CN1273530A - 加强静脉内雌莫司汀磷酸盐作用的方法 - Google Patents
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Abstract
雌莫司汀磷酸盐是一种抗有丝分裂的化疗药物,具有确定的抗癌疗效。本发明描述了加强静脉内雌莫司汀磷酸盐的治疗效果的方法。本发明提供了能以超过1300mg的大剂量一次性给药的静脉内雌莫司汀磷酸盐。由此有效地改善了雌莫司汀磷酸盐的药代动力学。进一步提供的是,雌莫司汀磷酸盐可以静脉内给药,用在与其他化疗剂的联合制度中。利用静脉内雌莫司汀磷酸盐制剂达到的治疗上的优点可应用于多种癌症的治疗,包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、黑素瘤和其他癌症。
Description
本申请要求美国临时申请60/079542号为优先权，其申请日为1998年3月27日。
发明背景
发明领域
本发明涉及雌莫司汀磷酸盐作为大剂量输液的用途，雌莫司汀磷酸盐是一种雌二醇-17b-磷酸盐的非氮芥氨基甲酸酯衍生物。本发明进一步涉及静脉内给药的雌莫司汀磷酸盐作用的方法和通过雌莫司汀磷酸盐静脉内给药来治疗癌症的方法。
背景技术的讨论
已经证明细胞毒作用是由完整的雌莫司汀分子所引起的(Hartley-Asp，1982)。组织培养研究显示，雌莫司汀(EM)是一种抗有丝分裂剂，具有阻滞分裂中期的肿瘤细胞分化，这种阻滞作用视剂量而定(Hartley-Asp，1984)。中期停止已知是由药物对微管结构的干扰作用所引起的，该微管结构形成有丝分裂纺锤体。借助于免疫组织化学研究表明，对分裂间期微管与剂量有关的障碍作用发生在培养的人前列腺细胞中(Mareel 1988，Dahllof 1993)。体外EM处理抑制了仅由微管蛋白组成的微管形成，这就证明EM直接干扰微管蛋白(Dahllof，1993)。另外，已经证实了它与微管有关的蛋白质(MAPs)的干扰作用(Stearns，1988)。MAPs是大分子蛋白质，据信对稳定微管有重要作用。体内已经确认，EM表现出抗有丝分裂剂的作用机制(Eklv，1992)。
因此，雌莫司汀磷酸盐是一种抗有丝分裂剂，目前用于治疗严重前列腺癌。作为单一的试剂，它对激素不应的前列腺癌的活性比得上由国家前列腺癌项目在一系列多机构、随机化试验中所研究的其他几种细胞毒试剂(Murphy，1983)。该药物通常是以10-15mg/kg/天的剂量口服给药的，也有若干国家批准了静脉内给药。不过，雌莫司汀磷酸盐在静脉内给药时，是按照平行于口服给药剂量的预定方案进行的，也就是说建议剂量为每天静脉内给以300-600mg，通常在连续几天内反复给药。然后再口服给药。
在公开的资料中，可以找到先用静脉内制剂治疗、然后再进行口服治疗的大约500例患者的详细情况。在这些研究中典型的情况是，先每天使用300-600mg，静脉内给药7-21天，然后每天口服给药。给药时通过缓慢的静脉内注射或大丸剂的方式，剂量为300mg/天，外周静脉内注射部位的血栓静脉炎和局部刺激作用被认为是要求在多数患者中确立中枢静脉给药或治疗停止的给药方法的主要局限。在450mg/天的剂量水平下，Nagel和Klln(1977)说该剂量水平导致如此“严重的胃肠道问题，因此采用300mg/天作为每天静脉内给药的最大剂量”。在由Andersson等编辑的一部著作中，在245例接受300-600mg/天给药21天、然后是相同剂量每周一次或两次给药2个月的患者中，20％患者表现血栓静脉炎，17％表现胃肠道问题，9％表现肝功能障碍。由该反复性给药方案导致的毒性作用通常要求停止给药(Lundgren，1995)。Maier(1990)报道，以900mg/天静脉内给药7-10天、然后进行口服治疗的患者中，有11至18例(61％)虽没有静脉炎，但出现严重的肝问题，并且有一例由于毒性肝功能衰竭死亡。
因此，现有技术的典型情况是利用雌莫司汀磷酸盐的静脉内制剂作为单一试剂，继之以长期口服雌莫司汀的疗法。而且，由于毒性，一般认为大剂量雌莫司汀磷酸盐的静脉内给药是应当禁止的。对现有技术来说，雌莫司汀磷酸盐以可行的静脉内方式单次量、大剂量给药，既不是已知的，也不是显而易见的。尽管口服给药剂量曾高达1200mg/m2(Keren-Rosenberg，1997)，不过药物代谢和生物利用度上的差异不允许对大剂量的静脉内制剂进行推断，因为口服给药后的氧化雌莫司汀(estromustine)的相对生物利用度仅为44％(Gunnarsson，1984)，还因为与静脉内制剂相反，口服制剂中的磷酸盐部分发生脱磷酸作用。而且，现有技术并不知道静脉内雌莫司汀磷酸盐能够用在联合的化疗方案中，包括大剂量静脉内雌莫司汀磷酸盐的使用。而且，现有技术也不知道，静脉内雌莫司汀磷酸盐除了前列腺癌适应症以外，还对许多癌症具有临床效用。
在前人的工作中，本发明的共同发明人Beryl Hartley-Asp博士第一个认识到雌莫司汀磷酸盐与其他细胞毒试剂的协同作用(Mareel，1988)。若干实验证明，长时间接受雌莫司汀是实现提高功效所必需的。因此，每日给药被视为是必需的，使得按以前静脉(IV)制剂资料使用口服制剂，暗示用IV给药在临床上不会达到恒定的较高水平。
雌莫司汀和其他很多细胞毒试剂已显示出体外对细胞的附加的且可能是协同的抗微管作用(Mareel 1988，Speicher 1992，Pienta 1993，Batra 1996)。因此，对人使用雌莫司汀磷酸盐口服制剂完成了雌莫司汀磷酸盐和其他药物的组合。联合使用雌莫司汀磷酸盐与长春花碱已经进行了激素不应的前列腺癌的II期试验(Seidman 1992，Hudes1992，Pienta 1994，Hudes 1996)。在这些试验中，88例患者证实前列腺特异性抗原减少了50-75％。最常见的毒性也缓和成为中度恶心。特别值得注意的是，显著的心血管毒性的发生率为10.5％(4/37)，包括一例深度静脉血栓形成(DVT)，一例心肌梗塞，一例充血性心衰发作，和一例可逆的神经病，这些患者需要停止治疗，这些毒性作用是由雌莫司汀磷酸盐引起的。在由Pienta等(1994)进行的另一个II期试验中，雌莫司汀磷酸盐(口服)与依托泊甙联合使用。评价了五十二例患者：包括20例软组织疾病患者，其中观察到3例完全反应(CR)(15％)，6例部分反应(PR)(30％)。32例骨转移肿瘤患者中，8例改善(25％)，12例稳定(38％)。共有13例男性(25％)的前列腺特异性抗原减少了75％，28例男性(54％)减少了50％。对十七例激素不应的前列腺癌患者进行了紫杉酚(Hudes，1992)与雌莫司汀磷酸盐的I-II期研究。六例患者的减少水平是可测量的，其中3例的PR为2+、6和8个月。前列腺特异性抗原(PSA)减少≥50％的占58.8％。反应的中位持续时间为7个月。2例患者发生3-4级粒性白细胞减少和粘膜炎，70.5％发生1-2级恶心，一例患者为3级。8例患者(47％)见到水肿，6例患者(35.2％)发生1-3级一过性肝脏酶水平升高。
