KR20030019612A - 골전이 치료에서 에스트라무스틴 포스페이트의 용도 - Google Patents

골전이 치료에서 에스트라무스틴 포스페이트의 용도 Download PDF

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Abstract

에스트라무스틴 포스페이트가 골흡수 억제제로서 작용하는 것으로 나타났고, 따라서 상기 골흡수로 야기되는 골전이의 증후를 치료, 예방 또는 완화시키는데 사용될 수 있다.

Description

골전이 치료에서 에스트라무스틴 포스페이트의 용도{Use of estramustine phosphate in the treatment of bone metastasis}
본 발명은 골전이 치료, 특히 전립선암인 환자의 골전이 치료에서 에스트라무스틴 포스페이트의 용도에 관한 것이다.
원발암 치료에 대한 성공률은 증가하고 있지만, 전이는 항종양 요법에서 제한 요인으로 남아있다. 전이는 원발암 부위로부터 체내 그밖의 2차 부위로의 암세포 확산을 포함한다. 종양 세포를 전이시키는 통상의 2차 부위는 골내이다.
골내 악성 세포의 존재는 예를 들어, 골흡수를 야기하는 대사성 골질환을 유도한다. 골 통증과 같은 골전이의 임상 증후는 부분적으로 골흡수와 관련된다. 따라서, 파골세포-매개 골흡수의 특이적 억제제인 비스포스포네이트가 전립선암으로부터의 골 전이 환자의 골 통증을 경감시킬 수 있음이 발견되었다.
에스트라무스틴 포스페이트[참고문헌: The Merck Index, XII Ed., No. 3749, 1996]는 항종양제로서 기술분야에 널리 공지되고, 현재 전립선의 진행 선암종 치료에 사용되는 에스트라디올-17β-포스페이트 유도체이다.
예로서, 에스트라무스틴 포스페이트의 경구 투여에 앞선 초기 정맥내 투여는, 약물에 있어서 경구 투여에 상응하는 투여량 즉, 연속적인 수일 동안 정맥내로 및 통상 반복적으로 제공되는 1일 300 내지 600㎎, 또는 주당 1회 고투여량의 1000내지 2500㎎/m2으로 보고되었다[참고문헌: British Journal of Urology, 1977, 49, 73-79; J. Urol. 108: 303-306, 1972; Eur. Clin. Pharmacol. 26(1), 113-119, 1984; Eur. Urol. 1990, 17, 216-218].
본 발명에 이르러 정맥내 에스트라무스틴 포스페이트가 골흡수를 억제할 수 있고, 따라서 골전이 증후를 치료하는데 유용하다는 것이 발견되었다. 따라서, 본 발명은 골흡수, 예를 들어, 파골세포-매개 골흡수의 억제제로서 정맥내 사용을 위한 약제 제조에서 에스트라무스틴 포스페이트의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 유효량의 에스트라무스틴 포스페이트를 골흡수 치료를 필요로 하는 환자에게 정맥내 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 골흡수 억제 방법을 제공한다, 이로 인하여 환자의 상태는 향상될 수 있다. 또한, 본 발명은 정맥내 에스트라무스틴 포스페이트를 포함하는, 골흡수 억제용 제제를 제공한다.
본 발명의 특정 양태에서, 에스트라무스틴 포스페이트를 함유하는 약제는 골전이 증후를 치료, 예방 또는 완화시키는데 사용된다. 골전이는 체내 타부위의 암, 예를 들어, 전립선암, 유방암, 흑색종, 폐암, 췌장암, 결장암, 난소암 및 뇌종양으로부터 야기된다. 특히, 약제는 전립선암 환자에서 골전이 증후를 치료, 예방 또는 완화시키기 위한 것이다. 보다 특히, 약제는 골전이와 관련된 통증 증후 및 병적 골절의 위험을 예방하거나 완화시킨다.
본 발명에서, 에스트라무스틴 포스페이트는 약제학적으로 허용되는 염의 형태, 예를 들면, 나트륨염 또는 염기성 아미노산, 예를 들어, 아르기닌과의 염, 또는 메글루민으로도 언급되는 N-메틸 글루카민과의 염으로서 투여될 수 있다.
