態学試験 患者は実施例１に記載したようなエイズ-ＫＳでパクリ
タキセルの臨床試験に登録した。治療法のサイクル６か
ら11までの範囲内のパクリタキセル投与の１サイクル中
に、この試験に自発的に参加した患者が連続血漿試料採
取のため病院に残った。３時間のパクリタキセル注入剤
に関連して、血漿パクリタキセル濃度を測定するため
に、０（注入前）、注入中0.5、１、２、2.5時間、注入
後０（注入終了）、0.08（５分）、0.25（15分）、0.5
（30分）、１、1.5、２、３、６、８、10、18、24、30
及び48時間目にヘパリン添加バキュテイナー（Vacutain
er(登録商標)）管を使用して７mLの血液を得た。各血液
試料は3500 rpmで10分間遠心した。分離した血漿を標識
したプラスチックバイアル（ポリプロピレン）中に移
し、そしてその後アッセイするまで−20℃で貯蔵した。
タキセルの臨床試験に登録した。治療法のサイクル６か
ら11までの範囲内のパクリタキセル投与の１サイクル中
に、この試験に自発的に参加した患者が連続血漿試料採
取のため病院に残った。３時間のパクリタキセル注入剤
に関連して、血漿パクリタキセル濃度を測定するため
に、０（注入前）、注入中0.5、１、２、2.5時間、注入
後０（注入終了）、0.08（５分）、0.25（15分）、0.5
（30分）、１、1.5、２、３、６、８、10、18、24、30
及び48時間目にヘパリン添加バキュテイナー（Vacutain
er(登録商標)）管を使用して７mLの血液を得た。各血液
試料は3500 rpmで10分間遠心した。分離した血漿を標識
したプラスチックバイアル（ポリプロピレン）中に移
し、そしてその後アッセイするまで−20℃で貯蔵した。
【０１０５】血漿パクリタキセル濃度は、有効性が立証
されているＬＣ/ＭＳ-ＭＳ法を使用して測定した。0.8
mLの血漿試料にアセトニトリルを加えて血漿タンパク質
を沈殿させた。遠心後、アセトニトリル層を蒸発乾固し
た。再構成抽出物のアリコートを、ＨＰＬＣカラムを使
用してＳＣＩＥＸＡＰIIIプラスＬＣ/ＭＳ-ＭＳに注入
した。パクリタキセルの下限量は50 pg/mLであった。血
漿パクリタキセル値は非区画分析に付した。
されているＬＣ/ＭＳ-ＭＳ法を使用して測定した。0.8
mLの血漿試料にアセトニトリルを加えて血漿タンパク質
を沈殿させた。遠心後、アセトニトリル層を蒸発乾固し
た。再構成抽出物のアリコートを、ＨＰＬＣカラムを使
用してＳＣＩＥＸＡＰIIIプラスＬＣ/ＭＳ-ＭＳに注入
した。パクリタキセルの下限量は50 pg/mLであった。血
漿パクリタキセル値は非区画分析に付した。
【０１０６】このデータが得られた９人の患者は、進行
したエイズ関連カポジ肉腫（ＡＩＤＳ-ＫＳ）を有する
ＨＩＶ陽性の男性であった。この薬物動態学試験に参加
した患者（白人８人、黒人１人）は平均年齢 36.3歳
（範囲: 27.7〜48.5）、平均体重 154.5 kg（範囲: 116
〜180）、及び平均身長 67.9インチ（範囲: 64〜72）で
あった。Ｎo.651の患者を除いて、患者は全てＨＩＶ疾
病のために逆転写酵素ヌクレオシド類似体を摂取してい
た。これらの患者のベースラインの平均ＣＤ４数は210.
8細胞／mm3（範囲: 17〜640）であった。
したエイズ関連カポジ肉腫（ＡＩＤＳ-ＫＳ）を有する
ＨＩＶ陽性の男性であった。この薬物動態学試験に参加
した患者（白人８人、黒人１人）は平均年齢 36.3歳
（範囲: 27.7〜48.5）、平均体重 154.5 kg（範囲: 116
〜180）、及び平均身長 67.9インチ（範囲: 64〜72）で
あった。Ｎo.651の患者を除いて、患者は全てＨＩＶ疾
病のために逆転写酵素ヌクレオシド類似体を摂取してい
た。これらの患者のベースラインの平均ＣＤ４数は210.