最近的一项研究中，Petrylak等(1997)用逐步增加剂量的docetaxel与雌莫司汀磷酸盐口服给药证明，总的前列腺特异性抗原反应率为62％。在二维可测量的疾病患者中，3例(43％)实现了淋巴结的部分反应，1例实现了坐骨群的较小反应。这证明，与口服雌莫司汀的联合治疗是有效的。不过，联合静脉内雌莫司汀磷酸盐与这些细胞毒试剂是本领域所未知的。雌莫司汀磷酸盐的口服与静脉内制剂在代谢上的差异，特别是关于磷酸盐部分，使与静脉内制剂的联合疗法是非显而易见的。
与其他抗有丝分裂剂不同的是，雌莫司汀磷酸盐的作用似乎依赖于雌莫司汀结合蛋白(EMBP)的存在(Eklv，1996)。这一点仅是在正常条件下的前列腺中发现的(Forsgren 1979，Flucher 1989)。不过，在很多癌性组织，以及前列腺肿瘤，例如肺、乳腺神经胶质瘤、结肠、胰腺中也鉴别出了类似的蛋白质(Bjrk 1991，Bergh 1988，Eklv1996，Edgren 1996，Von Schoultz 1994，Bergenheim 1993)。这种蛋白质与雌莫司汀及氧化雌莫司汀(EaM及EoM)结合的亲和力非常高，被认为是负责将EoM选择性保留在前列腺肿瘤中，其中在分别用雌莫司汀磷酸盐口服和静脉内给药治疗的前列腺癌患者中发现，血浆/肿瘤之比为1∶6至1∶11(Norlen 1988，Walz 1988)。最近，我们已经证实了在雌莫司汀磷酸盐一次性静脉内对患者给药后，在彻底的前列腺切除术之前的人前列腺肿瘤中EMBP水平与EaM及EoM水平之间的相互关系，说明EMBP可能是药物保留的原因(Walz，1996)。
作为参考文献，本发明除全文引用1998年3月27日申请的美国临时申请60/079542号外，还引用下列参考文献：
1.Andersson SB，Lundgren R，Svensson L：气相色谱测量血浆中四种雌莫司汀磷酸盐的代谢物(Gas chromatographic determination of fourmetabolites of estramustine phosphate on plasma)，Acta Pharm.Suec 19：1-10，1982；
2..Batra S，Karlsson R，Witt L：雌莫司汀增强长春花碱和阿霉素在前列腺肿瘤细胞中的细胞毒作用(Potentiation by estramustine of the cytotoxiceffect of vinblastine and doxorubicin in prostatic tumor cells)，Int J Cancer68：1-6，199；
3.Bergenheim AT，Gunnarsson PO，Edman K，von Schoultz E，Hariz MIHenriksson R：在人体恶性脑肿瘤中雌莫司汀的吸收与保留以及雌莫司汀结合蛋白的存在(Uptake and retention of estramustine and the presence ofestramustine binding protein in malignant brain tumors in humans)，Br JCancer 67：358-361，1993；
4.Bergh J，Bjrk P，Westlin J-E，Nilsson S：雌莫司汀结合有关蛋白在人肺癌细胞株内的表达(Expression of an Estramustine-binding associatedprotein in human lung cancer cell lines)，Cancer Res 48：4615-4619，1988；
5.Bjrk P，Borg A，Fern M，Nilsson S：雌莫司汀结合蛋白(EMBP)在人乳腺癌和恶性黑素瘤中的表达与部分特性记述(expression and partialcharacterization of estramustine-binding protein(EMBP)in human breastcancer and malignant melanoma)，Anticancer Res 11(3)：1173-1182，1991；
6.bjrk P，Jonsson U，Andrén-Sandberg ：雌莫司汀磷酸盐(Estracyt)在鼠和不同于胰腺雌激素结合蛋白的人胰腺中的细胞毒代谢物的结合位点(Binding sites for the cytotoxic metabolites of Estramustinephosphate(Estracyt)in rat and human pancreas that are distinct frompancreatic Estrogen-binding protein)，Pancreas 6：1：77-89，1991；
7.Dahllf B，Hartley-Asp B，Billstrm A，Cabral F：雌莫司汀通过与微管蛋白结合解聚微管(Estramustine depolymerizes microtubules by bindingto tubulin)，Cancer Res 53：4573-4581，1993；
8.Edgren M，Westlin JE，Letocha et al：在肾细胞瘤免疫组织化学法、免疫闪烁照相法中的雌莫司汀结合蛋白(EMBP)以及体外雌莫司汀的有效作用(Estramustine-binding protein(EMBP)in renal cell carcinomaimmunohistochemistry，immunoscintigraphy and in vitro estramustineeffects)，Acta Oncol 35(4)：483-488，1996；