화합물을 함유하는 화합물 및/또는 조성물에 대한 투약 섭식은 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학 상태; 상태의 중증도; 투여 경로; 및 사용된 특정 화합물의 활성을 포함하는 다양한 인자를 근거로 한다. 따라서, 투약 섭식은 다양하게 달라질 수 있다. 본 발명의 양태에 따라서, 에스트라무스틴 포스페이트 제형은 서방성 주사, 예를 들어, 약 30분 내지 약 3시간에 걸쳐, 또는 IV(정맥내) 주사로서 또한 언급되는 일시 주사로서 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 정맥내 제형은 비경구 사용을 위한 약제학적 형태의 제조에서 선택된 통상적인 기술에 따라 제조된다. 전형적으로 적당량의 에스트라무스틴 포스페이트는 무수 산제 또는 동결건조된 형태로서, 비경구 사용을 위해서 약제학적으로 허용되는 용액 중에 용해된다.
예로서, 적당량의 에스트라무스틴 포스페이트는 예를 들어, N-메틸 글루카민 염과 같은 적절한 염 형태로, 정맥내 투여를 위해서 적절량의 멸균수 또는 수성 덱스트로스 용액, 예를 들면, 물 중의 5% 덱스트로스 중에 용해된다.
이와같이, 적당량의 에스트라무스틴 포스페이트는 물 중에 분산되고, 이어서 적어도 등몰량의 염기성 아미노산, 예를 들어, 아르기닌을 부가하여 용해된다. 주어진 아미노산, 예를 들어, 아르기닌의 추가량은 각각 에스트라무스틴 포스페이트:아르기닌의 몰비가 1:1 이상에 이르도록 존재할 수 있다.
대안으로, 적당량의 에스트라무스틴 포스페이트는 비경구 사용을 위한 약제학적으로 허용되는 염의 형태, 예를 들어, 무수 산제 또는 동결건조된 형태로서 에스트라무스틴 포스페이트 메글루민 염으로 비경구 사용을 위한 약제학적으로 허용되는 용액, 예를 들어, 멸균수 또는 수성 덱스트로스 용액, 예를 들면, 정맥내 투여용 물 중의 5% 덱스트로스 중에 용해되고, 이어서 적당량의 염기성 아미노산, 예를 들어, 아르기닌과 혼합된다.
상기 혼합물은 이어서 통상적인 기술에 따라서, 교반, 살균되고, 후속적으로 동결건조된다. 동결건조된 제형이 제조되어 주사용으로 바이얼내에 저장되고; 비경구 사용을 위해서 적당량의 멸균수 또는 생리학적 용액의 부가로 주사되는 최종 제형을 제조할 수 있다.
또한, 상기 방법은 고투여량의 에스트라무스틴 포스페이트 제형을 제조하는데 적절하다. 주사되는 제형의 단위-강도는 용액 자체내 활성 성분의 농도 및, 물론, 최종 제형을 제조하는데 사용된 바이얼의 충전 용적에 달려 있다.
에스트라무스틴 포스페이트를 포함하는 제형은 예를 들어, 벌크제, 예를 들어, 락토스 또는 만니톨, pH 완충제, 항산화제, 방부제, 삼투-조절제 등과 같은 비경구 투여를 위한 부가의 약제학적으로 허용되는 부형제를 임의로 함유할 수 있다.
본 발명의 제형은 단일 제제로서, 또는 대안으로, 배합된 화학요법 섭식에 따른 활성 성분의 투여를 허용한다. 예로서, 제형은 임의로 리포솜의 제형 내의 탁산, 탁산 유도체, CPT-11, 캠프토테신 유도체, 안트라사이클린 글리코시드, 예를 들어, 덱소루비신 또는 에피루비신, 에토포시드, 나벨빈, 빈블라스틴, 카보플라틴, 시스플라틴 등으로부터 선택된 부가의 화학요법제와 배합한 투여용일 수 있다. 한가지 양태에서, 본 발명의 약제는 상기 부가의 화학요법제를 추가로 포함한다.