8細胞／mm3（範囲: 17〜640）であった。
【０１０７】薬物動態学: 種々の薬物動態学的パラメー
ターの平均（ＣＶ）値を表Ｖに示す。
ターの平均（ＣＶ）値を表Ｖに示す。
【０１０８】
【表５】
【０１０９】薬物動態学的評価はサイクル６〜11中に行
ったが、患者が受けた治療サイクル数と得られた薬物動
態学的値との間には関係はなかった。
ったが、患者が受けた治療サイクル数と得られた薬物動
態学的値との間には関係はなかった。
【０１１０】これらの各パラメーターのＣＶが３時間か
けて投与されたパクリタキセルのより高い用量で報告さ
れたものより低いことは注目に値する。これは用量がよ
り低い場合には、用量がより高い場合と比較して、より
少ない被験者間変動性を示し得ることを示唆している。
けて投与されたパクリタキセルのより高い用量で報告さ
れたものより低いことは注目に値する。これは用量がよ
り低い場合には、用量がより高い場合と比較して、より
少ない被験者間変動性を示し得ることを示唆している。
【０１１１】これは正式な薬剤−薬剤相互作用試験では
なかったが、患者は原因となっているＨＩＶ感染及び併
発性疾患を治療するために多数の作用剤も投与されてい
た。ＡＩＤＳ-ＫＳ患者は典型的には併用抗真菌剤を投
与されるので、パクリタキセルの薬物動態学をこれらの
併用イミダゾール抗真菌剤を投与されている６人の患者
とこれらを投与されなかった３人の患者で比較した。こ
れらの群間に差異はなかった。同様に、併用インジナビ
ル、即ちプロテアーゼインヒビターを投与されている５
人の患者の薬物動態学をこの作用剤を投与されていない
４人の患者の薬物動態学と比較しても顕著な差異の無い
ことが示された。２週間のインジナビル（800 mg１日３
回）後のパクリタキセルの薬物動態学的値の平均変化パ
ーセントを次の表に記載する。
なかったが、患者は原因となっているＨＩＶ感染及び併
発性疾患を治療するために多数の作用剤も投与されてい
た。ＡＩＤＳ-ＫＳ患者は典型的には併用抗真菌剤を投
与されるので、パクリタキセルの薬物動態学をこれらの
併用イミダゾール抗真菌剤を投与されている６人の患者
とこれらを投与されなかった３人の患者で比較した。こ
れらの群間に差異はなかった。同様に、併用インジナビ
ル、即ちプロテアーゼインヒビターを投与されている５
人の患者の薬物動態学をこの作用剤を投与されていない
４人の患者の薬物動態学と比較しても顕著な差異の無い
ことが示された。２週間のインジナビル（800 mg１日３
回）後のパクリタキセルの薬物動態学的値の平均変化パ
ーセントを次の表に記載する。
【０１１２】
【表６】
【０１１３】身上調査的又は経済的状態が得られた薬物
動態学的試料に影響を与えたかどうかを決定するために
多数の分析を行った。患者の年齢と種々の薬物動態学的
パラメーター間に顕著な関係はなかった：［Ｃmax（ｒ2
＝0.26）、ＡＵＣlast（ｒ2＝0.14）、ＣＬ（ｒ2＝0.1
1）及びＶds s（ｒ2＝0.14）］。
動態学的試料に影響を与えたかどうかを決定するために
多数の分析を行った。患者の年齢と種々の薬物動態学的
パラメーター間に顕著な関係はなかった：［Ｃmax（ｒ2
＝0.26）、ＡＵＣlast（ｒ2＝0.14）、ＣＬ（ｒ2＝0.1
1）及びＶds s（ｒ2＝0.14）］。
【０１１４】中程度の肝機能試験の上昇を有する２,３
人の患者の試験から、肝機能の損傷は全身循環からのパ
クリタキセルの排除速度の中程度の低下と関連している
可能性があると結論された。
人の患者の試験から、肝機能の損傷は全身循環からのパ
クリタキセルの排除速度の中程度の低下と関連している
可能性があると結論された。
【０１１５】以前の試験で、或る値を超えて維持された
薬剤値は、白血球数（ＷＢＣ）と絶対好中球数（ＡＮ
Ｃ）の減少の発生率がより高いことと関係のあることが
示唆された。パクリタキセル値が0.1又は0.05μＭを超
えた時間のデータとＷＢＣ及びＡＮＣの変化の間の相関
関係を決定することはできなかった。５人の患者は、こ
の試験に参加している間に等級３の非血液学的毒性［脱
毛症（Ｎ＝３）、胸やけ（Ｎ＝１）及びＡＬＴの増加
（Ｎ＝１）］を示していたが、脱毛症の２人の報告は共
に薬物動態学的試験日前に生じていた。これらの有害事
象（3650 ng・hr/mL）を発現した患者から得られたＡＵ
Ｃ値においては発現しなかった患者（3426 ng・hr/mL）
と比較して認められるほどの差異はなかった。
薬剤値は、白血球数（ＷＢＣ）と絶対好中球数（ＡＮ
Ｃ）の減少の発生率がより高いことと関係のあることが
示唆された。パクリタキセル値が0.1又は0.05μＭを超
えた時間のデータとＷＢＣ及びＡＮＣの変化の間の相関
関係を決定することはできなかった。５人の患者は、こ
の試験に参加している間に等級３の非血液学的毒性［脱
毛症（Ｎ＝３）、胸やけ（Ｎ＝１）及びＡＬＴの増加
（Ｎ＝１）］を示していたが、脱毛症の２人の報告は共
に薬物動態学的試験日前に生じていた。これらの有害事
象（3650 ng・hr/mL）を発現した患者から得られたＡＵ
Ｃ値においては発現しなかった患者（3426 ng・hr/mL）
と比較して認められるほどの差異はなかった。
【０１１６】パクリタキセル投与に対して部分的に応答
した５人の患者と薬物動態学試験の時点で応答していな
かった４人の患者の薬物動態学には明白な差異はなかっ
た。残りの患者のうち３人は試験中に部分的に応答する
ようになっていた。
した５人の患者と薬物動態学試験の時点で応答していな
かった４人の患者の薬物動態学には明白な差異はなかっ
た。残りの患者のうち３人は試験中に部分的に応答する
ようになっていた。
【０１１７】この試験の結果は、３時間かけて投与され
た100 mg/m2の用量後のパクリタキセルへの暴露が、固
形腫瘍を有する癌患者において上記と同一の間隔で投与
された135 mg/m2及びそれ以上の慣用的な用量で報告さ
れたものよりかなり低いことを証明している。パクリタ
キセルの体内クリアランスと分布量は、以前に試験され
た高用量と比較してこの低用量のパクリタキセルで約２
倍〜６倍高かった。上記のより高い用量と同様に、パク
リタキセルの薬物動態学は非直線的であると思われる。
この用量での患者間変動性は以前の試験で認められたも