9.Eklv S et al.，雌莫司汀体内对人前列腺瘤细胞的非雌激素抑制细胞作用的根据(Evidence for a non-estrogenic cytostatic effect ofestramustine on human prostatic carcinoma cells in vivo)，The Prostate20：43-50；1992；
10.Eklv S，Mahdy E，Wester K et al.：在四种不同细胞株内雌莫司汀结合蛋白(EMBP)的含量及其与雌莫司汀诱发的中期停滞的相关性(Estramustine-binding protein(EMBP)content in four different cell lines andits correlation to estramustine induced metaphase arrest)，Anticancer Res16(4A)：1819-1822，1996；
11.Flüchter S，Nelde HJ，Bjrk P et al.：治疗对雌莫司汀结合蛋白(EMBP)在前列腺癌症患者中表达的影响：免疫组织化学法的研究(Effect of treatment on the expression of estramustine-binding protein(EMBP)in prostatic cancer patients：An immunohistochemical study)，TheProstate 14：27-43，1989；
12.Forsgren B，Bjrk P，Carlstrm K，Gustafsson J，Pusette A，Hogberg B：在鼠前列腺中与雌莫司汀、雌二醇-17β的氮芥衍生物结合的主要蛋白的提纯与分布(Purification and distribution of a major protein inrat prostate that binds estramustine，a nitrogen mustard derivative of estradiol-17β)，Proc.Natl.Acad.Sci USA：76：3149-3153，1979；
13.Gunnarsson PO，Andersson S-B，Johansson S-A et al.：雌莫司汀磷酸盐(Estracyt)在前列腺癌症患者中的药物代谢动力学(Pharmacokinetics of estramustine phosphate(Estracyt)in prostatic cancerpatients)，Eur J.Clin.Pharmacol，26：113-119，1984；
14.Gunnarsson PO，Plym Forshell G，Fritjofsson A，Norlén BJ：在以不同剂量的雌莫司汀磷酸盐((Estracyt)治疗的前列腺瘤患者中雌莫司汀磷酸盐及其主要代谢物的血浆浓度(Plasma concentration ofEstramustine phosphate and its major metabolites in patients with prostaticcarcinoma treated with different doses of Estramustine phosphate(Estracyt))，Scand J.Urol Nephrol 15：201-206，1981；
15.Hartley-Asp B：在两例人前列腺瘤细胞株DU 145和PC-3内雌莫司汀诱发的有丝分裂停滞(Estramustine induced mitotic arrest in two humanprostatic carcinoma cell lines DU 145 and PC-3)，The Prostate 5：93-100，1984；
16.Hartley-Asp B，Gunnarsson PO：用雌莫司汀、nor-nitrogenmustard、雌二醇和人前列腺癌细胞株(DU 145)的睾酮处理后的生长与存活细胞(Growth and cell survival following treatment withestramustine，nor-nitrogen mustard，estradiol and testosterone of a humanprostatic cancer cell line(DU 145))，J Urology 127：818-822，1982；
17.hudes G，Obasaju C，Chapman A，Gallo J，McAleer C，Greenberg R：Paclitaxel和雌莫司汀的I期研究：在激素不应前列腺癌中的初步活性(Phase I study of Paclitaxel and Estramustine：Preliminary activity inhormone refractory prostate cancer)，Sem Oncol，vol.22：3，Suppl 6：6-11，1995；
18.Hudes GR，Greenberg R，Krigel RL，Fox S，et al.：雌莫司汀和长春花碱，两种微管抑制剂，在激素不应前列腺癌中的II期研究(Phase IIstudy of estramustine and vinblastine，two microtubule inhibitors，inhormone-refractory prostate cancer)，J Clin Oncol 10：1754-1761，1992；
19.Keren-Rosenberg，S.Muggia，FM：雌莫司汀磷酸盐和紫杉醇在严重乳腺癌患者体内的反应：I期研究(Response to estramustine phosphateand paclitaxel in patients with advanced breast cancer：A Phase I Study)，Seminars in Oncology 24：5 S3-26-S3-29，1997；
20.Lindberg B：用Estracyt使前列腺瘤快速好转的治疗(Treatment ofrapidly of progressing prostatic carcinoma with Estracyt)，Journal of Urol108：303-305，1972；