상기 이외에, 본 발명의 정맥내 에스트라무스틴 제형은 또한 골흡수 억제제, 예를 들어, 클로드로네이트, 팔미드로네이트 또는 에트리드로네이트와 같은 상기 언급된 비스포스포네이트와 배합하여 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 골흡수 억제에서 동시, 개별적 또는 순차적 투여를 위한 배합 제제로서, 에스트라무스틴 포스페이트 및, 탁산, 탁산 유도체, CPT-11, 캠프토테신 유도체, 안트라사이클린 글리코시드, 에토포시드, 나벨빈, 빈블라스틴, 카보플라틴, 시스플라틴, 클로드로네이트, 팔미드로네이트 및 에트리드로네이트로부터 선택된 임의로 리포솜의 제형 내의 하나 이상의 화학요법제 및/또는 비스포스포네이트를 포함하는 생성물을 제공한다. 이러한 배합 제제는 예를 들면, 골전이 증후를 치료, 예방 또는 완화시키는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따라서, 에스트라무스틴 포스페이트를 포함하는 약제는 1주일에 1회 4000㎎ 또는 3000㎎/m2의 최대 투여량으로 주어질 수 있다. 또다른 일정으로는 1일 1회, 14일까지 동안 또는 1주일에 2회, 2주 내지 4주 동안 300 내지 900㎎ 투여한다.
한가지 일정은 다른 동시 치료법을 사용하는 일정을 고려하여 다른 것에 비해 바람직할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 예시될 것이다.
실시예 1 - 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨을 사용한 골흡수의 억제
이 실시예는 마우스의 두개골을 사용한 기관 배양 기술을 사용하였다.
재료 및 방법
시험 화합물
에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에스트라시트(공급원: Kabi Pharmacia사, Lund, Sweden; Appendix 1)
참조 화합물
이나트륨 클로드로네이트; Bonefos사, Leiras Oy, Turku, Finland.
골흡수 분석
기관 배양 기술이45Ca-예비표지된 마우스 두개골에 사용되었다. 본 방법은 문헌[참고문헌: Lerner (1987) 및 Ljunggren et al. (1991)]에 기술되어 있다. 신생 마우스에45CaCl(1.5μCi/동물)을 피하주사하였다. 4일후, 이들 두개골을 절개하여 4개로 나눴고, 0.1% 소혈청 알부민 및 50㎍/㎖ 겐타마이신으로 보충되고 페놀레드가 없는 CMRL 1066 배지에, 인도메타신(1μmol/ℓ) 및 10nmol/ℓ소 부갑상선 호르몬(PRH)의 존재하에, 공기중 5% CO2의 습윤한 대기에서, 37℃로 24시간 동안 예비항온처리하였다. 골 조각을 세척한 후, 배지를 교환하고, 배양물을 에스트라무스틴 포스페이트 또는 클로드로네이트의 존재 또는 부재하에 인도메타신은 없는 동일한 배지에서 3일 동안 더 항온처리하였다. 흡수를 액체 섬광 계수의 표준 기술을 사용하여 배지로 유리된45Ca을 분석하여 측정하였다. 밤새 6몰/ℓ HCl에서 두개골을 가수분해시킨 후 총45Ca을 측정하였다. 골흡수를 다양한 농도의 에스트라무스틴 포스페이트에서 연구하였고, 예비항온처리 단계 동안만 존재하는 에스트라무스틴 포스페이트의 효과를 이의 세포독성을 연구하기 위해 조사하였다.
결과
에스트라무스틴 포스페이트는 이와같은 시험관내 모델에서 농도 의존적으로, 및 거의 클로드로네이트만큼 효과적으로 골흡수를 억제시켰다. 억제%를 부갑상선 호르몬(PTH)-자극된45Ca 방출로부터 계산하였고, 표 1에 나타낸다. 에스트라무스틴 포스페이트가 예비항온처리 동안만 존재한 경우, 억제%는 흡수가 100μmol/ℓ농도에서 크게 억제된 반면, 10μmol/ℓ농도에서, 경미하게 증가되는 것으로 나타난다(표 1). 유사한 실험에서, 클로드로네이트도 또한 흡수를 억제한다.