のより低い。
た100 mg/m2の用量後のパクリタキセルへの暴露が、固
形腫瘍を有する癌患者において上記と同一の間隔で投与
された135 mg/m2及びそれ以上の慣用的な用量で報告さ
れたものよりかなり低いことを証明している。パクリタ
キセルの体内クリアランスと分布量は、以前に試験され
た高用量と比較してこの低用量のパクリタキセルで約２
倍〜６倍高かった。上記のより高い用量と同様に、パク
リタキセルの薬物動態学は非直線的であると思われる。
この用量での患者間変動性は以前の試験で認められたも
のより低い。
【０１１８】薬剤−薬剤又は薬剤値と有効性若しくは毒
性の顕著な相互作用は認められなかった。
性の顕著な相互作用は認められなかった。
【０１１９】勿論、上記は本発明の好ましい実施態様だ
けに関するものであり、そして下記の請求の範囲に記載
した本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発
明では多数の修正又は改変を行うことができると理解す
べきである。
けに関するものであり、そして下記の請求の範囲に記載
した本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発
明では多数の修正又は改変を行うことができると理解す
べきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ケネス デュチン アメリカ合衆国 33332 フロリダ フッ ト．ロウダーデール シプレス レーン 2679番地 (72)発明者 スーザン グリフィング アメリカ合衆国 33139 フロリダ マイ アミビーチ アパートメント 805 テン ス ストリート 1045番地 (72)発明者 グレゴリー アール． ハリーマン アメリカ合衆国 33133 フロリダ ココ ナット グローブ マラガ アベニュー 4011番地 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BA02 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZC55
Claims (13)
- 【請求項１】 タキサンの有効用量を１種以上のプロテ
アーゼインヒビターと共にヒトに投与することを含むエ
イズ関連カポジ肉腫の治療方法。 - 【請求項２】 １種以上の逆転写酵素インヒビターを共
に投与することを更に含む請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 タキサンの前記用量が２週間毎に30〜20
0 mg/m2である請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 タキサンの前記用量が２週間毎に50〜15
5 mg/m2である請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】 タキサンの前記用量が２週間毎に100 mg
/m2である請求項１に記載の方法。 - 【請求項６】 前記ヒトが、リポソームアントラサイク
リンによる治療法が無効であっったヒトである請求項１
に記載の方法。 - 【請求項７】 前記ヒトが、リポソームドキソルビシン
による治療法が無効であったヒトである請求項１に記載
の方法。 - 【請求項８】 前記ヒトが、アドリアマイシン、ブレオ
マイシン又はビンクリスチンの組合せ物による治療法が
無効であったヒトである請求項１に記載の方法。 - 【請求項９】 前記ヒトが、リポソームアントラサイク
リンとアドリアマイシン、ブレオマイシン又はビンクリ
スチンの組合せ物による治療法が無効であったヒトであ
る請求項１に記載の方法。 - 【請求項１０】 前記ヒトが、２種以上の先行する細胞
毒性化学療法が無効であったヒトである請求項１に記載
の方法。 - 【請求項１１】 前記ヒトが約10週間の誘導療法を受け
る請求項１に記載の方法。 - 【請求項１２】 ８〜30日毎にタキサンの有効用量を投
与することを含む、約10週間の誘導療法に応答したカポ
ジ肉腫患者の維持療法の方法。 - 【請求項１３】 タキサンの前記用量が50〜100 mg/m2
の間である請求項１２に記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32449499A JP2001114685A (ja) | 1999-10-08 | 1999-10-08 | エイズ関連カポジ肉腫の治療のための方法および組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32449499A JP2001114685A (ja) | 1999-10-08 | 1999-10-08 | エイズ関連カポジ肉腫の治療のための方法および組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001114685A true JP2001114685A (ja) | 2001-04-24 |
Family
ID=18166441
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32449499A Pending JP2001114685A (ja) | 1999-10-08 | 1999-10-08 | エイズ関連カポジ肉腫の治療のための方法および組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001114685A (ja) |
-
1999
- 1999-10-08 JP JP32449499A patent/JP2001114685A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Marik | Low-dose dopamine: a systematic review | |
| Chaowagul et al. | A comparison of chloramphenicol, trimethoprim-sulfamethoxazole, and doxycycline with doxycycline alone as maintenance therapy for melioidosis | |