21.Maier U，Hienert G，Simak R：雌莫司汀磷酸盐在前列腺继发性抗激素的肿瘤中(Estramustine phosphate in secondary hormone-resistantcarcinoma of the prostate)，Eur Urol 17：216-218，1990；
22.Mareel MM，Storme GA，Dragonetti CH，De Bruyne GK，Hartley-Asp B，Segers JL，Rabaey ML，：雌莫司汀对恶性MO4鼠细胞和体外对DU145人前列腺肿瘤细胞的抗侵害活性(Antiinvasive activity of estramustineon malignant MO4 mouse cells and DU 145 human prostate carcinoma cellsin vitro)，Cancer Res.，48：1842-1849，1988；
23.Murphy GP，Slack NH，Mittleman A：使用雌莫司汀磷酸盐(Estracyt，Emcyt)的经验(Experiences with Estramustine Phosphate(Estracyt，Emcyt)in prostate cancer)，Seminars in oncology 10(3)Suppl 3，34-42，1983；
24.Nagel R，Klln C-P：用雌莫司汀磷酸盐治疗严重的前列腺肿瘤(Treatment of advanced carcinoma of the prostate with estramustinephosphate)，British Journal of Urol 49：73--79，1977；
25.Norlén，B.J.，Andersson S.B.，Bjrk P.，Gunnarsson PO.，Fritjofsson，雌莫司汀磷酸盐(Estracyt)代谢物在前列腺癌中的吸收(Uptake ofEstramustine phosphate(Estracyt)metabolites in prostate cancer)，Journal ofUrology 140：1058-1062，1988；
26.Petrylak DP，Shelton GB，Mac Arthur RB et al.：Docetaxel-雌莫司汀在雄激素不敏感的前列腺癌中的I期试验(Phase I trial of Docetaxel-Estramustine in androgen insensitive prostate cancer)，Cancer Investigation16，Suppl 62，1997；
27.Pienta KJ，Lehr JE：借助于雌莫司汀和依托泊甙抑制前列腺癌的生长：在核基质下相互作用的依据(Inhibition of prostate cancer growth byestramustine and etoposide：Evidence for interaction at the nuclear matrix)，Journal of Urol 149：1622-1625，1993；
28.Pienta KJ，Redman B，Hussain M，Cummings G et al.：在激素不应前列腺癌中口服雌莫司汀和口服依托泊甙的II期评价(Phase IIevaluation of oral estramustine and oral etoposide in hormone-refractoryadenocarcinoma of the prostate)，J Clin Oncol 12：2005-2012，1994；
29.Seidman AD，Scher HI，Petrylak D，Dershaw DD，Curley T：雌莫司汀和长春花碱：前列腺特异抗原作为激素不应前列腺癌的临床试验终点的用途(Estramustine and vinblastine：Use of prostate specific antigen asa clinical trial end point for hormone refractory prostatic cancer)，J Urol147：931-934，1992；
30.Speicher LA，Barone L，Tew KD：雌莫司汀和紫杉酚在人前列腺肿瘤细胞株中的复合抗微管活性(Combined antimicrotubule activity ofestramustine and Taxol in human prostatic carcinoma cell lines)，Cancer Res52：4433-4440，1992；
31.Steams M，Tew KD：雌莫司汀与MAP-2结合以体外抑制微管形成(Estramustine binds MAP-2 to inhibit microtubule assembly in vitro)，JCell Science 89：331-342，1988；
32.von Schoultz E，Carlstrm K，Henriksson R et al.：初生肿瘤中的雌莫司汀结合蛋白和恶性黑素瘤的转移酶(metastases)(Estramustine bindingprotein in primary tumors and metastases of malignant melanoma)，Melanoma Res 4(6)：401-405，1994；
33.Walz PH，Bjrk P，Edman K，Gunnarsson PO，Hartley-Asp B：单次量输注前列腺癌患者后雌莫司汀磷酸盐代谢物雌莫司汀的吸收和分布(Uptake and distribution of the estramustine-phosphate metaboliteestrsmustine after single-dose injection in patients with prostatic cancer)，AktUrol 27：92-93，1996；
34.Lundgren.R，Estracyt intravenost for behandling avhormonreftraktarprostatacancer：Svenska Lakaresallskapets Rikstamma，1995。
发明概述