시험관내 두개골 분석에서 골흡수에 대한 에스트라무스틴 포스페이트의 효과
농도, 억제%μmol/ℓ 45Ca-방출(%) 억제% 45Ca-방출(%)
에스트라무스틴포스페이트 실험 1 실험 2
0.01 5.5 ±5.5 51.5 ±3.0
0.1 7.2 ±2.9 50.6 ±1.6
1 2.0 ±5.4 55.4 ±2.9
10 34.7 ±3.1 34.7 ±3.1 -17.9 ±8.7 -47.7 ±3.5
100 65.3 ±2.3 16.7 ±0.2 70.4 ±1.4 11.9 ±0.6
1000 55.9 ±0.6(침전) 24.0 ±2.2
클로드로네이트 실험 1 실험 2
0.1 0.9 ±1.2
1 3.5 ±4.2
10 28.3 ±3.8
100 51.4 ±1.9 55.9 ±0.5
1000 25.7 ±6.6
결과를 평균 ±SEM으로서 나타내고, n = 5 또는 10이다. 억제%는 하기와 같이 계산되었다.
두개골 흡수 분석에서, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨은 투여량-의존적으로45Ca 방출, 즉 골흡수를 억제하였다. 에스트라무스틴 포스페이트가 예비항온처리 동안만 존재하고 이후 세척 분리된 경우, PTH는 뼈로부터45Ca 방출을 자극할 수 없었다. 뼈에 결합하는 비스포스포네이트 및 뼈에 결합하지 않는 세포독성 화합물도 또한 두개골 분석에서 유사한 효과를 갖는다.
에스트라무스틴 포스페이트 나트륨은 시험관내 마우스의 두개골 분석에서 골흡수를 억제하는 것으로 결론지을 수 있다.
실시예 2 - 에스트라무스틴 포스페이트 및 클로드로네이트의 상호 생체이용률에 대한 이들의 효과
62 내지 80세의 12명의 남성 환자를 6명 환자의 2개 그룹으로 나누었다.
치료 전략:
6명 환자의 첫번째 그룹에 4일 동안만 1일 3200㎎의 클로드로네이트를 제공하였다. 5일째, 약물에 대한 AUC0-24h를 반복된 혈액 샘플의 혈청 농도로부터 계산하였다. 6일째, 560㎎의 에스트라무스틴 포스페이트를 경구로 다음 4일 동안 클로드로네이트 치료에 부가하였다. 10일째, 약물 둘다에 대한 AUC0-24h를 계산하였다.
6명 환자의 두번째 그룹에 4일 동안만 1일 560㎎의 에스트라무스틴 포스페이트를 경구로 제공하였다. 5일째, 약물에 대한 AUC0-24h를 반복된 혈액 샘플의 혈청 농도로부터 계산하였다. 6일째, 3200㎎의 클로드로네이트를 다음 4일 동안 에스트라무스틴 포스페이트 치료에 부가하였다. 10일째, 약물 둘다에 대한 AUC0-24h를 계산하였다.
클로드로네이트를 400㎎의 캡슐제로서 제공하였고, 사용된 에스트라무스틴 포스페이트는 140㎎의 캡슐제내의 에스트라시트였다.
클로드로네이트 단독 또는 에스트라무스틴 포스페이트(에스트라시트)와 클로드로네이트의 동시 투여후, 클로드로네이트의 AUC0-24h및 Cmax는 서로 유의적으로 상이하지 않았다. 그러나, 에스트라무스틴 포스페이트 단독 및 클로드로네이트와의 동시 투여후, 에스트라무스틴 포스페이트에 대한 AUC0-24h및 Cmax는 0.05% 수준으로 서로 통계적으로 상이하였다.
모든 치료후, AUC0-24h및 Cmax의 요약을 하기 표에 나타낸다.
AUC0-24h클로드로네이트(㎎/㎖*h) 에스트라시트(μmol/ℓ*h)
클로드로네이트단독 클로드로네이트에스트라시트 에스트라시트단독 에스트라시트클로드로네이트
평균SD 19313.3824510.71 2.29658e + 11 47.3814.63 84.7427.68
P 0.44 0.03
Cmax클로드로네이트(㎎/㎖) 에스트라시트(∑몰/ℓ)
클로드로네이트단독 클로드로네이트에스트라시트 에스트라시트단독 에스트라시트클로드로네이트
평균SD 1580.231832.55 3376.956506.47 3.000.78 5.011.32
P 0.46 0.03
에스트라무스틴 포스페이트는 클로드로네이트의 생체이용률에 어떠한 영향도 미치지 못한 반면, 에스트라무스틴 포스페이트의 생체이용률은 클로드로네이트가 치료법에 부가된 경우 거의 두배였다.