| Kirsten et al. | The safety and tolerability of oral AZD5069, a selective CXCR2 antagonist, in patients with moderate-to-severe COPD | |
| He et al. | Capecitabine “metronomic” chemotherapy for palliative treatment of elderly patients with advanced gastric cancer after fluoropyrimidine-based chemotherapy | |
| Randolph et al. | The effect of cortisone on bronchial asthma | |
| Syrigou et al. | Hypersensitivity reactions to oxaliplatin and other antineoplastic agents | |
| WO2014164281A1 (en) | Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of anaphylaxis | |
| US6334445B1 (en) | Methods and compositions for treatment of ovarian cancer | |
| Spiro et al. | Complications of lung cancer treatment | |
| Garnock-Jones | Riociguat: a review of its use in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension or pulmonary arterial hypertension | |
| Valero | Managing ixabepilone adverse events with dose reduction | |
| JP2001114685A (ja) | エイズ関連カポジ肉腫の治療のための方法および組成物 | |
| JP2002518297A (ja) | エイズ関連カポジ肉腫の治療のための方法および組成物 | |
| Diéras et al. | A multicenter phase II study of cisplatin and docetaxel (Taxotere) in the first-line treatment of advanced ovarian cancer: a GINECO study | |
| WO2021199006A1 (en) | Anti-cd6 antibody compositions and methods for treating and reducing negative effects of a coronavirus including covid-19 | |
| KR20010005949A (ko) | 에이즈 관련 카포시 육종 치료방법 및 조성물 | |
| Garbe | Antimicrotubule agents | |
| Prameswari et al. | Managing Covid-19 in patients with heart failure: current status and future prospects | |
| Salemis | Rivaroxaban-induced chest wall spontaneous expanding hematoma | |
| Clarke et al. | Potentially serious drug interactions secondary to high‐dose diltiazem used in the treatment of pulmonary hypertension | |
| Nieto et al. | Phase I and pharmacokinetic study of docetaxel combined with melphalan and carboplatin, with autologous hematopoietic progenitor cell support, in patients with advanced refractory malignancies | |
| Kobayashi et al. | Acute kidney injury incidence in patients with hematological malignancy treated with meropenem and vancomycin for febrile neutropenia | |
| Deb et al. | Comparison between platelet rich plasma injection, corticosteroid injection and short-wave diathermy in the management of pain and the improvement of functional outcome in the patients suffering from adhesive capsulitis of the shoulder: A randomized controlled trial | |
| Price et al. | Nicotine and Inflammatory Disease in Humans: A Systematic Review | |
| Crisostomo et al. | The great mimicker: A case report of an extensive pyoderma gangrenosum in a 39-year-old Filipino female treated with systemic corticosteroids and antibiotics |