本发明描述了加强静脉内给药的雌莫司汀磷酸盐的治疗用途和功效的方法。该方法提供了剂量超过1300mg的雌莫司汀磷酸盐的静脉内给药。它还提供了剂量超过950mg/m2(每平方米体表面积毫克数)的雌莫司汀磷酸盐的静脉内给药。它进一步提供了雌莫司汀磷酸盐的一次性、大剂量静脉内给药，而且给药可以是每周或更长时间一次。本发明优化了药代动力学，使治疗效果达到最大，进一步使静脉内雌莫司汀磷酸盐与其他治疗联合使用成为可能，包括其他进一步提高治疗效果的化疗。本发明能够使用静脉内雌莫司汀磷酸盐作为多种类型肿瘤，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、结肠直肠、黑素瘤、胰腺和脑癌的疗法。
因此，本发明的一个应用是提供大剂量的雌莫司汀磷酸盐静脉内治疗，其中剂量超过950mg/m2。
另一个应用是提供静脉内给药的方案，由此该方案能够优化雌莫司汀磷酸盐的药代动力学及其代谢产物，使毒性最小，以及由此所述优选法进一步使联合治疗方案方便有效。
因此，本发明的一个应用是允许静脉内雌莫司汀磷酸盐与其他治疗制度联合使用，包括细胞毒化疗。
本发明的另一个应用是提供一种方法，该方法提高了雌莫司汀磷酸盐或其代谢产物与雌莫司汀结合蛋白或雌莫司汀结合蛋白样蛋白质(EMBP)结合的饱和度，延长了结合的持续时间。
由此，本发明提供通过静脉内给药治疗具有EMBP的癌症的应用，包括但不限于前列腺、乳腺、肺、卵巢、结肠直肠、黑素瘤、胰腺和脑癌。
本发明的另一个应用是提供快速缓解癌症继发症状的方法，包括但不限于由癌症引起的疼痛和尿路梗阻。
另外，本发明进一步使这些应用能够适用于不受制剂支配的静脉内雌莫司汀磷酸盐。由此，本发明提供游离药物、蛋白质结合药物或脂质体内药物形式的雌莫司汀磷酸盐输液。
由此，本发明描述了一种雌莫司汀磷酸盐制剂，其中的雌莫司汀磷酸盐和脂质体一起以静脉内方式给药。
因此，本发明的方法是极为出人意料的，该方法中，安全并且以有效方案给药的剂量能够达到900mg/m2以上(一般每剂大于1300mg)。
本发明给出了静脉内雌莫司汀与其他化疗剂联合使用的优点。本发明进一步给出了大剂量静脉内雌莫司汀与其他化疗剂联合使用的优点。
我们在本发明中给出，静脉内雌莫司汀磷酸盐可以用于治疗具有高水平EMBP样蛋白(这里简称为EMBP)的肿瘤。
根据比较雌莫司汀磷酸盐口服给药后的药代动力学数据与大剂量雌莫司汀磷酸盐静脉内给药后的药代动力学数据，可以认识到本发明新颖的和非显而易见的应用。有关大剂量静脉内雌莫司汀磷酸盐的药代动力学和毒性数据是本技术领域未知的。雌莫司汀磷酸盐口服给药后在人体内的主要代谢步骤是，雌莫司汀磷酸盐通过脱磷酸作用成为雌莫司汀(EM)，然后在17位氧化成为氧化雌莫司汀(EoM)，后者是EM的雌酮类似物。当雌莫司汀磷酸盐按每日口服方案给药时，血浆中找到的主要代谢产物是EoM。基于氧化雌莫司汀的相对生物利用度大约是44％(Gunnarsson，1984)。静脉内给药后，血浆中最初找到的是雌莫司汀磷酸盐，但是它迅速水解为与口服给药后所找到的相同代谢产物，主要代谢产物是氧化雌莫司汀。雌莫司汀和氧化雌莫司汀通过氨基甲酸酯分解分别产生大约15％雌二醇和雌酮而进一步代谢(Gunnarsson，1981，1984)。我们已经证实，大剂量静脉内给药后，主要代谢产物氧化雌莫司汀意外地长时间可供利用，这可以带来意外的临床上的有益效果。以前的用300mg单次量静脉内给药治疗的患者数据证明，氧化雌莫司汀的消除半存留期为10-20小时。主要消除途径是雌莫司汀磷酸盐代谢为雌莫司汀、氧化雌莫司汀、雌二醇和雌酮。特别重要的雌莫司汀磷酸盐功效数据是雌莫司汀磷酸盐的半存留期(图1)和主要的细胞毒代谢产物氧化雌莫司汀(图2)。通过应用本发明的方法，我们证实了这个新发现：雌莫司汀磷酸盐以1000mg/m2的大剂量一次性、静脉内给药后，氧化雌莫司汀的半存留期大约是100小时(图2)。这项发现进一步使大剂量静脉内雌莫司汀磷酸盐的治疗应用成为可能。
附图的简要说明
参考下列详细说明，并结合附图，有助于更好地对本发明及其很多优点有一个完整的理解，其中：
图1阐述在磷雌氮芥(Estracyt)一次性静脉内给药后，雌莫司汀磷酸盐的浓度(平均±SEM，N＝4+4+3)，给药剂量为1000mg(范围980-1070mg)、1000mg/m2和1500mg/m2；
图2阐述在磷雌氮芥一次性静脉内给药后，氧化雌莫司汀的浓度(平均±SEM，N＝4+4+3)，给药剂量为1000mg(范围980-1070mg)、1000mg/m2和1500mg/m2。
优选实施方式的详细说明
本发明给出，雌莫司汀磷酸盐能够以950mg/m2以上(即大于1300mg)的剂量给药。
如下实现本发明的方法。在优选的方法中，雌莫司汀磷酸盐给药的一次性输液剂量超过950mg/m2。静脉内给药既可以通过中枢、也可以通过外周静脉内途径。在制备目标药物的过程中，用于静脉内给药的雌莫司汀磷酸盐包装内含物是溶解形式，其中的包装内含物可以由下列组成、但不限于雌莫司汀磷酸盐的葡甲胺盐在小瓶中的冻干粉末，或者是类似的冷冻干燥的雌莫司汀磷酸盐，先将其溶于无菌水，例如每300mg雌莫司汀磷酸盐溶于5ml无菌水，或溶于5％葡萄糖水溶液，用于静脉内给药。在优选的方法中，使用5％葡萄糖水溶液作为稀释剂。在优选的方法中，在制备溶解形式药物的过程中，不应当摇振、而应当缓慢颠倒进行混合。然后得到溶液，用作静脉内输液，具有优选的输注持续时间，为30分钟至3小时，由此输液超过1-2小时是安全和方便的方法。盐水溶液可导致药物沉淀，因此不是输液的优选。
当雌莫司汀磷酸盐通过外周静脉内途径给药时，优选利用更长的输液持续时间和更大的总输液体积，以使对血管的刺激作用最小。或然地，雌莫司汀磷酸盐溶液可以与不等量、但优选为3-5％人白蛋白或其他血浆蛋白混合，包括合成血浆蛋白，以实现雌莫司汀磷酸盐的蛋白质结合，从而减少任何可能的血管损伤。
使用雌莫司汀磷酸盐的其他制剂或配方可以进一步实现本发明。一种特别有利的化疗剂雌莫司汀磷酸盐的制剂涉及将雌莫司汀磷酸盐与脂质体结合输液(这里称之为脂质体包封的雌莫司汀磷酸盐或脂质体雌莫司汀)，使雌莫司汀磷酸盐能够通过外周或中枢静脉、以大剂量和低于1300mg的剂量输液。在一种优选的制备脂质体雌莫司汀的方法中，先以上述方式制备雌莫司汀磷酸盐溶液，然后注入小瓶，小瓶中含有可得到其冻干粉末形式的空脂质体。脂质体进行适当的水合作用后，对小瓶进行涡旋和声波处理，然后输入患者。
当雌莫司汀磷酸盐通过中枢静脉途径给药时，所述的给药可以通过临时性或永久性静脉进入装置进行，包括但不限制于三腔导管、Hickman导管、锁骨下线、颈静脉线或medi-port。所述的给药可以伴随抗凝血疗法或附加不同量、但优选为3-5％人白蛋白或其他血浆蛋白或脂质体雌莫司汀进行，但不是必要的，以减少任何对给药患者可能造成的血管损伤。