혈청 에스트라무스틴 포스페이트 농도의 분석에서 사용된 방법은 에스트론을 측정하고, 어떠한 대사산물에도 민감하지 않다. 에스트라디올-관련된 대사산물(에스트라무스틴 및 에스트라디올)은 생분석과 관련하여 분석되지 않았다. 그러나,표 2 및 3에서, 처리 전후에 환자 7 내지 12의 혈청 에스트라디올 농도를 수득하였다. 불행하게도, 에스트라디올은 에스트라무스틴 포스페이트 단독 투여후 측정되지 않았다. 환자 7, 10 및 12의 결과(10일 동안 560㎎의 에스트라무스틴 포스페이트, 마지막 5일 동안 클로드로네이트와 동시에)는 에스트라디올 농도가 평균 0.06몰/ℓ에서 27.99몰/ℓ로 증가하였고, 환자 8, 9 및 11(클로드로네이트와 동시에 마지막 5일 동안 560㎎의 에스트라무스틴 포스페이트)에서 0.09몰/ℓ에서 5.40몰/ℓ로 증가하였음을 나타낸다.

Claims (18)

  1. 골흡수 치료를 필요로 하는 환자에게 에스트라무스틴 포스페이트를 투여함을 포함하는, 골흡수를 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 골전이 증후를 치료, 예방 또는 완화시키는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 전립선암 환자에서 골전이 증후를 치료, 예방 또는 완화시키는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트가 정맥내로 투여되는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트가, 탁산, 탁산 유도체, CPT-11, 캠프토테신 유도체, 안트라사이클린 글리코시드, 에토포시드, 나벨빈, 빈블라스틴, 카보플라틴 및 시스플라틴으로부터 선택된 임의로 리포솜의 제형내 부가의 화학요법제와의 배합 요법으로 투여되는 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 에스트라무스틴 포스페이트가 클로드로네이트, 팔미드로네이트 및 에트리드로네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 부가의 비스포스포네이트와의 배합 요법으로 투여되는 방법.
  7. 골흡수 억제에서 동시, 개별적 또는 순차적 투여를 위한 배합 제제로서, 에스트라무스틴 포스페이트 및, 탁산, 탁산 유도체, CPT-11, 캠프토테신 유도체, 안트라사이클린 글리코시드, 에토포시드, 나벨빈, 빈블라스틴, 카보플라틴, 시스플라틴, 클로드로네이트, 팔미드로네이트 및 에트리드로네이트로부터 선택된 임의로 리포솜의 제형내 하나 이상의 화학요법제 및/또는 비스포스포네이트를 포함하는 생성물.
  8. 제7항에 있어서, 배합 제제가 골전이 증후를 치료, 예방 또는 완화시키기 위한 것인 생성물.
  9. 제8항에 있어서, 배합 제제가 전립선암 환자에서 골전이 증후를 치료, 예방 또는 완화시키기 위한 것인 생성물.
  10. 골흡수 억제제로서 사용하기 위한 약제 제조에서 에스트라무스틴 포스페이트의 용도.
  11. 제10항에 있어서, 약제가 파골세포-매개 골흡수를 억제하는데 사용하기 위한 것인 용도.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 약제가 골전이 증후를 치료, 예방 또는 완화시키기 위한 것인 용도.
  13. 제12항에 있어서, 약제가 전립선암 환자에서 골전이 증후를 치료, 예방 또는 완화시키기 위한 것인 용도.
  14. 제10항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제가 정맥내 투여를 위한 것인 용도.
  15. 제10항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제가, 탁산, 탁산 유도체, CPT-11, 캠프토테신 유도체, 안트라사이클린 글리코시드, 에토포시드, 나벨빈, 빈블라스틴, 카보플라틴 및 시스플라틴으로부터 선택된 부가의 화학요법제와의 배합 요법으로 투여하기 위한 것인 용도.
  16. 제15항에 있어서, 약제가 당해 부가의 화학요법제를 추가로 포함하는 것인 용도.
  17. 제10항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제가 클로드로네이트를 추가로 포함하는 것인 용도.
  18. 약제학적 조성물에서 에스트라무스틴 포스페이트의 생체이용률을 증강시키기 위한 클로드로네이트의 용도.
KR10-2003-7001068A 2000-07-25 2001-07-23 골전이 치료에서 에스트라무스틴 포스페이트의 용도 KR20030019612A (ko)

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