本发明中雌莫司汀磷酸盐的剂量大于1300mg，不过优选以超过950mg/m2的剂量治疗患者。因此，一种优选的方法是以1000mg/m2剂量一次性静脉内给药。另一种优选的方法是以1500mg/m2剂量一次性静脉内给药。而且，给药剂量可以是2000mg/m2。不过，本发明包括950mg/m2以上的其他剂量，所优选的剂量并不意味限制。
本发明中最优选的雌莫司汀磷酸盐给药方案是一次性输液，每周一次，最大剂量达4000mg或3500mg/m2。另一种优选的方案是一次性输液给药，每两周一次。另一种优选的方案是一次性输液给药，每三周一次。另一种优选的方案是一次性输液给药，每四周一次。考虑到与其他伴随疗法的方案，一种方案可以优选于另一种。这些方案可以以连续或反复性方式重复。
这里描述的本发明方法能够延长雌莫司汀磷酸盐代谢产物的高血液和/或组织水平，代谢产物包括氧化雌莫司汀、雌莫司汀、雌酮和雌二醇。因此，能够提高与其他疗法的相互协同作用，其中这些其他疗法包括但不限于化疗、放疗、单克隆抗体和生物疗法。本发明通过延长雌莫司汀磷酸盐及其代谢产物的高血液和组织水平，提供最大程度的治疗效果。因此实现了最大程度的治疗效果，其中雌莫司汀磷酸盐以超过950mg/m2的剂量静脉内给药，它是与其他癌症疗法联合给药的，包括但不限于放疗、化疗、单克隆抗体和生物疗法。
在优选的方法中，雌莫司汀磷酸盐以超过950mg/m2的剂量一次性静脉内给药，加强了与其他细胞毒化疗剂的治疗效果。在优选的方法中，实现所述的联合用药的方法是在其他化疗剂给药3天内将雌莫司汀磷酸盐静脉内给药，优选是在其他化疗剂给药的当天或给药前一天。实现特别优选的方法是在其他化疗剂是由抗有丝分裂剂或抗微管剂组成时，包括但不限于紫杉烷(taxanes)、包括紫杉酚和taxotere，和包括长春花碱、长春新碱、依托泊甙、navelbine、阿霉素、伊立替康(irinotecan)(CPT-11)在内的试剂，还有脂质体包封的化疗剂，包括脂质体包封的紫杉烷，例如脂质体包封的紫杉醇(paclitaxel)。如果与单克隆疗法联合使用，则更为有益，该单克隆试剂包括放射性核苷酸或抗生长因子试剂。
当雌莫司汀磷酸盐以一次性输液方式静脉内给药、且剂量超过950mg/m2时，氧化雌莫司汀的血浆或血清水平得以进一步维持。输液可以任选以连续或反复性方式重复进行，以保持较高的雌莫司汀磷酸盐代谢产物的血液水平。持续的雌莫司汀磷酸盐及其代谢产物水平由此能够达到持续的治疗效果。
本发明因此提供了一种方法，通过一次性输液剂量超过950mg/m2的雌莫司汀磷酸盐的静脉内给药，增加雌莫司汀或其代谢产物与雌莫司汀结合蛋白或类似蛋白结合的饱和度。同样地，通过以超过950mg/m2的静脉内剂量给药，延长雌莫司汀磷酸盐或其代谢产物与雌莫司汀结合蛋白或雌莫司汀结合蛋白样蛋白质(EMBP)的结合持续时间。因此，可以用静脉内雌莫司汀磷酸盐治疗所有具有雌莫司汀结合蛋白或雌莫司汀结合样蛋白质的癌症。特别优选的是以这种方式治疗前列腺癌。还优选以这种方式治疗乳腺癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌和脑部癌症。特别优选的是将雌莫司汀磷酸盐静脉内给药，其中一次性剂量超过950mg/m2，所治疗的癌症具有雌莫司汀结合蛋白或雌莫司汀结合蛋白样蛋白质，包括但不限于一组癌症，包括前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑素瘤、肺癌和脑部癌症。
所述癌症可以进一步用脂质体雌莫司汀治疗，单用或与其他化疗联合使用。所述给药方法优选按本发明方案以连续或反复性方式重复进行，联合或不联合其他治疗。因此，所述方案可以包括静脉内雌莫司汀磷酸盐与其他化疗剂疗法联合治疗，给药每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次，及其变化方案。
特别优选的是当用于治疗前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌和脑部癌症时，静脉内给药的雌莫司汀磷酸盐与其他化疗的细胞毒试剂联合给药。进一步特别优选的是当用于治疗前列腺癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、脑部癌症时，静脉内给药的雌莫司汀磷酸盐与放射疗法联合给药。进一步优选的是在治疗具有雌莫司汀结合蛋白或雌莫司汀结合蛋白样蛋白质的癌症时，包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌和脑部癌症，雌莫司汀磷酸盐当与其他癌症疗法联合使用时，可以超过950mg/m2的静脉内剂量给药。
本发明能够达到客观和主观上的治疗效果。有益效果涉及减小肿瘤尺寸、改善生命质量、减少肿瘤梗阻，例如尿路梗阻、缓解肿瘤引起的疼痛、提高生存率、减少肿瘤复发时间或者其他改善的迹象。特别是，通过雌莫司汀磷酸盐以超过950mg/m2剂量静脉内给药，单用或优选与其他癌症疗法联合使用，可以达到迅速的客观或主观上的治疗效果。因此，本发明能够迅速缓解由癌症引起的尿路梗阻，迅速缓解由癌症引起的疼痛。
通过对下列例证实施方式的说明，本发明的其他特征将是明显的，这些实施方式仅供举例说明本发明，并非用来限制本发明。
实施例
通过实施例但非限制提供下列临床病案。
实施例1：两例严重转移性前列腺癌患者用雌莫司汀磷酸盐通过中枢静脉内给药进行治疗。患者接受雌莫司汀磷酸盐的剂量为2500mg/m2。按照每周输液一次的方案，雌莫司汀磷酸盐以反复性方式给药。每次输液历时90分钟。输液是充分耐受的，没有严重毒性作用，两例患者的前列腺特异性抗原(PSA)都证实有反应(减少)。
实施例2：三例严重转移性前列腺癌患者用雌莫司汀磷酸盐通过中枢静脉内给药进行治疗，剂量为1000mg/m2。按照每周输液一次的方案，雌莫司汀磷酸盐以反复性方式给药。每次输液历时30分钟。输液是充分耐受的，有几例患者证实有PSA反应。
实施例3：三例严重转移性前列腺癌患者用雌莫司汀磷酸盐通过中枢静脉内给药进行治疗，剂量为1500mg/m2。按照每周输液一次的方案，雌莫司汀磷酸盐以反复性方式给药。每次输液历时30分钟或1小时。输液是充分耐受的，有一例患者证实有庞大肿瘤腺病反应。
实施例4：三例严重转移性前列腺癌患者用雌莫司汀磷酸盐通过中枢静脉内给药进行治疗。患者接受雌莫司汀磷酸盐的剂量为2000mg/m2。按照每周输液一次的方案，雌莫司汀磷酸盐以反复性方式给药。每次输液历时60分钟。为了预防静脉血栓形成，另外给以抗血栓形成剂。雌莫司汀磷酸盐输液是充分耐受的，没有严重毒性，并有PSA反应迹象。
显然，有鉴于上述教导，本发明大量的改进和变更都是可能的。因此应当这样理解，在所附权利要求书的范围内，除了这里具体描述的以外，也可以实施本发明。
Claims (90)
1.雌莫司汀磷酸盐以静脉内剂量给药的方法，其中一次性输液剂量超过1300mg。
2.雌莫司汀磷酸盐以静脉内剂量给药的方法，其中一次性输液剂量超过950mg/m2。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐按每周一次的方案以一次性输液给药。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐按每两周一次的方案以一次性输液给药。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐按每三周一次的方案以一次性输液给药。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐按每四周一次的方案以一次性输液给药。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐与其他抗癌疗法联合给药。
8.根据权利要求7所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐以静脉内方式与其他化疗剂联合给药。
9.加强多药物化疗制度的治疗效果的方法，其中该制度中的药物之一包含雌莫司汀，通过雌莫司汀磷酸盐以静脉内制剂给药。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述静脉内制剂包含指定大剂量的雌莫司汀磷酸盐。
11.根据权利要求9所述的方法，其中该制度中的另一种药物包含抗有丝分裂剂或抗微管剂。
12.根据权利要求10所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐一次性输液剂量超过1300mg。
13.根据权利要求10所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐一次性输液剂量超过950mg/m2。
14.产生延长的高血浆水平雌莫司汀的方法，以促进雌莫司汀与第二种化疗剂的相互协同作用，其中：
雌莫司汀以静脉内制剂给药；和
雌莫司汀在所述第二种化疗剂给药当天或3天内给药。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述第二种化疗剂包含抗有丝分裂剂或抗微管剂。
16.根据权利要求14所述的方法，其中静脉内制剂包含雌莫司汀磷酸盐。
17.根据权利要求16所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐一次性输液剂量超过1300mg。
18.根据权利要求16所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐一次性输液剂量超过950mg/m2。
19.产生高血浆水平雌莫司汀代谢产物氧化雌莫司汀的方法，以促进氧化雌莫司汀与第二种化疗剂的相互协同作用，其中：
雌莫司汀以静脉内制剂给药；和
雌莫司汀在所述第二种化疗剂给药当天或3天内给药。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述第二种化疗剂包含抗有丝分裂剂或抗微管剂。
21.根据权利要求19所述的方法，其中静脉内制剂包含雌莫司汀磷酸盐。
22.根据权利要求21所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐一次性输液剂量超过1300mg。
23.根据权利要求21所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐一次性输液剂量超过950mg/m2。
24.根据权利要求14所述的方法，以加强治疗效果。
25根据权利要求19所述的方法，以加强治疗效果。
26.维持雌莫司汀和氧化雌莫司汀血浆水平的方法，其中将雌莫司汀磷酸盐以一次性输液静脉内给药，剂量超过1300mg；可选地以连续方式重复输液。
27.维持雌莫司汀和氧化雌莫司汀血浆水平的方法，其中将雌莫司汀磷酸盐以一次性输液静脉内给药，剂量超过950mg/m2；可选地以连续方式重复输液。
28.根据权利要求26所述的方法，其中治疗效果得以持续。
29.根据权利要求27所述的方法，其中治疗效果得以持续。
30.提高雌莫司汀与雌莫司汀结合蛋白或类似蛋白质结合饱和度的方法，其中：
雌莫司汀以雌莫司汀磷酸盐静脉内制剂形式给药，一次性输液剂量超过1300mg；和
由此提高雌莫司汀结合蛋白的结合饱和度。
31.提高雌莫司汀或其代谢产物与雌莫司汀结合蛋白或类似蛋白质结合饱和度的方法，其中：
雌莫司汀以雌莫司汀磷酸盐静脉内制剂形式给药，一次性输液剂量超过950mg/m2；和
由此提高雌莫司汀结合蛋白的结合饱和度。
32.延长雌莫司汀或其代谢产物与雌莫司汀结合蛋白或类似蛋白质结合持续时间的方法，其中：
雌莫司汀以雌莫司汀磷酸盐静脉内制剂形式给药，一次性输液剂量超过1300mg；和
由此延长雌莫司汀结合蛋白的结合持续时间。
33.延长雌莫司汀或其代谢产物与雌莫司汀结合蛋白或类似蛋白质结合持续时间的方法，其中：
雌莫司汀以雌莫司汀磷酸盐静脉内制剂形式给药，一次性输液剂量超过950mg/m2；和
由此延长雌莫司汀结合蛋白的结合持续时间。
34.根据权利要求30所述的方法，其中该方法用于治疗具有雌莫司汀结合蛋白或雌莫司汀结合样蛋白质的癌症。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述癌症选自由前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌和脑部癌症组成的组。
36.根据权利要求31所述的方法，其中该方法用于治疗具有雌莫司汀结合蛋白或类似蛋白质的癌症。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述癌症选自由前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌和脑部癌症组成的组。
38.根据权利要求32所述的方法，其中该方法用于治疗具有雌莫司汀结合蛋白或类似蛋白质的癌症。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述癌症选自由前列腺癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌和脑部癌症组成的组。
40.根据权利要求33所述的方法，其中该方法用于治疗具有雌莫司汀结合蛋白或类似蛋白质的癌症。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述癌症选自由前列腺癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、黑素瘤和脑部癌症组成的组。
42.治疗乳腺癌的方法，其中将雌莫司汀磷酸盐以静脉内方式给药。
43.治疗肺癌的方法，其中将雌莫司汀磷酸盐以静脉内方式给药。
44.治疗胰腺癌的方法，其中将雌莫司汀磷酸盐以静脉内方式给药。
45.治疗结肠直肠癌的方法，其中将雌莫司汀磷酸盐以静脉内方式给药。
46.治疗卵巢癌的方法，其中将雌莫司汀磷酸盐以静脉内方式给药。
47.治疗脑癌的方法，其中将雌莫司汀磷酸盐以静脉内方式给药。
48.根据权利要求1所述的方法，其中输液进行30分钟至3小时。
49.根据权利要求2所述的方法，其中输液进行30分钟至3小时。
50.根据权利要求1所术的方法，其中可实现缓解由癌症引起的尿路梗阻。
51.根据权利要求2所述的方法，其中可实现缓解由癌症引起的尿路梗阻。
52.根据权利要求1所述的方法，其中可实现快速缓解由癌症引起的疼痛。
53.根据权利要求2所述的方法，其中可实现快速缓解由癌症引起的疼痛。
54.根据权利要求42所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐与其他一种或几种化疗剂联合给药。
55.根据权利要求43所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐与其他一种或几种化疗剂联合给药。
56.根据权利要求44所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐与其他一种或几种化疗剂联合给药。
57.根据权利要求45所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐与其他一种或几种化疗剂联合给药。
58.根据权利要求46所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐与其他一种或几种化疗剂联合给药。
59.根据权利要求47所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐与其他一种或几种化疗剂联合给药。
60.根据治疗黑素瘤的方法，其中将雌莫司汀磷酸盐静脉内给药。
61.根据权利要求60所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐与其他一种或几种化疗剂联合给药。
62.根据权利要求11所述的方法，其中所述抗微管剂是紫杉烷。
63.根据权利要求11所述的方法，其中所述抗微管剂是脂质体包封的紫杉烷。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述脂质体包封的紫杉烷是脂质体包封的紫杉醇。
65.根据权利要求9所述的方法，其中所述制度中的另一种药物是CPT-11。
66.根据权利要求9所述的方法，其中所述制度中的另一种药物是阿霉素。
67.根据权利要求9所述的方法，其中所述制度中的另一种药物是依托泊甙。
68.根据权利要求9所述的方法，其中所述制度中的另一种药物是navelbine。
69.根据权利要求9所述的方法，其中所述制度中的另一种药物是长春花碱。
70.加强多药物化疗制度治疗效果的方法，其中该制度中的一种药物包含紫杉烷，其中该制度中另一种药物包含雌莫司汀磷酸盐，其中雌莫司汀磷酸盐以超过950mg/m2的剂量静脉内给药。
71.根据权利要求15所述的方法，其中所述抗微管剂是紫杉烷。
72.根据权利要求20所述的方法，其中所述抗微管剂是紫杉烷。
73.雌莫司汀磷酸盐的给药方法，其中先将雌莫司汀磷酸盐包封在脂质体内，然后静脉内给药。
74.雌莫司汀磷酸盐制剂，其中雌莫司汀是包封在脂质体内的。
75.治疗癌症的方法，其中将脂质体包封的雌莫司汀磷酸盐给药。
76.化疗剂，由包封在脂质体内的雌莫司汀磷酸盐组成。
77.治疗前列腺癌的方法，其中将脂质体包封的雌莫司汀磷酸盐给药。
78.治疗乳腺癌的方法，其中将脂质体包封的雌莫司汀磷酸盐给药。
79.治疗肺癌的方法，其中将脂质体包封的雌莫司汀磷酸盐给药。
80.治疗胰腺癌的方法，其中将脂质体包封的雌莫司汀磷酸盐给药。
81.治疗结肠直肠癌的方法，其中将脂质体包封的雌莫司汀磷酸盐给药。
82.治疗卵巢癌的方法，其中将脂质体包封的雌莫司汀磷酸盐给药。
83.治疗黑素瘤的方法，其中将脂质体包封的雌莫司汀磷酸盐给药。
84.根据权利要求74所述的制剂，用于静脉内给药。
85.产品，包含适用于静脉内给药的雌莫司汀磷酸盐和一种或几种化疗剂，作为联合制剂，同时、分别或连续用于抗癌疗法。
86.根据权利要求85所述的产品，其中所述一种或几种化疗剂选自由CPT-11、阿霉素、依托泊甙、navelbine和紫杉烷衍生物组成的组。
87.根据权利要求85所述的产品，其中所述适用于静脉内给药的雌莫司汀磷酸盐用作剂量超过1300mg的一次性输液。
88.根据权利要求85所述的产品，其中所述适用于静脉内给药的雌莫司汀磷酸盐用作剂量超过950mg/m2的一次性输液。
89.根据权利要求85至88任意一项所述的产品，用于治疗前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌或脑部癌症。
90.治疗前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌和脑部癌症的方法，包括将根据权利要求85至88任意一项所述的产品给药。
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